El documento presenta información sobre la respuesta inflamatoria aguda y los mecanismos de acción de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Explica que los AINES actúan inhibiendo la ciclooxigenasa, enzima clave en la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias. También describe las diferencias estructurales entre las isoenzimas COX1 y COX2 que permitieron el desarrollo de inhibidores selectivos. Finalmente, resume los usos terapéuticos de los AINES y sus posibles efectos adversos.

1. Copyright ©2004 American Physiological Society McMahon, B. et al. Am J Physiol Renal Physiol 286: F189-F201 2004; doi:10.1152/ajprenal.00224.2003 Fig. 1. Schematic diagram of acute inflammatory response

3. PGE 2

4. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES SALICILATOS ACIDOS ACETICOS ACIDOS FENAMATOS PIRAZOLES OXICANOS PROPIONICOS ASPIRINA INDOMETACINA(++) NAPROXENO (+) ACIDO FLUFENAMIICO FENILBUTAZONA PIROXICAM(++) DIFLUNISAL SULINDAC IBUPROFENO(+) ACIDO MEFENAMICO DICLOFENACO KETOPROFENO + =actividad antiinflamatoria alta comparado con otros AINE ++ = actividad antiinflamatoria muy alta comparado con otros AINE Acetaminofen

6. MECANISMO DE ACCIÓN BLOQUEO DE LA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS POR LA INHIBICIÓN DE LA CICLO-OXIGENASA

7. Ac. Araquidónico Liso-gliceril- fosforilcolina COX (-) AINES 5-lipoxigenasa PGH 2 11,12, o 15-lipoxigenasa 11,12, o 15 HpETE 11,12, o 15 HETE hydroxyeicosatetraenoic acid Hydroperoxyeicosatetraenoic acids LXA 4 LXB 4 Leucotrienos Prostanoides FOSFOLIPIDOS fosfolipasa A 2 PGG 2 peroxidasa PAF (vasodilatador incrementa per- meabilidad vascular broncoconstrictor quimiotaxina) TX-sintetasa PC-sintetasa isomerasa LTB 4 (quimiotaxina) 5-HPETE LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Broncoconstrictor incrementa permeabilidad vascular PGI 2 (vasodilatador hiperalgésico, detiene agregación plaquetaria) TXA 2 (trombotico, vasocontrictor) PGF 2  (broncoconstrictor; contrae miometrio) PGD 2 PGE 2 (-) Ag. Plaquetaria Vasodilatador vasodilatación hiperalgésico

8. Exon 5-8 Intron 1 (30 aa) Cromosoma 9 Cromosoma 1

9. Mucosa Riñón Endotelio gástrica Plaquetas COX1 COX2 Constitutiva Inducida LPS IL1 IL2 TNF  Inflamación Dolor Fiebre Macrófagos COX3 Cerebro Corazón Riñón (secreción de renina) Función reproductiva Metabolismo óseo Protección vascular

11. Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation Grosser, T. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:4-15 Schematic depiction of the structural differences between the substrate-binding channels of COX-1 and COX-2 that allowed the design of selective inhibitors

12. Roles fisiológicos de prostaglandinas en : ESTÓMAGO: PGI 2 vasodilatación aumenta la eliminación de HCl y la síntesis de mucus citoprotector RIÑÓN: PGI 2 vasodilatación aumenta PGE 2 la irrigación PLAQUETA: TXA 2 tiempo de coagulación

13. Roles de prostaglandinas en cuadros infecciosos o inflamatorios MICROGLIA PGE 2 FIEBRE ENDOTELIO DE VASOS SANGUINEOS DEL CRANEO CEL.INFLAMATORIAS PGE 2 VASODILATACIÓN CEL.INFLAMATORIAS PGE 2 HIPERALGESIA TERMINALES NERVIOSOS citoquinas pro-inflamatoria (IL-1, IL-8, y TNF-  ) LPS/IL-1

14. FARMACOCINÉTICA Los AINEs son compuestos ligeramente ácidos se absorben bien por vía oral se unen a proteínas plasmáticas (90-99%), albumina principal eliminación previa biotransformación hepática fase I y de fase II

15. REACCIONES ADVERSAS CON EL USO DE AINEs ULCERACIÓN GASTROINTESTINAL SANGRAMIENTO INSUFICIENCIA RENAL

20. Aspirina/ácido acetilsalicílico Se absorbe rápidamente por vía oral viaja unido a albumina se metaboliza para formar ácido salicílico en el hígado se elimina conjugado con Ác.glucurónico y glicina. La excreción urinaria es mediada por filtración y secreción. Se une irreversiblemente a COX1

21. Se une irreversiblemente a COX1

23. ACETAMINOFENO (PARACETAMOL) CONJUGACION -Ac. Glucorónico (60%) -Ac. Sulfúrico (35%) -Cisteina (3%) P-450 oxidasas de función mixta N-acetil- p -benzoquinoimina Glutation NHCOCH OH 3 Muerte celular NCOCH O 3

25. 300 mg/kg SALINO 40X 20X FIG. 2. Immunohistochemical detection of nitrotyrosine in an acetaminophen-treated mouse. A, mouse treated with 300 mg/kg acetaminophen and sacrificed at 4 h after acetaminophen (40x). The brown stain represents nitrotyrosine. B, mouse treated with saline and sacrificed at 4 h and stained for nitrotyrosine. (40x). C, mouse treated with 300 mg/kg acetaminophen and sacrificed at 4 h after acetaminophen (20x). D, mouse treated with saline and sacrificed at 4 h and stained for nitrotyrosine (20x).