"La comida es la droga más poderosa para alterar nuestra salud" decía el renombrado Bioquímico, el Dr. Barry Sears, aquí se describe el efecto inflamatorio que tienen los alimentos y su combinación para formar lo que el llama "la triada perfecta" de la enfermedades actuales, ademas de una alternativa "obvia" para mejorar nuestra salud de manera gramática.

1. Medicina Anti-inflamatoria:
Dietas Anti-inflamatorias.
Inflamation Research Foundation
Lic. Gabriel Cruz Valdez

2. INTRODUCCION.
 Aunque el desarrollo de obesidad y diabetes tipo 2
se han vuelto epidemias mundiales, parece que las
intervenciones medicas son incapaces de detenerlas
(1).

3. TIPOS DE INFLAMACION.
 Existen dos tipo de inflamación:
 Respuesta Pro-inflamatoria aguda e intensa que
causa dolor significativo. A esta se le considera
inflamación clásica.
 Inflamación crónica de bajo nivel que esta por
debajo del umbral del dolor. También conocida
como “inflamación silenciosa” (2-4).

4. MARCADORES DE INFLAMACION.
 Proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP):
No es un marcador muy selectivo debido a que
infecciones simples pueden elevarlo
dramáticamente, y tampoco es un marcador muy
especifico del proceso inflamatorio (5-7).
 Un marcador mas selectivo de la inflamación
silenciosa es la proporción de los ácidos claves
medidos en la sangre. El primero es:
 Acido graso omega- 6, acido araquidónico (AA), que
es precursor de los eicosanoides pro-inflamatorios.
 Acido graso omega- 3, acido eicosapentaenoico
(EPA), que genera eicosanoides anti-inflamatorios
(2-4).

5. INFLAMACION SILENCIOSA INDUCIDA POR
LA DIETA
 La Tormenta Nutricional Perfecta (4):
 Mayor consumo de carbohidratos refinados, de alta
carga glicemica.
 Mayor consumo de aceites vegetales refinados ricos
en ácidos grasos omega- 6.
 Menor consumo de ácidos grasos omega- 3 de
cadena larga.

6. Mayor consumo de carbohidratos refinados,
de alta carga glicemia.
 Aumento en el consumo de carbohidratos refinados.
 Mayor consumo de alimentos de alta carga glicemica,
resulta en una mayor secreción de insulina necesaria
para bajar la elevación post-prandial resultante de la
glucosa en sangre (9,10).
 El mayor consumo de aceites refinados ricos en omega-
3.
 La conjunción de un incremento en la producción de
insulina con un incremento en el consumo de los ácidos
grasos omega- 6 resulta en un incremento de AA,
especialmente en aquellas que están genéticamente
predispuestos (11).

8. OBESIDAD INDUCIDA POR LA
INFLAMACION SILENCIOSA.
 El cuerpo tiene forma única de enfrentarse a los niveles
elevados de AA de no ser así incrementaría la
inflamación silenciosa. Esto es através de la generación
de células grasas nuevas sanas. Los derivados del AA
pueden estimular las células de sostén en el tejido
adiposo para crear células grasas (24-25) para el
propósito de almacenar cualquier exceso de AA, y de
este modo evitar que circule en la sangre.
 Definición:
 Célula sana: aquella que puede incrementar el
almacenamiento de triglicéridos.
 Mediante hacer esto, el tejido adiposo, si esta compuesto
de células grasas sanas, se vuelve análogo a un
vertedero de desechos tóxicos que secuestran cualquier
producción de AA.

9.  Los primeros estudios por Reaven demostraron que
la respuesta a la insulina a una ingesta definida de
carbohidratos en individuos con pesos normales y
sanos podrían ser dividida en cuatro cuartiles
diferentes (27).

10. LA TRAMPA DE LA GRASA.
 Los individuos predispuestos genéticamente tienen
una “trampa de grasa” que puede ser activada por
niveles aumentados de insulina (4)
 Si el individuos predispuesto genéticamente tiene
una respuesta de la insulina elevada a los
carbohidratos, entonces la insulina aumentada
acelera ese almacenamiento; la insulina aumentada
llevara a la glucosa hacia las células grasas y en la
célula grasa esa glucosas será convertida en
glicerol. Simultáneamente, la insulina elevada
también incrementara los niveles de proteinas

11. LA VIDA Y LA MUERTE DE LA CELULA
GRASA.
 Célula grasa sana: es aquella que puede fácilmente
expandirse para secuestrar a las grasas que le llegan y en
particular AA, y dependiendo de la predisposición genética de
un individuo, también gobierna la liberación de grasa
almacenada para la producción de ATP.
 El problema empieza cuando los niveles de AA se elevan
demasiado en una célula grasa en particular. La respuesta de
la célula grasa a las señales de insulina resulta
comprometida debido a una inflamación interna.
 Esto interrumpe el flujo de glucosa a la célula grasa para darle
el glicerol necesario para el almacenamiento de ácidos
grasos. Como resultado, a la célula le cuesta mas trabajo
secuestrar AA que recién se ha formado así como otros
ácidos grasos. Estos son los puntos fundamentales de la
resistencia a la insulina en la célula grasa que se generan
mucho mas temprano que la resistencia a la insulina en las
células musculares (40,41).

12.  Como resultado de ello, no solamente es que
cantidades mayores de AA se quedan en la
circulación para ser fijadas por otras células
potencialmente conduciendo a la resistencia a la
insulina en las células musculares (causando mayor
hiperinsulinemia), sino también las células grasas
comprometidas liberan grandes cantidades de AA
previamente captado por las células grasas dentro
de la circulación (42).
 Conforme los niveles de AA se incrementan mas allá
de una barrera de umbral critica en cualquier célula
grasa particular, puede ocurrir la muerte de la célula.
La necrosis de esa célula grasa en particular causa
la migración de macrófagos al tejido adiposo (43-
45).

13.  Este incremento en la acumulación de macrófagos
en el tejido adiposo se ve claramente en tanto
modelos de animales con obesidad a si como en los
humanos. Estos macrófagos de recién reclutamiento
causan la secreción de mediadores inflamatorio
adicionales, tales como IL-6 y TNF, los cuales
incrementan la inflamación dentro del tejido adiposo
(46-58).
 La cantidad de acumulación de macrófagos puede
verse significativamente reducida con la
suplementación de aceite de pescado rico en EPA
en dosis alta para reducir la inflamación en el tejido
adiposo (59,60).

14.  Con el tejido adiposo inflamado, la IL-6 derivada de
los macrófagos puede salir al sistema circulatorio
para causar una mayor formación de CRP en el
hígado. De la misma forma el TNF generado por los
mismo macrófagos causan mayor resistencia a la
insulina en las células grasas rodeantes,
disminuyendo a si su capacidad para secuestrar AA
de recién formación a si como causar la liberación al
sistema circulatorio de mas AA almacenado.
 De muchas formas puede considerarse que el área
de ubicación de la resistencia a la insulina en otros
órganos (músculo, hígado y eventualmente el
páncreas) se inicia en el tejido adiposo.

15. LIPOTOXICIDAD:

16. ENTENDIENDO A LA OBESIDAD COMO
UN CANCER.
 Mientras el tejido adiposo este compuesto de células
grasas sanas, cualquier producción incrementada de
AA inducida por la dieta puede ser manejada con
seguridad por la continuación de su expansión. Es
solo cuando el metabolismo normal de la célula
grasa se ve comprometido por el AA acumulado que
puede ocurrir lipotoxicidad (58,69).

17. 1. Ambas se caracterizan por una mayor inflamación
marcada por un incremento en la concentración de
macrófagos, un crecimiento que parece no
controlado, así como metástasis a sitios distantes.
2. La masa grasa en exceso en un individuo que esta
actualmente secuestrando AA de la circulación
representa un tumor benigno debido a que no
compromete la función fisiológica. Esto explica
porque aproximadamente una tercera parte de los
individuos obesos están realmente sanos (63). Se
les conoce a estos individuos como obesos
metabolicamente sanos (64).

18.  La liberación acelerada de AA almacenado en la
masa grasa a la circulación es similar a la
diseminación metasica de un tumor, solo que ahora
es la infamación silenciosa la que esta
diseminándose. Esta metástasis de inflamación
silenciosa se caracteriza por la lipotoxicidad, la cual
es la deposición aumentada de gotitas de lípidos en
órganos (músculo, hígado y páncreas) que no están
diseñados para el almacenamiento de lípidos. Si
esta acumulación de gotitas de lípidos también esta
enriquecida en AA, entonces el desarrollo de
diabetes tipo 2 se ve acelerado.

19.  Una de las indicaciones de que se esta llevando
acabo la lipotoxicidad es la aparición de síndrome
metabólico. Al síndrome metabólico se puede
considerar como pre-diabetes. Se caracteriza por
una combinación de marcadores clínicos, tales
como una proporción de TG/HDL alta, aumento en la
grasa abdominal e hiperinsulinemia. Datos recientes
indican que hay una fuerte correlación entre el
síndrome metabólico y los niveles de AA en el tejido
adiposo (40).

20. TRATAMIENTO PARA LA OBESIDAD Y LA
DIABETES.
 Para que haya un éxito a largo plazo en el
tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2, no
hay intervención farma- cológica que sobrepase en
eficacia a la cirugía de bypass gástrico (68,69). Esto
es especialmente cierto de la cirugía de bypass
gástrico de Roux-en-Y. (70,71). Esta cirugía no
solamente causa restricción calórica, sino también
causa un incremento significativo en la secreción
post-pandrial de PYY que es capaz de mantener
saciedad con una ingesta calórica reducida (70,71).

21.  Sin embargo, interesantemente, ha habido reportes
que usan fármacos anti-inflamatorios en dosis alta
que parece que tratan exitosamente a la diabetes, y
por inferencia a la obesidad (50).
 El primero de estos reportes apareció en 1876 (73),
y continuaron apareciendo varias veces en la
primera mitad del siglo XX (74,75). La reducción en
el azúcar en sangre elevada fue casi inmediata.
 Sin embargo, estos reportes indican que sí podría
elaborarse una dieta anti-inflamatoria apropiada, la
cual podría tener beneficios similares. Este tipo de
interven- ción podría ser mantenido de por vida.

22. DIETAS ANTI-INFLAMATORIAS.
 Los componentes principales de una dieta anti-
inflamatoria propuesta deben de ser una dieta con carga
glicémica baja, niveles bajos en ácidos grasos omega-6
y rica en EPA.
 La composición de macronutrientes de tal dieta daría
aproxi- madamente 150 gramos de carbohidrato por día..
 El reparto dietario total de solamente 150 gramos de
carbohi- drato (600 calorías) podría inicialmente parecer
difícil de lograr considerando la abundancia de
carbohidratos en la cadena alimenticia. Y sin embargo si
una tercera parte de esos carbohidratos (200 calorías)
vinieran de vegetales mediterrá- neos, el individuo
tendría dificultad de consumir aún este nivel de
carbohidratos bajo debido al volumen calórico de los
vegetales y frutas mediterráneos (76).

23. VEGETALES CRUDOS
Brócoli (176 g)
Pepino (402 g)
Bulbodehinojo (161g)
Pimientos rojos/verdes (186 g)
Hongos (194g)
Cebolla (133g)
Jitomates (246 g)
Espinaca (214 g)
Chícharo en vaina (126 g)
Calabacita(353 g)
Cantidad por 50 calorías
2 tazas picadas
2 tamaño medio o 3 tazas picados
2 tazasenrebanadas
1 1⁄2 o 2 tazas en rebanadas
1 1/3 tazas
1 tamaño medio ó 3⁄4 taza picada
2 tamaño medio ó 2 tazas picados
7 tazas picadas
2 tazas completas
3 1/8 tazas en rebanadas

24. VEGETALES COCIDOS
Espárrago (203g)
Alcachofa (120 g)
Brócoli (184 g)
Berenjena (177g)
Ejotes (44 g)
Col rizada (180 g)
Hongos (186 g)
Cebolla (114 g
Pimiento Rojo/Verde (270 g)
Chícharo en vaina (120 g)
Espinaca (220 g)
Jitomate secado al sol (18 g)
Acelga(250g) Jitomate(217g)
Calabacita (310 g)
Cantidad por 50 Calorías
1 1⁄4 taza o 14 puntas
1 de tamaño medio ó 1 taza 1 taza
picada
1 3⁄4 de taza en cubos
1 taza
1 1/3 taza picada
1 1⁄4 tazas
1⁄2 taza picada
2 tazas
3⁄4 taza de chícharo sin cáscara 1 1⁄4
de taza
1/3 taza
11⁄2 tazapicada
12/3 tazaencubitos
1 3⁄4 de taza en rebanadas

25. VEGETALES EN LATA
Corazón de alcachofa (210 g)
Alcaparras (225 g)
Pimientos Rojos Tostados (280 g)
Cantidad por 50 calorías
5piezasó3⁄4detaza
1 1⁄2 tazas
2 tazas

26. VEGETALES MEDITERRANEOS.
 El requerimiento de proteína sería de
aproximadamente 100 gramos de proteína por día
viniendo de fuentes bajas en grasa, tales como
pescado y pollo o fuentes de proteína vegetariana,
tales como tofu o productos de frijol de soya
imitación carne. Se requieren los niveles de proteína
más altos para ayudar a estimular la liberación de la
hormona de la saciedad PYY del intestino (77).

27.  Finalmente, el contenido de grasa sería de
aproximadamente 50 gramos por día. La
composición de la grasa en una dieta anti-
inflamatoria debe ser baja tanto en ácidos grasos
omega-6 y saturados. Los ácidos grasos omega 6
dan los bloques de construcción para la formación
aumentada de AA y la elevación resultante de
inflamación silenciosa que genera la proliferación de
nuevas células grasas. De la misma forma los
ácidos grasos saturados se mantienen en
cantidades bajas debido a que pueden activar a NF-
kappa B vía los receptores TLR4 para causar mayor
inflamación celular (78-82).

28.  Así es que la mayor cantidad de los ácidos grasos
en la dieta deben consistir de grasas
monoinsaturadas, que virtualmente no tienen efecto
sobre la inflamación. Estas grasas monoinsaturadas
también deben ser suplementadas por lo menos a
razón de 5 gramos de ácidos grasos omega-3 por
día. Ese nivel de ácidos grasos omega 3 de cadena
larga incrementaría la secreción de adiponectina por
las células grasas (83-85). La producción de mayor
adiponectina puede tener beneficios significativos
para reducir la resistencia a la insulina en tejidos
periféricos (86).

29.  Esta proporción de 1-2-3 estabiliza los niveles de insulina
post-pandriales, liberando así la inhibición de la hormona
lipasa-sensible en las células grasas. Como resultado, la
liberación de grasa almacenada para la producción de ATP se
aumenta. Esta proporción de 1-2-3 de macronutrientes ha
sido examinada en varios estudios comparando con las
recomendaciones de macronutrientes actuales de la USDA, la
Asociación de Corazón Americana y la Asociación de
Diabetes Americana bajo condiciones isocalóricas. En cada
uno de estos estudios, se ha mostrado que la proporción 1-2-
3 es superior para reducir el hambre (87,88) , para reducir los
niveles de insulina y estabilizar los niveles de lípidos en
sangre (89,93), para reducir los niveles de glucosa en sangre
(94,95), para incrementar la pérdida de peso en aquellos
pacientes caracterizados por una gran secreción inicial de
insulina a carbohidratos (96,97), y para reducir la inflamación
silenciosa (98).

30.  Tal composición de macronutrientes también
representa una dieta de restricción calórica que da
aproximadamente 1,450 calorías por día. Se ha
demostrado que este nivel de restricción calórica se
necesita para mantener la pérdida de peso a largo
plazo (101). Más aún, Markovic y colaboradores han
demostrado que la restricción calórica a 1,200
calorías por día puede revertir la resistencia a la
insulina en los diabéticos tipo 2 dentro de cuatro
días, bien antes de que cualquier pérdida de peso
haya ocurrido (102). Un mecanismo potencial de
este efecto rápido de restricción calórica sobre la
resistencia a la insulina podría yacer en la reducción
de la activación de NF kappa B en las neuronas
hipotalámicas (103).

31. REFERENCIAS.
 1.HossainP.KawarB,NahasME:Obesityanddiabetesin the developing world. N Engl J Med 356:213-216, 2007.
 2. Sears B. The OmegaRx Zone. New York:Regan Books, 2002.
 3. Sears B. The Anti-Inflammation Zone. New York:Regan Books, 2005.
 4. Sears B. Toxic Fat. Nashville:Thomas Nelson, 2008.
 5. Tall AR C-reactive protein reassessed. N Engl J Med 350:1450-1452, 2004.
 6. Campbell B, Badrick T, Flatman R, Kanowshi D: Limited clinical utility of high-sensitivity plasma C-reactive protein assays. Ann Clin Biochem 39:85-88, 2002.
 7. Campbell B, F1atman R, Badrick T, Kanowshi D: Prob- lems with high-sensitivity C-reactive protein. Clin Chem 49:201, 2003.
 8. Drewnowski A, Specter SE. Poverty and obesity: the role of energy density and energy costs. Am J Clin Nutr 79:6-16, 2004.
 9. Jenkins DJ, WoleverTM, Taylor RH, Barker H, Fielden H, Baldwin JM, Bowling AC, Newman HC, Jenkins AL, Goff DV: Glycemic index of foods: a physiological basis for
carbohydrate exchange. Am J Clin Nutr 34:362-366, 1981.
 10. Ludwig DS: The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA 287:2414-2423, 2002.
 11. Martinelli N, Girelli D,Malerba G, Guarini P, Illig T, Trabetti E,Sandri M, Friso S, Pizzolo F, Schaeffer L, Heinrich J, Pignatti PF, Corrocher R, Olivieri O: FADS genotypes
and desaturase activity estimated by the ratio of arachidonic acid to linoleic acid are associated with inflammation and coronar y arter y disease. Am J Clin Nutr 88: 941-
949, 2008.
 12. Darmon N, Darmon M, Maillot M, Drewnowski A: A nutrient density standard for vegetables and fruits: nutrients per calorie and nutrients per unit cost. J Am Diet Assoc
105:1881-1887, 2005.
 13. Drewnowski A, Darmon N, Briend A: Replacing fats and sweets with vegetables and fruits--a question of cost. Am J Public Health 94: 1555-1559, 2004.
 14. Monsivais P, Drewnowski A: The rising cost of low-energy-density foods. J Am Diet Assoc 107:2071-2076, 2007.
 15. Brenner RR: Nutrition and hormonal factors influencing desaturation of essential fatty acids. Prog Lipid Res 20:41- 48, 1982.
 16. El Boustani S, Gausse JE, descomps S, Monnier L, Mendy F, Crastes de Paulet A: Direct in vivo characterization of the delta-5 desaturase activity in humans by
deuterium labeling: effect of insulin. Metab 38:315-3321, 1989.
 17. Pelikonova T, Kohout M, Base J, Stefka Z, Kovar L, Kerdova L, Valek J: Effect of acute hyperinsulinemia on fatty acid composition of serum lipid in non-insulin
dependent diabetics and healthy men. Clin Chem Acta 203:329-337, 1991.
 18. Brenner RR: Hormonal modulation of delta-6 and delta-5 desaturases. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 68: 151-162, 2003.
 19. Serhan CN, Hong S, Gronert K, Colgan SP, Devchand PR, Mirick G, Moussignac RL: Resolvins: a family of bioac- tive products of omega-3 fatty acid transformation
circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals. J Exp Med 196:1025-1037, 2002.
 20. Serhan CN, Arita M, Hong S, Gotlinger K: Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their endogenous aspirin-triggered
epimers. Lipids 39: 1125-1132, 2004.

32.  21. Serhan CN: Novel omega-3 derived local mediators in anti-inflammation and resolution. Pharmacol and Therapeu- tics 105:7-21, 2005.
 22. Serhan CN: Resolution phase of inflammation: novel endogenous anti-inflammator y and proresolving lipid media- tors and pathways. Annu Rev lmmunol 25: 01-137,
2007.
 23. Simopoulos AP: Essential fatty adds in health and chronic disease. Am J Clin Nutr 70:560S-569S, 1999.
 24. Massiera F, Saint-Marc P, Sedoux J, Murata T, Kobayshi T, Marumiya S, Guesnet P, Amri, E-Z, Megrel R, Ailhaud G: Arachidonic acid and prostacylin signaling
promote adipose tissue development: a human health concern? J lipid Res 44:271-279, 2003.
 25. Mazid MA, Chowdhury AA, Nagao K, Nishimura K, Jisaka M, Nagaya T. Yokota K: Endogenous 15-deoxy-delta (12, 14)-prostaglandin J(2) synthesized by adipocytcs
during maturation phase contributes to upregulation of fat storage. FEBS Lett 580:6885-6890, 2006.
 26. Savva SC, Chadjigeorgiou C, Hatzis C, Kyriakakis M, Tsimbinos G, Tornaritis M, Kafaros A: Association of adipose tissue arachidonic acid content with BMI and
overweight status in children from Cyprus and Crete. Br J Nutr 91: 643-649, 2004.
 27. Hollenbeck C, Reaven GM: Variations in insulin-stimulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 64: 1169-1173,
1987.
 28. National Center for Health Statistics: Health, United States, 2007.
 29. Maeda K. Uysal KT. Makowski L, Gorgun CZ, Atsumi G, Parker RA. Bruning J, Hertzel AV, Bernlohr DA, Hotamisligil GS: Role of the fatty acid binding protein mal 1 in
obesity and insulin resistance. Diabetes 52:300-307, 2003.
 30. Bonen A, Tandon NN, Glatz JFC, Luiken JJFP, Heigenhauser GJF: The fatty acid transporter FAT/CD36 is upregulated in subcutaneous and visceral adipose tissues in
 human obesity and type 2 diabetes. Int J Obesity 30:877-883, 2006.
 31. Erbay E, Cao H, Hotamisligil GS: Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins in metabolic syndrome. Curr Atheroscler Rep 9:222-2229, 2007.
 32. Duruhashi M, Fucho R, Gorgun CZ, Tuncman G, Cao H, Hotamisligil GS: Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins contribute to metabolic deterioration through
actions in macrophages and adipocytes in mice. J Clin Invest 118:2640-2650, 2008.
 33. Botion LM, Green A: Long-term regulation of lipolysis and hormone-sensitive lipase by insulin and glucose. Diabetes 48:1691-1697, 1999.
 34. Haemmerle G, Zimmermann R, Zechner R: Letting lipids go: hormone-sensitive lipase. Cur Opin LipidoI 14:289-297, 2003.
 35. Yeaman SJ: Hormone-sensitive lipase--new roles for an old enzyme. Biochem 379;11 -22, 2004.
 36. Taubes G: Good Calories, Bad Calories. New York:Alfred Knopf, 2007.
 37. van den Hoek AM, Teusink B, Voshol PJ, Havekes LM, Romijin JA, Pijl H : Leptin deficiency per se dictates body composition and insulin action in ob/ob mice. J
Neuroendocrinology 20: 120-127, 2008.
 38. Kotidis EV, Koliakos GG, Baltzopoulos VG, loannidis KN, Yovos JG, Papavramidis ST: Serum ghrelin, leptin and adiponectin levels before and after weight loss:
comparison of three methods of treatment--a prospective study. ObesSurg 16:1425-1432, 2006.
 39. Santosa S, Demonty I Lichtenstein AH Cianflone K, Jones PJ: An investigation of hormone and lipid associations after weight loss in women. J Am Coll Nutr 26:250-
258, 2007. .

33.  40. Williams ES, Baylin A, Campos H: Adipose tissue arachidonic acid and the metabolic syndrome in Costa Rican adults. Clin Nutr 26:474-482, 2007.
 41. Aldamiz-Echevarria L, Prieto JA, Andrade F, Elorz J, SanjurjoP Rodriguez Soriano J: Arachidonic acid content in adipose tissue is associated with insulin resistance in
healthy children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 44 :77-83, 2007.
 42. McLaughlin T, Sherman A, Tsao P, Gonzalez O . Yee G, Lamendola C, Reaven GM, Cushman SW: Enhanced proportion of small adipose cells in insulin-resistant vs.
insulin- sensitive obese individuals implicates impaired adipogenesis. Diabetologia 50:1707-1715, 2007.
 43. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW: Obesity is associated with macro- phage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112:
1796-1808, 2003.
 44. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H; Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the
development
of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 112:1821- 1830, 2003.
 45. Wellen KE, Hotamisligil GS: Obesity-induced inflam- matory changes in adipose tissue. J Clin Invest 112:1785- 1788, 2003.
 46. Festa A, D'Agostino R, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM: Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome. Circulation 102:42-
47, 2000.
 47. Ruan H, Lodish HF: Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of rumor necrosis factor-alpha. Cyto- kine Growth Factor Rev 14:447-455, 2003.
 48. Pompeia C, Lima T, Curi R: Arachidonic acid cytotoxic- ity: can arachidonic acid be a physiological mediator of cell death?Cell Biochem Funct 21:97-104, 2003.
 49. Permana PA, Menge C, Reaven PO: Macrophage- secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin
 resistance. Biochem Biophys Res Commun 341:507-514, 2006.
 50. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB: Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 116:1793-180 I, 2006.
 51. Neels JG, Olefsky JM: Inflamed fat: what starts the fire? J Clin Invest 116:33-35, 2006.
 52. Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, Murano I, Ceresi E, Faloia E, Wang S. Fortier M, Greenberg AS, Obio MS: Adipocyte death defines macrophage localization and
function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res 46:2347-2355, 2005.
 53. Lee YH and Pratley RE. The evolving role of inflamma- tion in obesity and the metabolic syndrome. Curr Diab Rep 5:70-75, 2005.
 54. Yudkin JS: Inflammation, obesity, and the metabolic syndrome. Horm Metab Res 39:707-709, 2007.
 55. Heilbronn LK, Campbell LV: Adipose tissue macro- phages, low-grade inflammation and insulin resistance in human obesity. Curr Pharm Des 14: 1225-1230, 2008.
 56. de Luca C, Olefsky JM: Inflammation and insulin resistance.FEBS Letters 582:97-105, 2008.
 57. Kinstcher U, Hartge M, Hess K, Foryst-Ludwig A, Cleminz M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P, Barth TF, Dragun D, Skurk T. Hauner H, Bluher M. UngerT. Wolf AM,
Knippschild U. Homback V, Marx N: T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue: a primary event in adipose tissue inflammation and rhe development of obesity-
mediated insulin resistance. Arterioscler Thromb Vasc BioI 28: 1304-1310, 2008.
 58. Kahn S, Hull RL, Utzschneider KM: Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 444:840-846, 2007.
 59. Todoric J, Löffler M, Huber J, Bilban M, Reimers M. Kadl A, Zeyda M. Waldhäusl W, Stulnig TM: Adipose tissue inflammation induced by high-fat diet in obese diabetic
mice is prevented by n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabeto- logia 49:2109-2119, 2006.


34.  60. Huber J, Loffler M, Bilban M, Reimers M, Kadl A, Todoric J, Zeyda M, Geyeregger R, Schreiner M, Weich- hartT, Leitinger N,
Waldhausl W, Stulnig TM: Prevention of high-fat die-tinduced adipose tissue remodeling in obese diabetic mice by n-3 polyunsaturated
fatty acids. lnt J Obes 31 : 1004-1013, 2007.
 61. Unger RH: Weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinol- ogy 144:5159-
5165, 2003.
 62. Unger RH: Lipotoxic diseases. Ann Rev Med 53:319- 336, 2002.
 63. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers MR: The obese without cardiometabolic risk
factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the
US population (NHANES 1999-2004). Arch Intern Med 168:1617- 1624, 2008.
 64 . Karelis AD, Faraj M, Bastard JP, St-Pierre DH, Brochu M, Prud'homme D, Rabasa-Lhoret R. The metabolically healthy but obese
individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab. 90:4145-4150, 2005.
 65. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L, Riano D, RuizGomez DG, Garcia-Ulloa AC, Melgarejo MA, Zamora M, Guillen-Pineda LE,
Mehta R, Canizales- Quinteros S, Tusie Luna MT, Gomez-Perez FJ: High adipo- nectin concentrations are associated with the
metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab 93:4075- 4079, 2008.
 66. Unger RH, Zhou IT: Upotoxicity of beta-cells in obesity and in other causes of fany acid spillover. Diabetes 50:S1 18-121, 2001.
 67. Kim JY, van de Wall E, Laplante M, Azzara A, Trujillo ME, Hofmann SM, Schraw T, Durand JL, Li H, Li G, Jelicks LA; Mehler MF, Hui
DY, Deshaies Y, Shulman GI,
 Schwartz GJ, Scherer PE: Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue. J Clin Invest
117:2621-2637, 2007.
 68. Levy P, Fried M, Santini F, Finer N: The comparative effects of bariatric surgery on weight and type 2 diabetes. Obes Surg17:1248-
1256, 2007.
 69. Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, Lystig T, Sullivan M, Bouchard C, Carlsson B, Bengtsson C,
Dahlgren S, Gummesson A, Jacobson P, Karlsson J, Lindroos AK, Lonroth H, Naslund I, Olbers T, Stenlof K, Torgerson J, Agren G,
Carlsson LM: Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med 357:741-752, 2007.
 70. Ie Roux CW, Welbourn R, Werling M, Osborne A, Kokkinos A, Laurenius A, Lonroth H, Fandriks L, Ghatei MA, Bloom SR, Olbers T:
Gut hormones as mediators of appetite and weight loss after Roux-en-Y gastric bypass. Ann Surg 246:780-785, 2007.
 71. Ie Roux CW, Aylwin SJ, Banerham RL, Borg CM, Coyle F, Prasad V, Shurey S, Ghatei MA, Patel AG, Bloom SR: Gut hormone profiles
following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weigh loss, and improve metabolic parameters. Ann Surg 243: 108-114, 2006.
 72. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB,
Cushman WC, Genuth S, lsmail-Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Fried- wald WT: Effects of intensive glucose
lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 358:2545-2559, 2008.
 73. Ebstein W: Zur therapie des diabetes mellitus, insbeson- dere über die anwendung des salicylsauren natron bei demsel- ben. Berliner
Klinische Wochenschrift. 13: 337-340,1876.
 74. Williamson RT: On the treatment of glycosuria and diabetes mellitus with sodium salicylate. Br Med J i:760-762, 1901.
 75. Reid J, MacDougall AI, Andrews MM: On the efficacy of salicylate in treating diabetes mellitus. Br Med J ii: 1071- 1074, 1957.

35.  76. Djuric Z, Vanloon G, Radakovich K, Dilaura NM, Heibrun LK, Sen A: Design of a Mediterranean exchange list diet implemented by telephone counseling. J Am Diet
Assoc 108:2059-2065, 2008.
 77. Batterham RL, Heffron H, Kapoor, S, Chivers, JE, Chandarana K, Herzog H, Ie Roux CW, Thomas EL, Bell JD, Withers DJ: Critical role for peptide YY in protein-
mediated satiation and body-weight regulation. Cell Metab 4:223-233, 2006.
 78. Lee JY, Ye J, Gao Z, Youn HS, Lee WH, Zhao L, Sizemore N, Hwang DH: Reciprocal modulation of Toll-like receptor-4 signaling pathways involving MyD88 and
phosphatidylinositol 3-kinase/AKT by saturated and polyun- saturated fatry acids. J Biol Chem 278:37041-37051, 2003.
 79. Lee JY, Zhao L, Youn HS, Weatherill AR, Tapping R, Feng L, Lee WH, Fitzgerald KA, Hwang DH: Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits
Toll-like receptor 2 dimerizd with Toll-like receptor 6 or 1.
 J Biol Chem 279:16971-16799, 2004.
 80. Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, Itoh M, Yuan X, Mizuarai S, Kotani H, Yamaoka S, Miyake K, Aoe S, Kamei Y, Ogawa Y: Role of the Toll-like receptor
4/NF- kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macro- phages. Arterioscler Thromb Vasc Biol
27:84-91, 2007.
 81. Kennedy A, Marinez K, chuang C-C, LaPoint K, Mcln- tosh M: Saturated fatty acid-mediated inflammation and insulin resistance in the adipose tissue. J Nutr 139:1-4,
2009.
 82. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR 4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest 116:3015-3025, 2006.
 83. Neschen S, Morino K, Rossbacher JC, Pongratz RL, Cline GW, Sono S, Gillum M, Shulman Gl: Fish oil regulates adiponectin secretion by a peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma-dependent mechanism in mice. Diabetes 55:924-928, 2006.
 84. ltoh M, Suganami T, Satoh N, Tanimoto-Koyama K, Yuan X, Tanaka M, Kawano H, Yano T, Aoe 5, Takeya M, Shimatsu A, Kuzuya H, Kamei Y, Ogawa Y: Increased
adiponectin secretion by highly purified eicosapenraenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:1918-1925, 2007.
 85. Ramel A, Marinez A, Kiely M, Morais G, Bandarra NM, Thordottir I: Beneficial effects of long-chain n-3 fatty acids included in an energy-restricted diet on insulin
resistance in overweight and obese European young adults. Diabetologia 51:1261-1268, 2008.
 86. Lu JY, Huang KC, Chang Le, Huang YS, Chi YC, Su TC, Chen CL, Yang WS: Adiponectin: a biomarker of obesity induced insulin resistance in adipose tissue and
beyond. J Biomed Sci 15:565-576, 2008.
 87. Ludwig DS, Majzoub JA, Al-Zahrani A, Dallal GE, Blanco, Roberts SB, Agus MS, Swain JF, Larson CL, Eckert EA.: Dietary high-glycemic index foods, overeating, and
obesity. Pediatrics 103: E26, 1999.
 88. Agus MS. Swain JF, Larson CL, Eckert EA, Ludwig DS: Dietary composition and physiological adaptation to energy restriction. Am J Clin Nutr 71:901-907, 2000.
 89. Dunesnil JG, Turgeon J, Tremblay A, Poirer P, Gilbert M, Gagnon L, St-Pierre S, kGarneau C, Lemieux I, Pascot A, Bergeron J, Despres JP: Effect of a low-glycaemic
index- low-fat-high-protein diet on the atherogenic metabolic risk profile of abdominally obese men. Br J Nutr 86:557-568, 2001.
 90. Layman DK, Shiue H, Sather C, Erickson DJ, Baum J: Increased dietary protein modifies glucose and insulin homeostasis in adult women during weight loss. J Nutr
133:405-410, 2003.
 91. Layman DK, Boileau RA, Erickson DJ, Painter JE, Shiue H, Sather C, Christou DD: A reduced ratio of dietary carbohydrate to protein improves body composition and
blood lipid profiles during weight loss in adult women. J Nutr 133:411-417, 2003.

36.  92. Wolfe BM, Piche LA: Replacement of carbohydrate by protein in a conventional-fat diet reduces cholesterol and triglyceride concentrations in healthy normolipidemic
subjects. Clin Invest Med 22:140-148, 1999.
 93. Fontani G, Corradeschi F, Felici A, Alfatti F, Bugarini R, Fiaschi AI, Cerretani D, Momorfano G, Rizzo AM, Berra B: Blood profiles, body fat and mood state in healthy
subjects on different diets supplemented with omega-3 polyun- saturated fatty acids. Eur J Clin Invest 35:499-507, 2005.
 94. Nuttall FQ, Gannon MC, Saeed A, Jordan K, Hoover H: The metabolic response of subjects with type 2 diabetes to a highprotein, weight-maintenance diet. J Clin
Endocrinol Metab 2003 88:3577-3583, 2003.
 95. Gannon MC, Nuttall FQ, Saeed A, Jordan K, Hoover H. An increase in dietary protein improves the blood glucose response in persons with type 2 diabetes. Am J Clin
Nutr 78:734-741, 2003.
 96. Ebbeling CB, Leidig MM, Feldman HA, Lovesky MM, Ludwig DS: Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in in obese young adults: a randomized trial. JAMA
297:2092- 2102, 2007.
 97. Pittas AG. Das SK, Hajduk CL, Golden J, Saltzman E, Stark PC, Greenberg AS, Roberts SB: A low-glycemic load diet facilitates greater weight loss in overweight adults
with high insulin secretion but not in overweight adults with low insulin secretion in the CALERIE Trial. Diabetes Care 28:2939-2941, 2005.
 98. Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS: Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight
loss. JAMA 292:2482-2490, 2004.
 99. Joslin Diabetes Research Center Dietary Guidelines www.joslin.org/Files/Nutrition_Guideline_Graded.pdf .
 100. Sears B. The Zone. NewYork: Regan Books, 1995.
 101. Wing RR, Hill JO: Successful weight loss maintenance. Ann Rev Nutr 21 :323-34, 2001.
 102. Markovic TP, Jenkins AB, Campbell LV, Furler SM, Kraegen EW, Chishol DJ: Determinants of glycemic responses to diet restriction and weight loss in obesity and
NIDDM. Diabetes Care 21:687-694, 1998.
 103. Zhang X, Zhang G, Zhang H, Karin M, Bai H, Cai D: Hypothalamic IKKB/NK-kappa B and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity. Cell 135:61-
73, 2008.
 104. Ie Roux CW, Batterham RL, Aylwin SJB, Patterson M, Borg CM, Wynne KJ, Ken A, Vencent RP, Cardiner J, Chatei MA, Bloom SR: Attenuated peptide YY release in
obese subjects is associated with reduce satiety. Endocrinology 147:3-8, 2006.
 105. Young AA: Obesity: a peptide YY-deficient, not peptide YY resistant, state. Endocrinology 147: 1-2, 2006.
 106. Boey D, Heibronn L, Sanisbury A, Laybutt R, Kriketos A, Hezog H, Campbell LV: Low serum PYY is linked to insulin resistance in first-degree relatives of subjects with
type 2 diabetes. Neuropeptides 40:317-324, 2006.
 107. Viardot A, Heilbronn LK, Herzog H, Gregersen S, Campbell LV: Abnormal postprandial PYY responses in insulin sensitive nondiabetic subjects with a strong family
history of type 2 diabetes. Int J Obesity 32:943-948, 2008.
 108. Yoon JH, Baek SJ: Molecular targets of dietary polyphenols with anti-inflammatory properties. Yonsei Med J 46:585-596, 2005.
 109. Scalbert A. Johnson IT, Saltmarsh M: Polyphenols: antioxidants and beyond. Am J Clin Nutr 81:215S-217S, 2005.
 110. Zang M, Xu S, Maitland-Toolan KA. Zuccollo A, Hou X, Jiang B, Wierzbicki M, Verbeuren TJ, Cohen RA: Polyphenols stimulate AMP-activated protein kinase, lower
lipids, and inhibit accelerated atherosclerosis in diabetic LDL receptor deficient mice. Diabetes 55:2180-2191, 2006.

37.  111. Viollet B, Mounier R, Leclerc J, Yazigi A, Foretz M, Andreelli F: Targeting AMP-activated
protein kinase as a novel therapeutic approach for the treatment of metabolic disorders. Diabetes
Metab 33:395-402, 2007.
 112. Winder WW, Thomson DM: Cellular energy sensing and signaling by AMP-activated protein
kinase. Cell Biochem Biophys 47:332-347, 2007.
 ll3. Zou MH, Kirkpatrick SS, Davis BJ, Nelson JS, Wiles WG, Schlattner U, Neumann D, Brownlee
M, Freeman MB, Goldman MH: Activation of the AMP-activated protein kinase by the anti-diabetic
drug metformin in vivo. Role of mitochondrial reactive nitrogen species. J Biol Chem 279:43940-
43951 , 2004.
 114. Watanabe S, Doshi M, Hamazaki T: n-3 polyunsatu- rated fatty acid (PUFA) deficiency
elevates and n-3 PUFA enrichment reduces brain 2-arachidony glycerol level in mice.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 69:51-59, 2003.
 115. Ambring A, Johansson M, Axelsen M, Gan L, Strand- vik B, Friberg P: Mediterranean-inspired
diet lowers the ratio of serum phospholipids n-6 to n-3 fatty acids, the number of leukocytes and
platelets, and vascular endothelial growth factor in healthy subjects. Am J Clin Nutr 83:575-581 ,
2006.
 116. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos D: Adhereence to a Mediterranean diet
and surivival in a Greek population. N Engl J Med 348:2599-2608, 2003.
 117. Vioque J, Weinbrenner T, Castello A, Asensio L, Garcia de la Hera M: Intake of fruits and
vegetables in relation to 10-year weight gain among Spanish adults. Obesity 16:664-670, 2008.
 118. Martinez-Gonzalez MA, de la Fuente-Arrillage C, Nunez-cordoba JM, Basterra-Gortari FJ,
Beunza JJ, Vazquez Z, Benito S, Tortosa A, Bes-Rastrollo M: Adherence to Mediterranean diet and
risk of developing diabetes: prospec- tive cohort study. Br Med J 336:1348-1351, 2008.
 119. Mitrou PN, Kipnis V, Thiebaut AC, Reedy J, Subar AF, Wirfalt E, Flood A, Mouw T, Hollenbeck
AR, Leitzmann MF, Scharzkin A: Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality
in a US population: results from the NIHAARP Diet and Health Study. Arch Intern Med 167:2461-
2468, 2007.