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Los problemas de alimentación son persistentes
en niños con Hiperinsulinismo Congénito severo
Traducción de publicación:
Feeding problems are persistent in children with severe congenital
hyperinsulinism
Indraneel Banerjee, Lynette Forsythe,Mars Skae, Hima Bindu Avatapalle,Lindsey
Rigby,Louise E. Bowden, Ross Craigie, Raja Padidela, Sarah Ehtisham, Leena Patel, Karen E.
Cosgrove, Mark J. Dunne,and Peter E. Clayton
Resumen
El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es un raro pero grave trastorno de hipoglucemia en
niños, a menudo con la complicación de daño neurológico. En esta patología, la prevención
de la hipoglucemia a largo plazo depende de la ingesta enteral y segura de glucosa. Sin
embargo, los problemas de alimentación suelen impedir la ingesta de glucosa oral, lo que
complica el manejo de la hipoglucemia. Los problemas de alimentación no se han
caracterizado de forma sistemática en el seguimiento de una cohorte con HIC
(Hiperinsulinismo Congénito).
Objetivos
Nuestros objetivos consistieron en determinar la prevalencia, tipos, y la persistencia de los
problemas de alimentación en una cohorte de niños con HIC e investigar los posibles
factores causales.
2
Métodos
Los problemas de alimentación se definen como la dificultad de succión, deglución, vómitos
y rechazo a la comida (o una combinación de éstos) en un estudio observacional en 83 niños
en un centro de tratamiento especializado en Hiperinsulinismo Congénito. Se observaron la
prevalencia de los problemas de alimentación al momento del diagnóstico, 6, y 12 meses
después del diagnóstico. Se tuvieron en cuenta las mutaciones genéticas y la severidad del
HIC asociados a los problemas de alimentación.
Resultados
Un tercio de los niños con HIC tenía problemas de alimentación (n=28), de los cuales el 93%
requirió medicación antirreflujo, y el 75% requirió alimentación por sonda nasogástrica y
gastrostomía. La succión y la deglución fueron problemas que presentaron al momento del
diagnóstico, pero desaparecieron después. Los vómitos estuvieron presentes en el 54% a
los 6 meses, mientras que la aversión a la alimentación se presentó en el 68% a los 6 meses,
y en el 52% a los 12 meses. La edad en la que comenzó y concluyó la alimentación por sonda
nasogástrica no se correlacionó con los problemas de alimentación a los 6 y 12 meses. Los
niños con problemas de alimentación tenían hipoglucemia severa al momento del
diagnóstico, y requirieron la infusión de glucagon más a menudo para normalizar los niveles
de glucosa. Los problemas de alimentación fueron más frecuentes en los pacientes con HIC
difuso sometidos a pancreatectomía subtotal. Los pacientes con resección de lesión focal
disminuyeron los problemas de alimentación, 6 meses después del diagnóstico. Estas
observaciones sugieren que la persistencia del hiperinsulinismo está asociada a los
problemas de alimentación.
Conclusión
Los problemas de alimentación se producen en una proporción significativa de niños con
HIC. El hiperinsulinismo severo es el factor principal asociado con los problemas de
alimentación más que la alimentación por sonda nasogástrica o los medicamentos.
INTRODUCCIÓN
El Hiperinsulinismo Congénito es una rara condición que produce hipoglucemia (incidencia:
1:30.000-1:50.000) debido a la secreción excesiva y desregulada de insulina, lo cual puede
provocar potencialmente daño neurológico relacionado con hipoglucemia. Los niños
diagnosticados con HIC a menudo requieren períodos prolongados de hospitalización y
tratamiento médico intensivo para lograr estabilizar la glucemia. A menudo, presentan
3
intolerancia a la alimentación por vía oral y pueden requerir nutrición parenteral para
asegurar la ingesta de hidratos de carbono adecuados para prevenir la hipoglucemia. Los
problemas de alimentación son comunes en muchos niños con enfermedades graves, pero
especialmente y de modo complejo en los niños con HIC. Sin embargo, la prevalencia, tipos,
extensión, y el seguimiento de los problemas de alimentación no se han descripto en estos
niños.
Los niños con HIC a menudo requieren tratamiento con Diazoxide oral, que puede ser
desagradable al gusto. En los pacientes que sufren efectos adversos o no responden al
Diazoxide, el Octreotide –un análogo de la Somatostatina- se utiliza como tratamiento de
segunda línea. Desafortunadamente, el Octreotide puede provocar dismotilidad
gastrointestinal y así agravar los problemas de alimentación. La contribución relativa a los
problemas de alimentación en el HIC, incluyendo severidad de hiperinsulinismo, efectos
adversos e iatrogénicos de la medicación y la alimentación a través de gastrostomía, no se
conocen. Asegurar la tolerancia a la alimentación para prevenir la hipoglucemia recurrente,
sobre todo al momento del alta hospitalaria, es una parte esencial en el manejo clínico a
largo plazo del HIC. Por lo tanto, hemos investigado la naturaleza y duración de los
problemas de alimentación, determinando los posibles factores causales en una cohorte de
pacientes con HIC, teniendo en cuenta los siguientes objetivos:
1. Investigar la prevalencia de los tipos de problemas de alimentación en una cohorte
de niños con HIC al momento del diagnóstico y en las evaluaciones de seguimiento
a los 6 y 12 meses.
2. Determinar los factores asociados que podrían relacionarse con los problemas de
alimentación persistente en esta cohorte.
MATERIALES Y MÉTODOS
Los problemas de alimentación fueron identificados al momento del diagnóstico en una
cohorte de niños con HIC (n=83) que presentó hipoglucemia severa, y se evaluaron
consecuentemente durante un período de 4 años (2008-2011) en un centro especializado
de referencia en HIC. El diseño del estudio fue de observación durante un período de 12
meses. El diagnóstico de HIC fue confirmado por los resultados bioquímicos. Los niños que
presentaron asfixia perinatal significativa (es decir, aquellos con síntomas clínicos
sugestivos de encefalopatía hipóxico-isquémica), anomalías intestinales quirúrgicas,
síndromes genéticos y anormalidades neurológicas graves que impedían la alimentación,
fueron excluidos del estudio. Cada niño con problema de alimentación fue revisado a los 6
y 12 meses luego del diagnóstico. Se realizaron mediciones de peso y estatura, y se obtuvo
la desviación estándar utilizando los datos normativos del Reino Unido. Todos los niños en
4
esta cohorte habían recibido Diazoxide, al menos inicialmente, para el tratamiento de la
hipoglucemia. Se estandarizó el tiempo de alimentación de los niños, el cual se incrementó
a intervalos de 4-6 horas según la tolerancia.
Los problemas de alimentación fueron diagnosticados por un nutricionista y un terapista
del habla y del lenguaje dentro de los 14 días del diagnóstico de HIC, y a los 6 y 12 meses de
seguimiento con participación multidisciplinaria. En el período neonatal, la evaluación de
los problemas de alimentación se realizó al momento de establecer la alimentación oral con
independencia de uso de líquidos intravenosos o medicamentos, mediante administración
de volúmenes de al menos 15 ml. Los problemas de alimentación consistieron en problemas
de succión, problemas para tragar, vómitos y rechazo del alimento. La succión y la deglución
fueron diagnosticadas objetivamente cuando el niño no mostró adecuados reflejos oral y
faríngeo al momento de ofrecerle un pezón o un biberón en diferentes ocasiones durante
al menos 2 días. Cuando los problemas para beber y tragar se hicieron recurrentes, se
colocó una sonda nasogástrica para administrar alimentación enteral puesto que se
consideró importante mantener normales los niveles de glucosa en sangre. A los niños que
recibieron alimentación por sonda nasogástrica, se les ofreció también alimentación oral
para completar el volumen de leche prescripto. La sonda nasogástrica se retiró al
establecerse una alimentación oral satisfactoria durante más de 24 horas. Por otro lado, la
sonda nasogástrica se eliminó en aquellos niños a los que se les colocó una gastrostomía
percutánea.
El vómito se consideró como un problema de alimentación por evaluación subjetiva de la
nutricionista, cuando el niño vomitó más al menos el 50% de los alimentos ingeridos. En
ausencia de causas anatómicas conocidas, el reflujo gastroesofágico se asumió como causa
etiológica. Para el tratamiento de los vómitos, se indicó Ranitidina, espesante de
alimentación, y Domperidona, administrados en dicho orden, dependiendo de la respuesta.
El rechazo a la alimentación se consideró como problema de alimentación cuando el niño
no demostró un interés de realizar maniobras para alimentarse por vía oral, en el caso de
la leche durante el período neonatal, y de alimentos líquidos y sólidos posteriormente, en
ausencia de problemas de succión y deglución. Los niños que no presentaron problemas de
alimentación al momento del diagnóstico, recibieron seguimiento rutinario por indicación
clínica.
Los niños con problemas de alimentación y sus familias requirieron apoyo psicológico
basado en la necesidad clínica. Sin embargo, no se realizó un apoyo psicológico formal.
Todos los niños del grupo en estudio, tenían identificadas las mutaciones genéticas, y
recibieron tratamiento clínico en función de algoritmos de investigación. El diagnóstico de
HIC focal se realizó con 18F-fluoro-L-DOPA y fue confirmado histológicamente luego de la
pancreatectomía. La dosis máxima de Diazoxide (mg/kg/día) y la infusión de glucagon,
5
fueron considerados como marcadores para la gravedad del HIC al momento del
diagnóstico. El requerimiento de hidratos de carbono no se utilizó como un indicador de la
gravedad del HIC. Se consideró que los niños tuvieron una resolución espontánea del HIC
cuando la medicación se suspendió, y la hipoglucemia se resolvió sin necesidad de cirugía
pancreática.
RESULTADOS
Prevalencia, tipos y persistencia de los problemas de alimentación
En esta cohorte (n=83), 28 pacientes (niños: niñas=21:7) presentaron problemas de
alimentación al momento del diagnóstico. Las características de HIC en estos niños con y sin
problemas de alimentación, se exponen en la siguiente tabla.
Las diferencias entre los grupos de niños con y sin problemas de alimentación (FPS): las
variables continuas se representan como valores de la mediana (rango), mientras que las
variables categóricas se presentan como porcentajes.
Los problemas de alimentación en la mayoría de niños con HIC se presentó tempranamente
a una edad promedio (rango) de 1 a 365 días, mientras que en dos niños los problemas de
alimentación se presentaron entre los 3 y 4 meses, y en 3 niños los problemas de
alimentación se presentaron entre los 7 y 12 meses. En 17 niños (63%) se identificaron
afecciones genéticas para HIC. En la presentación de los síntomas, la hipoglucemia fue lo
suficientemente grave en 14 niños (52%) como para requerir tratamiento de infusión
intravenosa de glucagon. Todos los niños fueron tratados con Diazoxide, a una dosis inicial
de 5 mg/kg/día y aumentándola a un máximo de 15 (7-20) mg/kg/día. En la cohorte con
problemas de alimentación, en 6 niños (22%) se produjo la resolución espontánea del HIC,
6
mientras que otros 6 (21%) requirieron Octreotide para el tratamiento médico ante la
persistencia de hipoglucemia. Por otro lado, 5 niños (19%) presentaron lesiones focales, y 4
de ellos fueron tratados con cirugía mediante la resección de la lesión, mientras que 1 niño
no requirió cirugía. A 10 niños (35 %) se les realizó pancreatectomía subtotal. Todas las
familias requirieron apoyo psicológico tanto al inicio de la presentación de la enfermedad
como en las visitas de seguimiento a los 6 y 12 meses. Este apoyo era no estructurado, y las
interacciones no fueron evaluadas de forma objetiva.
Todos los niños con problemas de alimentación al momento del diagnóstico, tenían al
menos uno de los siguientes problemas: problemas de succión (n=14, 50%), problemas para
tragar (n=4, 15%), vómitos (n=26, 93%), y rechazo a la alimentación (n=15, 54%).
Problemas de alimentación en pacientes con HIC (n=28) al momento del diagnóstico, y a los
6 y 12 meses de seguimiento: problemas de succión (sucking problems), problemas al tragar
(swallowing problems), vómitos (vomiting), y rechazo a la alimentación (food refusal).
7
La mayoría de los niños (n=26, 93%) requirieron tratamiento antirreflujo con antiácidos,
agentes gelificantes o alimentos espesantes (n=7, 25%), Ranitidina (n=19, 68%),
Domperidona (n=25, 89%), Omeprazol (n=13, 46%), y Eritromicina (n=4, 14%). La
alimentación a través de sonda nasogástrica se inició en la mayoría de los niños con
problemas de alimentación (n=21, 75%), para favorecer la alimentación enteral y mantener
niveles normales de glucosa en sangre. La colocación de botón de gastrostomía (n=21, 75%)
se realizó luego de los 105 días (20; 288) de alimentación a través de sonda nasogástrica,
para favorecer la ingesta nutricional. En uno de los niños la colocación del botón de
gastrostomía se retrasó por elección de los padres (288 días), mientras que en otro niño la
colocación de botón de gastrostomía se realizó de forma preventiva en el momento de la
cirugía pancreática.
Los problemas de succión y deglución estuvieron presentes al momento del diagnóstico
pero desaparecieron durante el seguimiento. En la evaluación a los 6 meses, los vómitos
persistían en la mayoría (n=15, 54%), reduciéndose posteriormente a los 12 meses (n=7,
26%). El rechazo a la alimentación estuvo presente en una proporción significativa de los
niños al momento del diagnóstico, en el seguimiento a los 6 meses (n=19, 68 %) y 12 meses
(n=14, 52%), lo que indica la persistencia de un problema de largo plazo.
Factores de riesgo y asociaciones con los problemas de alimentación
En contraste con el grupo de niños sin problemas de alimentación, los niños con problemas
de alimentación requirieron dosis más alta de Diazoxide y tenían una mayor frecuencia de
infusiones de glucagon, lo que indica mayor gravedad de la enfermedad. El Diazoxide en sí,
no era la causa de los problemas de alimentación, ya que los problemas de alimentación
persistieron en los niños en que se suspendió el Diazoxide (n=9, 53%). Además, la dosis
máxima de Diazoxide no se correlacionó con el rechazo a la comida, ya sea en el momento
del diagnóstico, a los 6 meses o a los 12 meses. Esto indicaría la ausencia de una dosis-
efecto dependiente del Diazoxide ya sea a corto o largo plazo. Por lo tanto, el Diazoxide
tiene una correlación indirecta sobre los problemas de alimentación. Del mismo modo,
respecto del Octreotide, los problemas de alimentación se presentaron antes de comenzar
con su administración, luego de la falta de respuesta al Diazoxide. Por lo tanto, es poco
probable que los problemas de alimentación estén relacionados causalmente con el
Octreotide. Esto se sustenta en el hecho de que los problemas de alimentación persistieron
luego de discontinuar el Octreotide.
El grupo de niños con problemas de alimentación presentó una mayor frecuencia de
mutaciones genéticas como así también una mayor proporción de tratamiento médico con
Octreotide, y pancreatectomía, lo que indica mayor severidad de HIC.
8
Los problemas de alimentación era más probable que estén asociados a mutaciones en
genes que codifican para los canales potasio, y al uso de la infusión de glucagon. Se observó
que en el grupo de niños con problemas de alimentación, 6 niños (16%) que recibieron
glucagon lograron la resolución espontánea del HIC, en contraste con 13 niños (30%) que
presentaron enfermedad persistente. Por lo tanto, la dosis acumulativa de glucagon no se
correlaciona con los problemas de alimentación.
En el grupo de los niños con problemas de alimentación, el rechazo al alimento al momento
del diagnóstico, no se correlacionó con el peso al nacer, el tiempo de gestación, la edad de
presentación de los síntomas, las mutaciones del gen que codifica para el canal de potasio,
el diagnóstico de HIC focal, el requerimiento de infusión de glucagón, o la resolución
espontánea. El rechazo a la alimentación en niños de 6 meses de edad, se redujo en los que
alcanzaron una resolución espontánea, y tenían una lesión focal.
Para evaluar si la alimentación por sonda nasogástrica podría ser perjudicial para la
alimentación oral, se probó la relación entre la frecuencia de los problemas de alimentación
a los 6 meses y 12 meses con el tiempo de inicio y suspensión de la alimentación por sonda
nasogástrica. No se observaron diferencias, de modo que, la persistencia de la alimentación
por sonda nasogástrica no estaba directamente implicada en los problemas de
alimentación. El uso de botón de gastrostomía también fue evaluado a los 12 meses, con el
fin de observar si tenía alguna relación con el rechazo a la alimentación, sin embargo, no se
encontró relación alguna. Esto sugiere que la colocación de una gastrostomía luego del
diagnóstico no está relacionada con el rechazo a la alimentación.
DISCUSIÓN
Se ha descrito la prevalencia y persistencia de los problemas de alimentación en una
proporción significativa de niños con HIC. Los vómitos y rechazo a la alimentación son los
problemas principales que se pueden producir al momento del diagnóstico, pero son más
preponderantes más tarde en el curso de la enfermedad. El análisis de los factores que
caracterizan al HIC y su revisión a los 6 y 12 meses, sugieren que la severidad de la
enfermedad puede tener un rol fundamental. El uso de medicación, alimentación por sonda
nasogástrica o gastrostomía, son improbables que sean individualmente responsables de
causar los problemas de alimentación.
No se han realizado estudios comparativos que informen sobre la prevalencia de los
problemas de alimentación, sin embargo, un estudio reciente ha indicado que 19 (45%) de
42 pacientes con HIC severo -de los cuales el 79 % requirió pancreatectomía subtotal
durante un período de 15 años-, presentaron aversión a la comida. Si bien los problemas de
alimentación son reconocidos en el HIC, no se han analizado los factores causales y
asociados. Se asume que los problemas de alimentación pueden ser secundarios al
9
tratamiento con Diazoxide (gusto métalico) y Octreotide (alteración de la motilidad
intestinal), o agravada por la alimentación a través de sonda nasogástrica y falta de
estimulación oral.
Sin embargo, en nuestro estudio hemos demostrado que los problemas de alimentación
están menos relacionados con la medicación (Diazoxide y Octreotide) y la alimentación a
través de sonda nasogástrica, que por la gravedad de la enfermedad. La correlación entre
la administración del glucagon y los problemas de alimentación es probable que reflejen la
severidad del HIC, y no se puede descartar la posibilidad que el glucagon suprima
directamente el comportamiento alimentario a través de sus efectos sobre el sistema
nervioso central. Sin embargo, la observación hallada de que el tratamiento con glucagon
está asociado con los problemas de alimentación independientemente de la dosis
acumulativa argumenta en contra de un efecto dosis-respuesta, y por lo tanto, es menos
probable un efecto secundario del tratamiento.
Otra prueba para relacionar los problemas de alimentación con la severidad de la patología,
radica en la observación de la mejoría de los problemas de alimentación con la resolución
del HIC, tanto en los niños con resolución espontánea de HIC como en aquellos que se
encuentran en el período post quirúrgico de resección focal. Sin embargo, el estudio no
abordó la correlación temporal entre la resolución del HIC y los problemas de alimentación,
lo que podría ser investigado en estudios posteriores de seguimiento de pacientes con HIC.
No obstante, ningún niño con inicio tardío de alimentación normal desarrolló problemas de
alimentación, reforzando la correlación entre la severidad de la presentación del HIC y los
problemas de alimentación.
Todos los niños que requirieron alimentación por sonda nasogástrica debido a los
problemas de alimentación, tuvieron colocación de botón de gastrostomía. Por lo tanto, se
puede deducir de nuestra cohorte, que la alimentación por gastrostomía es más común en
niños que presentan problemas de alimentación persistente, y que la inserción de
gastrostomía puede ser necesaria en el manejo clínico de los casos de HIC complicados por
los problemas de alimentación.
La prevalencia de mutaciones de los genes que codifican para el canal de potasio, la falta
de respuesta al Diazoxide, y la cantidad de cirugías, es en general, similar con otras cohortes.
Aunque nuestra cohorte de 28 niños con problemas de alimentación es relativamente
pequeña, han sido bien caracterizados, tanto desde el punto de vista del HIC como desde el
punto de vista de la alimentación, con una evaluación formal a los 6 y 12 meses después del
diagnóstico. Además, hemos reclutado un grupo relativamente grande sin problemas de
alimentación para mejorar las asociaciones que sugieren la severidad del hiperinsulinismo
como agente causal probable.
10
No hemos evaluado específicamente el estado neurológico de los pacientes en esta cohorte
en contraste con un estudio anterior previo, pero se excluyó pacientes con anormalidades
neurológicas severas que podrían influenciar negativamente en la alimentación. Es
probable, que los resultados neurológicos adversos a la neuroglucopenia hayan causado
problemas de alimentación en algunos individuos. Sin embargo, a los dos meses del
diagnóstico, ningún niño reclutado para este estudio tenía evidencia de lesión neurológica
suficientemente grave como para causar problemas de alimentación. Aunque no fueron
evaluados los casos de niños con trastornos del neurodesarrollo leve, los problemas de
alimentación pueden o no estar presentes, lo que sugiere que el daño neurológico es poco
probable como causa de los problemas de alimentación en nuestra evaluación a corto plazo.
No obstante, sería importante evaluar a largo plazo el neurodesollarrollo en el seguimiento
de los niños con problemas de alimentación.
Al examinar los factores de riesgo que influyen en los problemas de alimentación, no hemos
evaluado si la hiperglucemia puede haber jugado un papel en la etiología de los problemas
de alimentación. Es posible que los problemas de alimentación en esta cohorte sean debido
a la hiperglucemia inadvertida provocada por los suplementos de glucosa, aunque no hay
evidencia que la hiperglucemia sea causa de los problemas de alimentación. En los niños
mayores con diabetes tipo 1, el vómito o la aversión a la comida no son descriptos
comúnmente, aunque puede ocurrir gastroparesia en el 10 % de los individuos. Aunque los
estudios de electrografía en los niños con diabetes tipo 1 sugieren la aparición temprana de
dismotilidad debido a la hiperglucemia aguda, no hay una fuerte evidencia de que la
hiperglucemia puede causar comportamiento de rechazo a la alimentación en los niños más
jóvenes con HIC.
Todos los niños con problemas de alimentación y sus familias necesitaron apoyo psicológico
como parte del manejo clínico rutinario. El apoyo psicológico se centró en los problemas
de alimentación, además de otras cuestiones relacionadas con el HIC, como el estrés
relacionado con la enfermedad, el tratamiento de larga duración, y las hospitalizaciones.
Sin embargo, el estudio no cuantificó el impacto psicológico en la familia a través de
registros y cuestionarios. No se incorporaron estrategias para investigar y aminorar las
preocupaciones psicológicas derivadas específicamente de los problemas de alimentación.
Teniendo en cuenta que los niños con problemas de alimentación requieren apoyo
psicológico, los estudios futuros deben explorar los resultados psicológicos específicos
derivados de los problemas de alimentación.
En nuestro estudio, somos conscientes de que la asociación de los problemas de
alimentación con los factores indicadores de severidad puede ser débil en los análisis de un
subgrupo. No obstante, la reducción de la prevalencia del rechazo a la comida luego de la
resolución espontánea del HIC y luego de la cirugía de resección focal, son pruebas
11
convincentes que sugieren que el hiperinsulinismo persistente está involucrado en la
patogénesis de los problemas de alimentación.
Se sabe que la insulina mediada por hiperglucemia, puede ser un estimulante del apetito
en los individuos normales. Sin embargo, también se ha demostrado que la motilidad
gástrica se puede reducir en voluntarios adultos sanos mediante la introducción de dosis
relativamente altas de insulina. Un trabajo reciente también sugiere que la insulina puede
reducir el apetito y la alimentación a través de mecanismos de señalización en el cerebro,
con evidencia de que la insulina puede suprimir el apetito por mecanismos anorexígenos en
el hipotálamo, tanto a través de la activación de mTORC1 (complejo 1 de la diana de
rapamicina en células de mamífero) como por supresión de la señalización inducida por la
ghrelina en las neuronas sensibles al neuropéptido Y. Es posible que el hiperinsulinismo
severo en niños con HIC pueda tener un rol causal en la patogénesis de los problemas de
alimentación persistentes, lo cual es consistente con las observaciones de que la
señalización de insulina en el cerebro puede regular el comportamiento de alimentación en
animales.
CONCLUSIÓN
Los problemas de alimentación pueden presentarse en niños con HIC y pueden persistir 1
año después del diagnóstico, especialmente el rechazo al alimento. La causa de los
problemas de alimentación no está clara, pero la severidad del HIC está asociada
constantemente con dichos problemas. Se requieren estudios adicionales para evaluar la
historia natural a largo plazo de los problemas de alimentación, y para investigar cómo se
altera el comportamiento alimentario y cuál es el tratamiento oportuno del
hiperinsulinismo que pueda prevenir los problemas de alimentación en niños con HIC.

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Los problemas de alimentación son persistentes en niños con Hiperinsulinismo Congénito severo

  • 1. 1 Los problemas de alimentación son persistentes en niños con Hiperinsulinismo Congénito severo Traducción de publicación: Feeding problems are persistent in children with severe congenital hyperinsulinism Indraneel Banerjee, Lynette Forsythe,Mars Skae, Hima Bindu Avatapalle,Lindsey Rigby,Louise E. Bowden, Ross Craigie, Raja Padidela, Sarah Ehtisham, Leena Patel, Karen E. Cosgrove, Mark J. Dunne,and Peter E. Clayton Resumen El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es un raro pero grave trastorno de hipoglucemia en niños, a menudo con la complicación de daño neurológico. En esta patología, la prevención de la hipoglucemia a largo plazo depende de la ingesta enteral y segura de glucosa. Sin embargo, los problemas de alimentación suelen impedir la ingesta de glucosa oral, lo que complica el manejo de la hipoglucemia. Los problemas de alimentación no se han caracterizado de forma sistemática en el seguimiento de una cohorte con HIC (Hiperinsulinismo Congénito). Objetivos Nuestros objetivos consistieron en determinar la prevalencia, tipos, y la persistencia de los problemas de alimentación en una cohorte de niños con HIC e investigar los posibles factores causales.
  • 2. 2 Métodos Los problemas de alimentación se definen como la dificultad de succión, deglución, vómitos y rechazo a la comida (o una combinación de éstos) en un estudio observacional en 83 niños en un centro de tratamiento especializado en Hiperinsulinismo Congénito. Se observaron la prevalencia de los problemas de alimentación al momento del diagnóstico, 6, y 12 meses después del diagnóstico. Se tuvieron en cuenta las mutaciones genéticas y la severidad del HIC asociados a los problemas de alimentación. Resultados Un tercio de los niños con HIC tenía problemas de alimentación (n=28), de los cuales el 93% requirió medicación antirreflujo, y el 75% requirió alimentación por sonda nasogástrica y gastrostomía. La succión y la deglución fueron problemas que presentaron al momento del diagnóstico, pero desaparecieron después. Los vómitos estuvieron presentes en el 54% a los 6 meses, mientras que la aversión a la alimentación se presentó en el 68% a los 6 meses, y en el 52% a los 12 meses. La edad en la que comenzó y concluyó la alimentación por sonda nasogástrica no se correlacionó con los problemas de alimentación a los 6 y 12 meses. Los niños con problemas de alimentación tenían hipoglucemia severa al momento del diagnóstico, y requirieron la infusión de glucagon más a menudo para normalizar los niveles de glucosa. Los problemas de alimentación fueron más frecuentes en los pacientes con HIC difuso sometidos a pancreatectomía subtotal. Los pacientes con resección de lesión focal disminuyeron los problemas de alimentación, 6 meses después del diagnóstico. Estas observaciones sugieren que la persistencia del hiperinsulinismo está asociada a los problemas de alimentación. Conclusión Los problemas de alimentación se producen en una proporción significativa de niños con HIC. El hiperinsulinismo severo es el factor principal asociado con los problemas de alimentación más que la alimentación por sonda nasogástrica o los medicamentos. INTRODUCCIÓN El Hiperinsulinismo Congénito es una rara condición que produce hipoglucemia (incidencia: 1:30.000-1:50.000) debido a la secreción excesiva y desregulada de insulina, lo cual puede provocar potencialmente daño neurológico relacionado con hipoglucemia. Los niños diagnosticados con HIC a menudo requieren períodos prolongados de hospitalización y tratamiento médico intensivo para lograr estabilizar la glucemia. A menudo, presentan
  • 3. 3 intolerancia a la alimentación por vía oral y pueden requerir nutrición parenteral para asegurar la ingesta de hidratos de carbono adecuados para prevenir la hipoglucemia. Los problemas de alimentación son comunes en muchos niños con enfermedades graves, pero especialmente y de modo complejo en los niños con HIC. Sin embargo, la prevalencia, tipos, extensión, y el seguimiento de los problemas de alimentación no se han descripto en estos niños. Los niños con HIC a menudo requieren tratamiento con Diazoxide oral, que puede ser desagradable al gusto. En los pacientes que sufren efectos adversos o no responden al Diazoxide, el Octreotide –un análogo de la Somatostatina- se utiliza como tratamiento de segunda línea. Desafortunadamente, el Octreotide puede provocar dismotilidad gastrointestinal y así agravar los problemas de alimentación. La contribución relativa a los problemas de alimentación en el HIC, incluyendo severidad de hiperinsulinismo, efectos adversos e iatrogénicos de la medicación y la alimentación a través de gastrostomía, no se conocen. Asegurar la tolerancia a la alimentación para prevenir la hipoglucemia recurrente, sobre todo al momento del alta hospitalaria, es una parte esencial en el manejo clínico a largo plazo del HIC. Por lo tanto, hemos investigado la naturaleza y duración de los problemas de alimentación, determinando los posibles factores causales en una cohorte de pacientes con HIC, teniendo en cuenta los siguientes objetivos: 1. Investigar la prevalencia de los tipos de problemas de alimentación en una cohorte de niños con HIC al momento del diagnóstico y en las evaluaciones de seguimiento a los 6 y 12 meses. 2. Determinar los factores asociados que podrían relacionarse con los problemas de alimentación persistente en esta cohorte. MATERIALES Y MÉTODOS Los problemas de alimentación fueron identificados al momento del diagnóstico en una cohorte de niños con HIC (n=83) que presentó hipoglucemia severa, y se evaluaron consecuentemente durante un período de 4 años (2008-2011) en un centro especializado de referencia en HIC. El diseño del estudio fue de observación durante un período de 12 meses. El diagnóstico de HIC fue confirmado por los resultados bioquímicos. Los niños que presentaron asfixia perinatal significativa (es decir, aquellos con síntomas clínicos sugestivos de encefalopatía hipóxico-isquémica), anomalías intestinales quirúrgicas, síndromes genéticos y anormalidades neurológicas graves que impedían la alimentación, fueron excluidos del estudio. Cada niño con problema de alimentación fue revisado a los 6 y 12 meses luego del diagnóstico. Se realizaron mediciones de peso y estatura, y se obtuvo la desviación estándar utilizando los datos normativos del Reino Unido. Todos los niños en
  • 4. 4 esta cohorte habían recibido Diazoxide, al menos inicialmente, para el tratamiento de la hipoglucemia. Se estandarizó el tiempo de alimentación de los niños, el cual se incrementó a intervalos de 4-6 horas según la tolerancia. Los problemas de alimentación fueron diagnosticados por un nutricionista y un terapista del habla y del lenguaje dentro de los 14 días del diagnóstico de HIC, y a los 6 y 12 meses de seguimiento con participación multidisciplinaria. En el período neonatal, la evaluación de los problemas de alimentación se realizó al momento de establecer la alimentación oral con independencia de uso de líquidos intravenosos o medicamentos, mediante administración de volúmenes de al menos 15 ml. Los problemas de alimentación consistieron en problemas de succión, problemas para tragar, vómitos y rechazo del alimento. La succión y la deglución fueron diagnosticadas objetivamente cuando el niño no mostró adecuados reflejos oral y faríngeo al momento de ofrecerle un pezón o un biberón en diferentes ocasiones durante al menos 2 días. Cuando los problemas para beber y tragar se hicieron recurrentes, se colocó una sonda nasogástrica para administrar alimentación enteral puesto que se consideró importante mantener normales los niveles de glucosa en sangre. A los niños que recibieron alimentación por sonda nasogástrica, se les ofreció también alimentación oral para completar el volumen de leche prescripto. La sonda nasogástrica se retiró al establecerse una alimentación oral satisfactoria durante más de 24 horas. Por otro lado, la sonda nasogástrica se eliminó en aquellos niños a los que se les colocó una gastrostomía percutánea. El vómito se consideró como un problema de alimentación por evaluación subjetiva de la nutricionista, cuando el niño vomitó más al menos el 50% de los alimentos ingeridos. En ausencia de causas anatómicas conocidas, el reflujo gastroesofágico se asumió como causa etiológica. Para el tratamiento de los vómitos, se indicó Ranitidina, espesante de alimentación, y Domperidona, administrados en dicho orden, dependiendo de la respuesta. El rechazo a la alimentación se consideró como problema de alimentación cuando el niño no demostró un interés de realizar maniobras para alimentarse por vía oral, en el caso de la leche durante el período neonatal, y de alimentos líquidos y sólidos posteriormente, en ausencia de problemas de succión y deglución. Los niños que no presentaron problemas de alimentación al momento del diagnóstico, recibieron seguimiento rutinario por indicación clínica. Los niños con problemas de alimentación y sus familias requirieron apoyo psicológico basado en la necesidad clínica. Sin embargo, no se realizó un apoyo psicológico formal. Todos los niños del grupo en estudio, tenían identificadas las mutaciones genéticas, y recibieron tratamiento clínico en función de algoritmos de investigación. El diagnóstico de HIC focal se realizó con 18F-fluoro-L-DOPA y fue confirmado histológicamente luego de la pancreatectomía. La dosis máxima de Diazoxide (mg/kg/día) y la infusión de glucagon,
  • 5. 5 fueron considerados como marcadores para la gravedad del HIC al momento del diagnóstico. El requerimiento de hidratos de carbono no se utilizó como un indicador de la gravedad del HIC. Se consideró que los niños tuvieron una resolución espontánea del HIC cuando la medicación se suspendió, y la hipoglucemia se resolvió sin necesidad de cirugía pancreática. RESULTADOS Prevalencia, tipos y persistencia de los problemas de alimentación En esta cohorte (n=83), 28 pacientes (niños: niñas=21:7) presentaron problemas de alimentación al momento del diagnóstico. Las características de HIC en estos niños con y sin problemas de alimentación, se exponen en la siguiente tabla. Las diferencias entre los grupos de niños con y sin problemas de alimentación (FPS): las variables continuas se representan como valores de la mediana (rango), mientras que las variables categóricas se presentan como porcentajes. Los problemas de alimentación en la mayoría de niños con HIC se presentó tempranamente a una edad promedio (rango) de 1 a 365 días, mientras que en dos niños los problemas de alimentación se presentaron entre los 3 y 4 meses, y en 3 niños los problemas de alimentación se presentaron entre los 7 y 12 meses. En 17 niños (63%) se identificaron afecciones genéticas para HIC. En la presentación de los síntomas, la hipoglucemia fue lo suficientemente grave en 14 niños (52%) como para requerir tratamiento de infusión intravenosa de glucagon. Todos los niños fueron tratados con Diazoxide, a una dosis inicial de 5 mg/kg/día y aumentándola a un máximo de 15 (7-20) mg/kg/día. En la cohorte con problemas de alimentación, en 6 niños (22%) se produjo la resolución espontánea del HIC,
  • 6. 6 mientras que otros 6 (21%) requirieron Octreotide para el tratamiento médico ante la persistencia de hipoglucemia. Por otro lado, 5 niños (19%) presentaron lesiones focales, y 4 de ellos fueron tratados con cirugía mediante la resección de la lesión, mientras que 1 niño no requirió cirugía. A 10 niños (35 %) se les realizó pancreatectomía subtotal. Todas las familias requirieron apoyo psicológico tanto al inicio de la presentación de la enfermedad como en las visitas de seguimiento a los 6 y 12 meses. Este apoyo era no estructurado, y las interacciones no fueron evaluadas de forma objetiva. Todos los niños con problemas de alimentación al momento del diagnóstico, tenían al menos uno de los siguientes problemas: problemas de succión (n=14, 50%), problemas para tragar (n=4, 15%), vómitos (n=26, 93%), y rechazo a la alimentación (n=15, 54%). Problemas de alimentación en pacientes con HIC (n=28) al momento del diagnóstico, y a los 6 y 12 meses de seguimiento: problemas de succión (sucking problems), problemas al tragar (swallowing problems), vómitos (vomiting), y rechazo a la alimentación (food refusal).
  • 7. 7 La mayoría de los niños (n=26, 93%) requirieron tratamiento antirreflujo con antiácidos, agentes gelificantes o alimentos espesantes (n=7, 25%), Ranitidina (n=19, 68%), Domperidona (n=25, 89%), Omeprazol (n=13, 46%), y Eritromicina (n=4, 14%). La alimentación a través de sonda nasogástrica se inició en la mayoría de los niños con problemas de alimentación (n=21, 75%), para favorecer la alimentación enteral y mantener niveles normales de glucosa en sangre. La colocación de botón de gastrostomía (n=21, 75%) se realizó luego de los 105 días (20; 288) de alimentación a través de sonda nasogástrica, para favorecer la ingesta nutricional. En uno de los niños la colocación del botón de gastrostomía se retrasó por elección de los padres (288 días), mientras que en otro niño la colocación de botón de gastrostomía se realizó de forma preventiva en el momento de la cirugía pancreática. Los problemas de succión y deglución estuvieron presentes al momento del diagnóstico pero desaparecieron durante el seguimiento. En la evaluación a los 6 meses, los vómitos persistían en la mayoría (n=15, 54%), reduciéndose posteriormente a los 12 meses (n=7, 26%). El rechazo a la alimentación estuvo presente en una proporción significativa de los niños al momento del diagnóstico, en el seguimiento a los 6 meses (n=19, 68 %) y 12 meses (n=14, 52%), lo que indica la persistencia de un problema de largo plazo. Factores de riesgo y asociaciones con los problemas de alimentación En contraste con el grupo de niños sin problemas de alimentación, los niños con problemas de alimentación requirieron dosis más alta de Diazoxide y tenían una mayor frecuencia de infusiones de glucagon, lo que indica mayor gravedad de la enfermedad. El Diazoxide en sí, no era la causa de los problemas de alimentación, ya que los problemas de alimentación persistieron en los niños en que se suspendió el Diazoxide (n=9, 53%). Además, la dosis máxima de Diazoxide no se correlacionó con el rechazo a la comida, ya sea en el momento del diagnóstico, a los 6 meses o a los 12 meses. Esto indicaría la ausencia de una dosis- efecto dependiente del Diazoxide ya sea a corto o largo plazo. Por lo tanto, el Diazoxide tiene una correlación indirecta sobre los problemas de alimentación. Del mismo modo, respecto del Octreotide, los problemas de alimentación se presentaron antes de comenzar con su administración, luego de la falta de respuesta al Diazoxide. Por lo tanto, es poco probable que los problemas de alimentación estén relacionados causalmente con el Octreotide. Esto se sustenta en el hecho de que los problemas de alimentación persistieron luego de discontinuar el Octreotide. El grupo de niños con problemas de alimentación presentó una mayor frecuencia de mutaciones genéticas como así también una mayor proporción de tratamiento médico con Octreotide, y pancreatectomía, lo que indica mayor severidad de HIC.
  • 8. 8 Los problemas de alimentación era más probable que estén asociados a mutaciones en genes que codifican para los canales potasio, y al uso de la infusión de glucagon. Se observó que en el grupo de niños con problemas de alimentación, 6 niños (16%) que recibieron glucagon lograron la resolución espontánea del HIC, en contraste con 13 niños (30%) que presentaron enfermedad persistente. Por lo tanto, la dosis acumulativa de glucagon no se correlaciona con los problemas de alimentación. En el grupo de los niños con problemas de alimentación, el rechazo al alimento al momento del diagnóstico, no se correlacionó con el peso al nacer, el tiempo de gestación, la edad de presentación de los síntomas, las mutaciones del gen que codifica para el canal de potasio, el diagnóstico de HIC focal, el requerimiento de infusión de glucagón, o la resolución espontánea. El rechazo a la alimentación en niños de 6 meses de edad, se redujo en los que alcanzaron una resolución espontánea, y tenían una lesión focal. Para evaluar si la alimentación por sonda nasogástrica podría ser perjudicial para la alimentación oral, se probó la relación entre la frecuencia de los problemas de alimentación a los 6 meses y 12 meses con el tiempo de inicio y suspensión de la alimentación por sonda nasogástrica. No se observaron diferencias, de modo que, la persistencia de la alimentación por sonda nasogástrica no estaba directamente implicada en los problemas de alimentación. El uso de botón de gastrostomía también fue evaluado a los 12 meses, con el fin de observar si tenía alguna relación con el rechazo a la alimentación, sin embargo, no se encontró relación alguna. Esto sugiere que la colocación de una gastrostomía luego del diagnóstico no está relacionada con el rechazo a la alimentación. DISCUSIÓN Se ha descrito la prevalencia y persistencia de los problemas de alimentación en una proporción significativa de niños con HIC. Los vómitos y rechazo a la alimentación son los problemas principales que se pueden producir al momento del diagnóstico, pero son más preponderantes más tarde en el curso de la enfermedad. El análisis de los factores que caracterizan al HIC y su revisión a los 6 y 12 meses, sugieren que la severidad de la enfermedad puede tener un rol fundamental. El uso de medicación, alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía, son improbables que sean individualmente responsables de causar los problemas de alimentación. No se han realizado estudios comparativos que informen sobre la prevalencia de los problemas de alimentación, sin embargo, un estudio reciente ha indicado que 19 (45%) de 42 pacientes con HIC severo -de los cuales el 79 % requirió pancreatectomía subtotal durante un período de 15 años-, presentaron aversión a la comida. Si bien los problemas de alimentación son reconocidos en el HIC, no se han analizado los factores causales y asociados. Se asume que los problemas de alimentación pueden ser secundarios al
  • 9. 9 tratamiento con Diazoxide (gusto métalico) y Octreotide (alteración de la motilidad intestinal), o agravada por la alimentación a través de sonda nasogástrica y falta de estimulación oral. Sin embargo, en nuestro estudio hemos demostrado que los problemas de alimentación están menos relacionados con la medicación (Diazoxide y Octreotide) y la alimentación a través de sonda nasogástrica, que por la gravedad de la enfermedad. La correlación entre la administración del glucagon y los problemas de alimentación es probable que reflejen la severidad del HIC, y no se puede descartar la posibilidad que el glucagon suprima directamente el comportamiento alimentario a través de sus efectos sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, la observación hallada de que el tratamiento con glucagon está asociado con los problemas de alimentación independientemente de la dosis acumulativa argumenta en contra de un efecto dosis-respuesta, y por lo tanto, es menos probable un efecto secundario del tratamiento. Otra prueba para relacionar los problemas de alimentación con la severidad de la patología, radica en la observación de la mejoría de los problemas de alimentación con la resolución del HIC, tanto en los niños con resolución espontánea de HIC como en aquellos que se encuentran en el período post quirúrgico de resección focal. Sin embargo, el estudio no abordó la correlación temporal entre la resolución del HIC y los problemas de alimentación, lo que podría ser investigado en estudios posteriores de seguimiento de pacientes con HIC. No obstante, ningún niño con inicio tardío de alimentación normal desarrolló problemas de alimentación, reforzando la correlación entre la severidad de la presentación del HIC y los problemas de alimentación. Todos los niños que requirieron alimentación por sonda nasogástrica debido a los problemas de alimentación, tuvieron colocación de botón de gastrostomía. Por lo tanto, se puede deducir de nuestra cohorte, que la alimentación por gastrostomía es más común en niños que presentan problemas de alimentación persistente, y que la inserción de gastrostomía puede ser necesaria en el manejo clínico de los casos de HIC complicados por los problemas de alimentación. La prevalencia de mutaciones de los genes que codifican para el canal de potasio, la falta de respuesta al Diazoxide, y la cantidad de cirugías, es en general, similar con otras cohortes. Aunque nuestra cohorte de 28 niños con problemas de alimentación es relativamente pequeña, han sido bien caracterizados, tanto desde el punto de vista del HIC como desde el punto de vista de la alimentación, con una evaluación formal a los 6 y 12 meses después del diagnóstico. Además, hemos reclutado un grupo relativamente grande sin problemas de alimentación para mejorar las asociaciones que sugieren la severidad del hiperinsulinismo como agente causal probable.
  • 10. 10 No hemos evaluado específicamente el estado neurológico de los pacientes en esta cohorte en contraste con un estudio anterior previo, pero se excluyó pacientes con anormalidades neurológicas severas que podrían influenciar negativamente en la alimentación. Es probable, que los resultados neurológicos adversos a la neuroglucopenia hayan causado problemas de alimentación en algunos individuos. Sin embargo, a los dos meses del diagnóstico, ningún niño reclutado para este estudio tenía evidencia de lesión neurológica suficientemente grave como para causar problemas de alimentación. Aunque no fueron evaluados los casos de niños con trastornos del neurodesarrollo leve, los problemas de alimentación pueden o no estar presentes, lo que sugiere que el daño neurológico es poco probable como causa de los problemas de alimentación en nuestra evaluación a corto plazo. No obstante, sería importante evaluar a largo plazo el neurodesollarrollo en el seguimiento de los niños con problemas de alimentación. Al examinar los factores de riesgo que influyen en los problemas de alimentación, no hemos evaluado si la hiperglucemia puede haber jugado un papel en la etiología de los problemas de alimentación. Es posible que los problemas de alimentación en esta cohorte sean debido a la hiperglucemia inadvertida provocada por los suplementos de glucosa, aunque no hay evidencia que la hiperglucemia sea causa de los problemas de alimentación. En los niños mayores con diabetes tipo 1, el vómito o la aversión a la comida no son descriptos comúnmente, aunque puede ocurrir gastroparesia en el 10 % de los individuos. Aunque los estudios de electrografía en los niños con diabetes tipo 1 sugieren la aparición temprana de dismotilidad debido a la hiperglucemia aguda, no hay una fuerte evidencia de que la hiperglucemia puede causar comportamiento de rechazo a la alimentación en los niños más jóvenes con HIC. Todos los niños con problemas de alimentación y sus familias necesitaron apoyo psicológico como parte del manejo clínico rutinario. El apoyo psicológico se centró en los problemas de alimentación, además de otras cuestiones relacionadas con el HIC, como el estrés relacionado con la enfermedad, el tratamiento de larga duración, y las hospitalizaciones. Sin embargo, el estudio no cuantificó el impacto psicológico en la familia a través de registros y cuestionarios. No se incorporaron estrategias para investigar y aminorar las preocupaciones psicológicas derivadas específicamente de los problemas de alimentación. Teniendo en cuenta que los niños con problemas de alimentación requieren apoyo psicológico, los estudios futuros deben explorar los resultados psicológicos específicos derivados de los problemas de alimentación. En nuestro estudio, somos conscientes de que la asociación de los problemas de alimentación con los factores indicadores de severidad puede ser débil en los análisis de un subgrupo. No obstante, la reducción de la prevalencia del rechazo a la comida luego de la resolución espontánea del HIC y luego de la cirugía de resección focal, son pruebas
  • 11. 11 convincentes que sugieren que el hiperinsulinismo persistente está involucrado en la patogénesis de los problemas de alimentación. Se sabe que la insulina mediada por hiperglucemia, puede ser un estimulante del apetito en los individuos normales. Sin embargo, también se ha demostrado que la motilidad gástrica se puede reducir en voluntarios adultos sanos mediante la introducción de dosis relativamente altas de insulina. Un trabajo reciente también sugiere que la insulina puede reducir el apetito y la alimentación a través de mecanismos de señalización en el cerebro, con evidencia de que la insulina puede suprimir el apetito por mecanismos anorexígenos en el hipotálamo, tanto a través de la activación de mTORC1 (complejo 1 de la diana de rapamicina en células de mamífero) como por supresión de la señalización inducida por la ghrelina en las neuronas sensibles al neuropéptido Y. Es posible que el hiperinsulinismo severo en niños con HIC pueda tener un rol causal en la patogénesis de los problemas de alimentación persistentes, lo cual es consistente con las observaciones de que la señalización de insulina en el cerebro puede regular el comportamiento de alimentación en animales. CONCLUSIÓN Los problemas de alimentación pueden presentarse en niños con HIC y pueden persistir 1 año después del diagnóstico, especialmente el rechazo al alimento. La causa de los problemas de alimentación no está clara, pero la severidad del HIC está asociada constantemente con dichos problemas. Se requieren estudios adicionales para evaluar la historia natural a largo plazo de los problemas de alimentación, y para investigar cómo se altera el comportamiento alimentario y cuál es el tratamiento oportuno del hiperinsulinismo que pueda prevenir los problemas de alimentación en niños con HIC.