El documento resume las características de varios antibióticos, incluyendo tetraciclinas, fenicoles, lincosamidas, polimixinas, espectinomicina y fosfomicina. Describe la clasificación, mecanismo de acción, datos farmacocinéticos, efectos adversos e indicaciones principales de cada grupo. Además, proporciona puntos clave sobre el uso apropiado de estos antibióticos.

1. 3776 Medicine. 2006;9(58):3776-3781
ACTUALIZACIÓN
Tetraciclinas
Clasificación. Mecanismo de acción
Los agentes que constituyen este grupo se clasifican según la
duración de su acción: a) acción corta: tetraciclina, oxitetra-
ciclina y clortetraciclina; b) acción intermedia: demecloci-
clina y metaciclina, y c) acción prolongada: doxiciclina y
minociclina1
.
Las tetraciclinas inhiben la síntesis proteica al unirse de
forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma. Son bac-
teriostáticas.
Datos farmacocinéticos
Las tetraciclinas se incorporan al interior de las células bac-
terianas por un mecanismo de transporte activo. La altera-
ción de este sistema de transporte es el principal mecanismo
de resistencia.
Las tetraciclinas se absorben mal en el tubo digestivo
(biodisponibilidad: 60-80%), con la excepción de doxiciclina
y minociclina, más liposolubles (absorción superior al 90%).
La absorción disminuye en presencia de iones metálicos, le-
che o alimentos. Las tetraciclinas se unen a las proteínas
plasmáticas en diversa proporción y se distribuyen amplia-
mente a todos los tejidos y líquidos del organismo. Las con-
centraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son relati-
vamente bajas, pero pueden elevarse en caso de inflamación
meníngea. Se eliminan por la leche materna y atraviesan la
PUNTOS CLAVE
Tetraciclinas. Las tetraciclinas son fármacos de
primera elección cuando se sospechen
infecciones causadas por rickettsias y Coxiella,
Chlamydia, brucelosis y cólera. Como norma
general, las tetraciclinas deben evitarse en
pacientes con insuficiencia renal, en
embarazadas y en niños en fase de crecimiento
óseo o desarrollo dentario.
Fenicoles. Debido a la gravedad de sus
reacciones adversas, especialmente la aplasia de
médula ósea, el cloranfenicol y su grupo deben
ser únicamente empleados para el tratamiento de
infecciones graves (fiebre tifoidea, meningitis
bacterianas, infecciones por anaerobios) cuando
no exista otra alternativa disponible.
Lincosamidas. La clindamicina se emplea de
forma empírica cuando se sospecha la existencia
de infecciones por anaerobios, salvo que estén
localizadas en SNC, y en algunas infecciones por
estafilococos y estreptococos en individuos con
hipersensibilidad a beta-lactámicos. Posee,
asimismo, acciones antiprotozoarias y se utiliza en
combinación en la babesiosis, paludismo y
toxoplasmosis. El efecto más grave es la colitis
pseudomembranosa.
Polimixinas (polimixina B y colistina [polimixina
E]). Actúan como detergentes catiónicos,
mediante la interacción con los fosfolípidos y
lipopolisacáridos de la membrana bacteriana.
Debido a los efectos adversos (nefrotoxicidad y
bloqueo neuromuscular, fundamentalmente), la
indicación de colistina está limitada al tratamiento
de infecciones graves por bacilos no
fermentadores multirresistentes: Pseudomonas
spp. y Acinetobacter spp.
Espectinomicina. La espectinomicina es un
aminociclitol que inhibe la síntesis proteica en
bacterias gramnegativas, uniéndose a la subunidad
ribosómica bacteriana 30S. La espectinomicina es
una alternativa en dosis única para el tratamiento
de la gonorrea urogenital o anal.
Fosfomicina. Este antibiótico bactericida dificulta
la síntesis de la pared celular bacteriana. Es
eficaz en el tratamiento de las infecciones no
complicadas del tracto urinario causadas por
múltiples enterobacterias, enterococos y algunas
cepas de Staphylococcus saprophyticus.
Tetraciclinas,
fenicoles,
lincosamidas,
polimixinas,
espectinomicina,
fosfomicina
M. Saldaña Valderasa
y M.V. Manzano Martínb
a
Unidad de Farmacología Clínica. b
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario
Puerta del Mar. Cádiz.
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barrera placentaria. Las tetracicli-
nas se excretan por la orina, bilis y
heces2
.
Efectos adversos
Los efectos adversos comunes de
las tetraciclinas son los siguientes:
1. Efectos gastrointestinales:
náuseas, vómitos y diarrea, seque-
dad de boca, glositis, tinción de la
lengua, estomatitis y disfagia3
.
2. Alteraciones de huesos y
dientes: las tetraciclinas se deposi-
tan en los dientes durante su desa-
rrollo provocando alteraciones en
la coloración e hipoplasia del es-
malte. También se depositan en las
zonas de crecimiento óseo, pudien-
do alterar el crecimiento del hueso.
3. Aumento de la presión intracraneal: la aparición de ce-
falea, alteraciones visuales y papiledema obliga a la suspen-
sión inmediata del tratamiento con estos fármacos.
4. Entre otros efectos secundarios, se ha descrito un sín-
drome reversible similar al síndrome de Fanconi relacionado
con el consumo de tetraciclinas caducadas4
.
Indicaciones
Las tetraciclinas han sido ampliamente utilizadas para el tra-
tamiento de diversas enfermedades infecciosas y como aditi-
vo alimentario de uso veterinario. Ello ha originado un in-
cremento de la resistencia bacteriana a estos agentes, por lo
que su uso en la práctica habitual ha descendido conside-
rablemente.
Como norma general, las tetraciclinas deben evitarse en
pacientes con insuficiencia renal, en embarazadas y en niños
en fase de crecimiento óseo o desarrollo dentario.
Las principales indicaciones de este grupo de antibióticos
son:
1. Infecciones causadas por rickettsias y Coxiella, tales
como la fiebre botonosa y fiebre Q.
2. Infecciones por Chlamydia, tales como la neumonía
por C. pneumoniae o C. psittaci, el tracoma y la uretritis ines-
pecífica por C. trachomatis.
3. Otras enfermedades de transmisión sexual: gonorrea,
enfermedad inflamatoria pélvica y epididimitis aguda y sífi-
lis, en caso de alergia a penicilinas.
4. Infecciones por Mycoplasma pneumoniae.
5. Brucelosis, asociada con aminoglucósidos o rifam-
picina.
6. Cólera.
7. Además, las tetraciclinas pueden ser un tratamiento
alternativo en las siguientes patologías: carbunco (cutáneo,
intestinal o pulmonar), tularemia, listeriosis, bartonelosis y
actinomicosis, peste bubónica, enfermedad de Lyme o dia-
rrea del viajero y en las formas graves de acné.
8. La doxicilina está indicada en la profilaxis de la mala-
ria5
y en la profilaxis post-exposición a Bacillus anthracis6
.
Posología
La tabla 1 expone las recomendaciones generales de dosifi-
cación de las tetraciclinas.
Fenicoles (anfenicoles)
Clasificación. Mecanismo de acción
El grupo de los fenicoles (anfenicoles) está integrado por tres
agentes antibacterianos: cloranfenicol, tianfenicol y azidan-
fenicol. De todos ellos, el cloranfenicol ha sido el más am-
pliamente empleado, tanto por vía tópica como sistémica,
por lo que nos centraremos en él.
El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica bacteriana al
unirse de forma reversible a la subunidad 50S del ribosoma
bacteriano. El cloranfenicol es bacteriostático, pero puede
ser bactericida frente a Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniae y Neisseria meningitidis7
.
La resistencia al cloranfenicol se desarrolla mediante una
acetiltranferasa codificada por plásmido que reduce la afini-
dad del cloranfenicol por el ribosoma bacteriano8
.
Datos farmacocinéticos
La biodisponibilidad de cloranfenicol y tianfenicol por vía
oral es elevada (90-100%)9
y alcanzan todos los órganos y lí-
quidos corporales, incluida la lecha materna10
. El cloranfeni-
col atraviesa fácilmente la barrera hemato-encefálica, inclu-
so en ausencia de meninges inflamadas. La vía principal de
eliminación se realiza por metabolismo hepático (90%), ha-
TABLA 1
Posología de las tetraciclinas
Oral Intravenosa
Tetraciclina Adulto 1-2 g/día 250-500 mg/12 horas
Oxitetraciclina
(250-500 mg/6 horas)
Clortetraciclina Niños mayores de 8 años 25-50 mg/kg/día 10-20 mg/kg/día
(4 tomas) (2 dosis)
Demeclociclina Adulto 600 mg/día
Metaciclina
(2-4 tomas)
Niños mayores de 8 años 6-12 mg/kg/día
(2-4 tomas)
Doxiciclina Adulto y niños mayores de 8 años 100 mg/12 horas, primer día 200 mg, primer día, en
con más de 45 kg infusión de 0,5 mg/ml
100 mg/ 12-24 horas 100-200 mg posteriormente
según gravedad
Niños mayores de 8 años 2,2 mg/kg y misma
(y de menos de 45 kg) secuencia
Minociclina Adulto 200 mg, primer día 200 mg, primer día
100 mg/12 horas 100 mg/12 horas
o 50 mg/6 horas o 50 mg/6 horas
Niños mayores de 8 años 2,2 mg/kg 2,2 mg/kg
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3. cia la forma de glucurónido inactivo que, junto con el clo-
ranfenicol sin transformar, se elimina por la orina.
Efectos adversos
Los efectos adversos más característicos del grupo de los an-
fenicoles, que han limitado drásticamente su empleo, son los
derivados de su toxicidad hematológica. El efecto adverso
más grave del cloranfenicol es la depresión de la médula
ósea, que puede manifestarse de dos formas: como depresión
reversible relacionada con la dosis y como anemia aplásica
grave e irreversible. La forma irreversible no está relaciona-
da con la dosis y consiste en una anemia aplásica grave. Es
muy infrecuente y se desarrolla tras un período de latencia de
semanas o meses11
.
Otros de los efectos indeseados característicos del clo-
ranfenicol y su grupo es el denominado “síndrome gris”, que
se presenta fundamentalmente en niños prematuros y en re-
cién nacidos. El cuadro clínico se caracteriza por distensión
abdominal, vómitos, color ceniciento, hipotermia, cianosis
progresiva y colapso circulatorio que causa la muerte en po-
cas horas o días. El síndrome se debe a la inmadurez hepáti-
ca y renal que origina una acumulación del fármaco. El pro-
nóstico suele ser favorable si el diagnóstico es precoz y se
retira el fármaco rápidamente12
.
El control clínico de la toxicidad se realiza fundamental-
mente mediante vigilancia de los efectos hematológicos.
Indicaciones
Debido a la gravedad de sus reacciones adversas, especial-
mente la aplasia irreversible, el cloranfenicol y su grupo
deben ser únicamente empleados para el tratamiento de in-
fecciones graves cuando no exista otra alternativa dispo-
nible13,14
.
Las principales indicaciones del cloranfenicol son las
siguientes:
1. Fiebre tifoidea y otras salmonelosis sistémicas. En
principio, es preferible emplear fármacos más seguros, como
las cefalosporinas de tercera generación y las quinolonas.
2. Meningitis bacterianas. Las cefalosporinas de ter-
cera generación han sustituido al cloranfenicol en el trata-
miento de estas infecciones. El cloranfenicol puede ser útil
para el tratamiento de meningitis por N. meningitidis y
S. pneumoniae en pacientes muy graves alérgicos a los beta-
lactámicos.
3. Infecciones por anaerobios. El cloranfenicol es eficaz
contra la mayoría de los gérmenes anaerobios, por lo que
puede ser útil en infecciones intraabdominales, o abscesos
cerebrales. No obstante, ha sido relegado por agentes más
seguros e igualmente eficaces (cefalosporinas anaerobicidas
de segunda generación, piperacilina/tazobactam, carba-
penems).
4. Rickettsiosis. Aunque el tratamiento de elección de
las infecciones por rickettsias son las tetraciclinas, el cloran-
fenicol puede ser útil en circunstancias muy concretas: pa-
cientes con hipersensibilidad a las tetraciclinas, menores de
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (X)
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8 años, embarazadas, insuficiencia renal o pacientes extre-
madamente graves que requieran tratamiento parenteral.
Lincosamidas
Clasificación. Mecanismo de acción
Las lincosamidas comprenden una pequeña familia de anti-
bióticos integrada por la lincomicina y la clindamicina. La
clindamicina posee mayor actividad antibacteriana y se ab-
sorbe mejor por vía oral, por lo que su uso en la práctica clí-
nica es superior a la de la lincomicina.
Las lincosamidas se unen a la subunidad 50S del riboso-
ma bacteriano en los mismos receptores que la eritromicina
y el cloranfenicol e inhiben la síntesis proteica. El efecto es
fundamentalmente bacteriostático, aunque en concentracio-
nes elevadas pueden ser bactericidas15
.
El espectro antibacteriano de las lincosamidas incluye bac-
terias aerobias grampositivas y bacterias anaerobias (tabla 2).
Los mecanismos de resistencia ocurren por metilación de
los lugares de unión a los ribosomas. La metilación produce
resistencias cruzadas entre las lincosamidas, macrólidos y es-
treptograminas. Existe resistencia cruzada completa entre la
clindamicina y la lincomicina.
Datos farmacocinéticos
La biodisponibilidad oral de la clindamicina es del 90%. La
clindamicina se distribuye ampliamente en el organismo, pero
difunde mal al sistema nervioso central (SNC). Atraviesa la
placenta y se elimina por la leche materna. Más de un 90% de
la clindamicina circulante se une a las proteínas plasmáticas.
La clindamicina se metaboliza en el hígado. Alrededor del
10% se excreta por la orina y el 4% por las heces en forma ac-
tiva; el resto se excreta en forma de metabolitos inactivos16
.
Efectos adversos
El efecto adverso más grave es la colitis pseudomembranosa,
que puede resultar mortal17
. Este cuadro, más frecuente en
TABLA 2
Espectro antibacteriano de las lincosamidas
Sensibles Resistentes
Bacterias aerobias G+ Estreptococos, estafilococos Enterococos
Bacillus anthracis, Corynebacterium
diphtheriae
Bacterias anaerobias G+ Eubacterium, Propionibacterium
Peptococcus, Peptostreptococcus spp.,
muchas cepas de Clostridium perfringens
Clostridium tetani
Bacterias anaerobias G– Fusobacterium spp., Veillonella
Bacteroides spp.
Protozoos Toxoplasma gondii y Plasmodium spp.
G+: grampositivas; G–: gramnegativas.
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4. mujeres y en ancianos, está producido por la toxina de Clos-
tridium difficile, y aunque clásicamente se ha relacionado con
la clindamicina, puede ser causado por otros antibióticos. Se
han descrito reacciones de hipersensibilidad, alteraciones he-
matológicas, dermatológicas, poliartritis y trastornos hepáti-
cos. La aplicación tópica puede producir efectos sistémicos.
La administración de clindamicina debe suspenderse de
inmediato ante la presencia de diarrea significativa o colitis.
El metronidazol o la vancomicina pueden emplearse para tra-
tar la colitis pseudomembranosa asociada con antibióticos.
Indicaciones
La clindamicina se emplea de forma empírica cuando se sos-
pecha la existencia de infecciones por anaerobios, salvo que
estén localizadas en el SNC, ya que atraviesa mal la barrera
hemato-encefálica.
La clindamicina se emplea principalmente en el trata-
miento de las infecciones graves por anaerobios y en algunas
infecciones por estafilococos y estreptococos en individuos
con hipersensibilidad a beta-lactámicos. Se utiliza también
en la profilaxis de la endocarditis en pacientes alérgicos a la
penicilina y por vía tópica en el tratamiento del acné. La
clindamicina posee asimismo acciones antiprotozoarias y se
utiliza en combinación con otros antiprotozoarios en la ba-
besiosis, paludismo y toxoplasmosis18
.
Posología
La dosis habitual de clindamicina en adultos por vía oral es
de 150 a 450 mg cada 6 horas, según la gravedad de la infec-
ción. En niños pueden administrarse de 10 a 20 mg/kg/día
en 3 o 4 dosis; los menores de un año o con un peso igual o
inferior a 10 kg deben recibir como mínimo 37,5 mg cada 8
horas. Como profilaxis en pacientes con riesgo de desarrollar
endocarditis y en los que no pueden recibir penicilina, se ha
propuesto una dosis oral de 600 mg de clindamicina admi-
nistrada una hora antes de intervenciones como extracciones
dentales con anestesia local o sin ella.
Para la lincomicina, de menor aplicación en clínica, las
dosis para el adulto son 500 mg cada 6 u 8 horas y 30 a 60
mg/kg/día en 3 o 4 dosis para los niños.
La clindamicina, en combinación con pirimetamina, es
una alternativa eficaz en el tratamiento de la encefalitis toxo-
plásmica y, en combinación con primaquina, para el trata-
miento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes
con sida.
Polimixinas (polimixina B y colistina
[polimixina E])
Clasificación. Mecanismo de acción
Las polimixinas son un grupo de antibióticos muy similares
obtenidos de diversas cepas de Bacillus polymyxa. La actividad
TETRACICLINAS, FENICOLES, LINCOSAMIDAS, POLIMIXINAS, ESPECTINOMICINA, FOSFOMICINA
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antimicrobiana de polimixina B y colistina es semejante y se
limita a bacterias gramnegativas. Son bactericidas, actúan
como detergentes catiónicos, mediante la interacción con los
fosfolípidos y lipopolisacáridos de la membrana bacteriana,
penetran en la estructura de las bacterias alterando la per-
meabilidad de la membrana celular13
. Estudios in vitro con
Escherichia coli han demostrado que puede aparecer resisten-
cia por modificación de los grupos fosfato de los lipopolisa-
cáridos de la pared celular19
.
Datos farmacocinéticos
Las polimixinas se absorben mal en el tubo digestivo, por lo
que deben administrarse por vía parenteral. El porcentaje de
unión a las proteínas plasmáticas es del 50%. Estudios en
animales indican que las polimixinas permanecen en el teji-
do muscular, pulmonar, hígado, riñón, corazón y cerebro, no
difunden a través de la barrera meníngea y atraviesan la ba-
rrera placentaria20
. Tras la administración intravenosa, la
excreción es renal, recuperándose en la orina un 80% a las
24 horas21
.
Efectos adversos
Dos de los efectos adversos de estos fármacos limitan nota-
blemente su uso: insuficiencia renal y parálisis neuromuscu-
lar. La nefrotoxicidad es dosis-dependiente y reversible. Se
presenta como proteinuria y elevación progresiva de los pro-
ductos nitrogenados19
.
La parálisis neuromuscular, debido al bloqueo neuro-
muscular, puede ocasionar depresión respiratoria. Los pa-
cientes con insuficiencia renal están predispuestos a esta
complicación22
.
La colistina reduce la liberación presináptica de acetilco-
lina en la unión neuromuscular y por ello no debe utilizarse
en pacientes con miastenia gravis.
Indicaciones
Debido a los citados efectos adversos, la indicación de colis-
tina está limitada al tratamiento de infecciones graves por
bacilos no fermentadores multirresistentes: Pseudomonas spp.
y Acinetobacter spp.23
.
Posología
La dosis dependerá de la gravedad, tipo de infección, edad,
peso y función renal del paciente. Las dosis en adultos de peso
menor de 60 kg son de 50.000 UI/kg hasta un máximo de
75.000 UI/kg en 24 horas, administrado en tres dosis. En
adultos de peso superior (mayores de 65 años incluidos), 1-2
millones UI cada 8 horas. La dosis máxima diaria es de 6 mi-
llones UI repartida en tres dosis iguales a intervalos de
8 horas19
.
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5. Espectinomicina
Mecanismo de acción
La espectinomicina es un aminociclitol que inhibe la síntesis
proteica en bacterias gramnegativas, uniéndose a la subuni-
dad ribosómica bacteriana 30S. Es activa frente a microorga-
nismos gramnegativos pero su actividad es inferior a otros
fármacos a los que son sensibles dichas bacterias. Es muy efi-
caz frente a Neisseria gonorrhoeae, aunque generalmente es
bacteriostática. La Chlamydia trachomatis y el Treponema pa-
llidum son resistentes.
La resistencia a este fármaco puede desarrollarse por mu-
tación cromosómica o mediada por plásmidos.
Datos farmacocinéticos
La espectinomicina presenta escasa absorción por vía oral.
La distribución hacia la saliva es deficiente (lo que limita su
utilidad en la gonorrea faríngea). La unión a las proteínas
plasmáticas es escasa (10%) y se excreta de forma activa por
la orina en un 90% de la dosis en 48 horas. Presenta una se-
mivida de 1 a 3 horas, siendo ésta mayor en los pacientes con
insuficiencia renal (4,7 a 29 horas)24
.
Efectos adversos
La espectinomicina en una sola inyección intramuscular pro-
duce escasos efectos adversos, ocasionalmente cefalea, ma-
reo, fiebre, escalofríos, insomnio y urticaria25.
Es necesario
recordar que la espectinomicina aumenta la toxicidad de los
preparados de litio al disminuir la excreción renal del mismo,
por lo que se debe controlar la litemia en estos casos26
.
Indicaciones
Es una alternativa en dosis única para el tratamiento de la
gonorrea urogenital o anal. Es eficaz en las infecciones por
microorganismos resistentes a la penicilina y en pacientes
alérgicos a ella27,28
. También se utiliza en el tratamiento del
chancroide29
.
Posología
En el tratamiento de la gonorrea en adultos, se administra en
una inyección intramuscular profunda, en una dosis equiva-
lente a 2-4 g al día (dosis única). En niños se han administra-
do dosis equivalentes de 30 a 40 mg/kg/día en dosis única24
.
Fosfomicina
Mecanismo de acción
La fosfomicina es un antibiótico bactericida. Después de la
absorción activa en la célula, dificulta la síntesis de la pared
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (X)
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celular bacteriana; específicamente inactiva la enzima piruvil
transferasa, responsable de la transformación de N-acetilglu-
cosamina en ácido N-acetil-murámico, necesario para la sín-
tesis del peptidoglucano de la pared.
Espectro de acción
In vitro es activa frente a numerosas bacterias grampositivas
y gramnegativas, incluyendo entre ellas Staphylococcus aureus,
algunos estreptococos, neumococo, Escherichia coli, Salmone-
lla spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Neisseria spp., y
algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol-nega-
tivo, Acinetobacter spp. y Providencia30,31
.
La resistencia al fármaco puede ser cromosómica o, en
algunos microorganismos, transferida por plásmidos. La re-
sistencia cruzada con otros antibacterianos es rara.
Datos farmacocinéticos
La fosfomicina se absorbe mal en el tubo digestivo. Apenas
se une a las proteínas plasmáticas. Se difunde a través de la
placenta y se distribuye ampliamente en los líquidos corpo-
rales, incluido el LCR. La mayor parte de la dosis parenteral
(95%) se excreta sin modificar por filtración glomerular en
un plazo de 24 horas32,33
.
Efectos adversos
Con el empleo de fosfomicina se han descrito alteraciones
digestivas, como náuseas y diarrea relacionada con la dosis,
cefalea, alteraciones visuales y exantemas34
.
Indicaciones
Puede utilizarse como antimicrobiano en dosis única, siendo
eficaz en el tratamiento de las infecciones no complicadas del
tracto urinario causadas por múltiples enterobacterias, ente-
rococos y algunas cepas de Staphylococcus saprophyticus34,35
.
Posología
En adultos se recomiendan dosis únicas equivalentes a 3 g de
fosfomicina; la dosis en los niños mayores de 5 años es de 2
g; y en los menores de esta edad, de 100 a 200 mg/kg/día oral
o intravenosa en 3-4 dosis. En las infecciones graves, la do-
sis oral en adultos es de 1 g de fosfomicina cada 6 a 8 horas.
Se pueden administrar dosis de hasta 20 g/día por vía paren-
teral36,37
. Precisa modificaciones de la dosis en casos de insu-
ficiencia renal; así, si el aclaramiento de creatinina es de 10-
20 ml/minuto, la dosis administrada es de un 50% de la dosis
normal; y si es menor de 10 ml/minuto, del 25% de la
misma35
.
Puede observarse sinergia con beta-lactámicos, especial-
mente frente S. aureus resistente a la meticilina y Enterococcus
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6. spp. Estos efectos sinérgicos se han descrito también con
aminoglucósidos, macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol, ri-
fampicina y lincomicina35,37,38
.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
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