PATOLOGIA DE TH2

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS EN LA SALUD
ESCUELA DE LABORATORIO CLINICO
INMUNOLOGIA CLINICA TEORICA Y PRÁCTICA
ENSAYO
NOMBRE
JONATHAN AUGUSTO CARRANZA POSLIGUA
NIVEL
4TO
PARALELO
B
TEMA
CELULAS TH2
Modelo natural de dicotomía TH1-TH2
La enfermedad de Hansen
DOCENTE
DR. JORGE CAÑARTE
ANÑO LECTIVO
SEPTIEMBRE 2018 FEBRERO 2019

2. INTRODUCCION
Su diferenciación ocurre en respuesta a los productos o el ambiente inducido por helmintos
y alérgenos.
(Los antígenos de los helmintos y alérgenos no inducen en el hospedador una respuesta
inflamatoria (Respuesta tipo TH1), en cambio, inicialmente, inducen la producción de la IL-
4 en los mastocitos, basófilos, eosinófilos, y en los linfocitos T CD4+. La IL-4 sirve para
amplificar la respuesta TH2 e inhibir el desarrollo de las respuestas TH1 y TH17.) (1)
(Por otro lado, la IL-4 activa al factor de transcripción STAT6, el cual induce la expresión
de otro factor de transcripción, GATA-3. GATA-3 se une directamente a los promotores de
genes de citosinas asociadas a la respuesta TH2 y también abre estos loci específicos en la
cromatina para que otros factores de transcripción tengan acceso.)
Como ya se mencionó, los linfocitos TH2 se diferencian en respuesta a los antígenos de
helmintos y alérgenos, por lo que, sus funciones son:2
Producción de IL-4, IL-5, Il-10 e IL-13, con lo cual:
Ayuda para el cambio de clase de isotipo de los linfocitos B.
Activación alternativa de los macrófagos (Moaa o M2).

3. RESUMEN
La enfermedad de Hansen producida por el Mycobacterium leprae, es una enfermedad
infecciosa cuyo amplio espectro clínico e inmunopatológico se correlaciona con los
diferentes patrones de respuesta Th1/Th2. La activación preferencial de esas subpoblaciones
de linfocitos T CD4 juega un rol importante en su patogenia y constituye un modelo natural
de esa dicotomía de la respuesta inmune.
Ambas formas polares de la lepra presentan un perfil definido de secreción de citoquinas:
Th1 (IL2 e IFNγ) en el polo tuberculoide y Th2 (IL4, IL5, IL10) en el polo lepromatoso. En
el primer caso, la respuesta celular adecuada estimula la activación macrofágica y lleva a la
destrucción del bacilo. Las lesiones son escasas y limitadas a la piel y nervios periféricos. En
el segundo en cambio, la respuesta celular es casi nula y los bacilos se multiplican
descontroladamente dentro de los macrófagos, llevando a la diseminación de las lesiones y
afectación de otros órganos. La inmunidad humoral está exacerbada y hay un alto nivel de
anticuerpos que no pueden eliminar el germen intracelular.
Los factores que determinan la diferenciación hacia una respuesta Th1 ó Th2 no se han
esclarecido totalmente. Se han postulado varias hipótesis que hacen referencia a factores
genéticos, prevalencia de citoquinas en el microambiente celular, disfunción macrofágica;
alteración en los receptores Toll de la inmunidad innata, en la expresión de moléculas
coestimulatorias, etc En los últimos años se han descubierto nuevas subpoblaciones de
linfocitos, (CD4+ CD25+, Tr1, Th3 y Th17) que estarían implicadas en la desregulación de
estas respuestas inmunes.
Palabras clave: Lepra; Enfermedad de Hansen; Inmunopatología; Subpoblaciones
linfocitarias T helper 1-T helper 2 (Th1/Th2)
SUMMARY
Hansen' disease, caused by Mycobacterium leprae, is an infectious illness whose wide
clinical and immunopathologic spectrum correl with different Th1/Th2 responses patterns.
The prefferencial activation of the CD4 T cells subset play an important rol in it's pathogenia
and provides a natural model of that balance.

4. Either polars forms present a defwed citokynes secretion profile: Th1 cells (IL-2 and IFN-g)
dominate in tuberculoid form, whereas cytokines typically produced by Th2 cells (IL-4, IL-
5 and IL-10) dominate in lepromatous form. In the first case, the macrophagic activation kills
M leprae. It's lesions are located in nerves and skin only. In the second case, cell-mediated
immunity is absent. The bacilli multiply uncontrolably in macrophages and infection is
widely disseminated affecting other organs. Humoral immunity is exacerbated and have high
levels of antibodies that cannot reach intracellular germ.
The factors that determine whether the proliferation CD 4 T cells differentiate into Th1 or
Th2 cell are not fully understood. Several hypothesis include genetics factors, prevail of
cytokinesin the microenviroment, macrophagic disfunction; alterations in the coestimulatory
molecules, on toll receptors of the innate immunity, etc. In recent years times new
limphocytes subsets have been discovery (CD4+CD 25+, Tr1, Th3, Th17) that could be
implicated in this desregulated immune reponses.
Key words: Leprosy; Hansen'disease; Immunopathology; T helper 1-T helper 2 limphocytes
subsets (Th1/Th2).
El paradigma Th1/Th2 provee un modelo útil para entender la patogenia de ciertas
enfermedades, como así también el desarrollo de estrategias terapéuticas. Una de las
características más llamativas de la lepra o enfermedad de Hansen, es su amplio espectro
clínico e inmunopatológico, el que se correlaciona ampliamente con esos diferentes patrones
de respuesta inmunológica. Si bien en los últimos años se han descubierto otras
subpoblaciones linfocitarias T (Th 17, Th3 y Tr1, etc.), aquel es el modelo mejor estudiado
hasta el momento en lepra y otras enfermedades con características similares.

5. Th2
(Las células Th2 median las respuestas contra patógenos extracelulares como helmintos.
Favorecen la proliferación de células B y el cambio de isotipo a IgE. El tipo esta asociado
con una serie de enfermedades autoinmunes como la hipersensibilidad tipo 1 o alergia
mediada por anticuerpos y el asma.) (2)
Producción de citosinas
El principal producto de las células Th2 es IL-4, aunque también produce IL-4, IL5, IL-9,
IL-13 E IL-25 y anfiregulina. IL-4 favorece el cambio de isotipo a IgE y la diferenciación de
las células Th2. IgE se une a basófilos y mastocitos a través de FcRI, provocando que secreten
histaminas, serotonina, IL-4, IL-12 y TNF-α. IL5 recluta eosinofilos. IL-9 induce la
producción de mucinas durante las reacciones alérgicas. IL-13 fomenta la expulsión de
helmintos y la hipersensibilidad de vías respiratorias. IL-25 pertenece a la familia de IL-17
participa en la amplificación de la respuesta Th2.
Diferenciación
GATA-3 es el regulador maestro de las células Th2. GATA-3 es inducido por STAT6, el
transductor de IL-4. IR-4 también incrementa la expresión de GATA3. GATA-3 también es
capaz de fomentar su propia expresión. GATA-3 también está asociado con la elección de
linaje a nivel del timo, está especialmente expresado en la población transicional
CD4+CD8bajo. La sobreexpresión de esta proteína en el timo fetal favorece la polarización
hacia CD4, mientras que su eliminación favorece la diferenciación a CD8. IL-4 puede
activarse a si mismo a través de su transductor STAT6. GATA-3 es necesario pero no
suficiente para fomentar la inducción de IL-4, ya que solo modifica la cromatina del locus de
IL-4[37]. Es necesaria la ayuda de NFAT, NF-κB, c-Maf o el transductor de IL-2 STAT5[38,
39] para lograr la expresión de IL-4. Por otro lado GATA-3 es necesario y suficiente para
lograr la expresión de IL-5 e IL-13. IL-4 induce a Gfi-1.
IL-4Rα es sobre regulado por IL-4. CD25 o IL-2Rα es también sobrere gulado en las células
Th2, posiblemente por la acción de c-Maf. Esto puede incrementar la sensibilidad de las
células Th2 a IL-2. IL-33Rα es el principal marcador de superficie de las células Th, su

6. función podría ser análoga a la de IL-18Rα en las células Th1.
(La respuesta inmune frente a antígenos extraños requiere una coordinación ́n perfecta de
todas las células que participan en las diferentes fases de esa respuesta. El objetivo de la
respuesta es la destrucción ́de los microorganismos pero debe garantizar la mínima
repercusión ́n sobre la totalidad de las ce ́lulas y tejidos del organismo. Los linfocitos T,
fundamentalmente, llevan a cabo la regulación ́n de este proceso. Se denominan células
colaboradoras a las ce ́lulas encargadas de coordinar la respuesta inicial frente a los
patógenos, y se denomina ce ́lulas reguladoras a las ce ́lulas que velan por el respeto de la
integridad de lo propio y, una vez controlada la infección ́n, desmontan la respuesta. ) (3)
Se conocen 3 tipos de ce lulas colaboradoras que coordinan respuestas frente a para ́sitos
intracelulares: el TH1 (linfocito Thelper), los helmintos (TH2) y las bacterias de crecimiento
extracelular y hongos (TH17). La hiperfunción ́n de las TH17esta ́asociada a enfermedades
como la artritis reumatoide debido a la hipersecreción ́n de la citosina con mayor efecto pro
inflamatorio: la interleucina-17.La condición de célula colaboradora o reguladora es
actualmente objeto de revisión. Las ce ́lulas TH1,TH2 y TH17, adema ́s de colaboradoras,
tienen funciones supresoras de las otras respuestas, ya que son mutuamente antagónicas.
Igualmente se ha descrito muy recientemente que las células T reguladoras también tienen
un papel importante en la coordinación de los primeros pasos de la infección ́ de modo directo
y también indirectamente, induciendo, a trabe ́s de la secrecía ́n del factor de crecimiento
Las células TH2, causantes de la alergia
Las células inductoras de alergia (denominadas TH2A) producen múltiples moléculas de
señalización inflamatoria. También se han observado patrones de expresión génica únicos en
células TH2A que implican vías que conducen a respuestas alérgicas.
Investigadores estadounidenses han descubierto un subconjunto de células inmunitarias
causantes de la alergia, solventando así las incógnitas sobre los motivos por los que unas
personas desarrollan enfermedades alérgicas y otras no.

7. (Las reacciones alérgicas surgen de una respuesta inmune inapropiada a sustancias
inofensivas como el polen, el moho o los cacahuetes, iniciadas por un grupo de células
inmunitarias conocidas como el subconjunto TH2 o las células T “auxiliares” de tipo 2.) (4)
Hasta ahora, los científicos no han sido capaces de distinguir las células TH2 causantes de la
alergia de las células verdaderamente útiles que desempeñan un papel vital en la defensa del
organismo contra los patógenos. Sin embargo, ahora han identificado una firma distintiva de
seis marcadores de superficie que distingue células TH2 problemáticas en las alergias.
Y es que, en el trabajo que realizaron, las células inductoras de alergia (denominadas TH2A)
estaban presentes en 80 individuos alérgicos a una variedad de sustancias, incluyendo polen
de los árboles, moho, ácaros del polvo doméstico y cacahuetes, pero no en 34 personas sin
alergias.
Además, estas células produjeron múltiples moléculas de señalización inflamatoria y los
investigadores observaron también patrones de expresión génica únicos en células TH2A que
implicaban vías que conducían a respuestas alérgicas.
INTERLEUQUINAS TH1/TH2
En los últimos años, una gran evidencia se ha acumulado que sugiere la existencia de una
polarización funcional en la respuesta de las células CD4+ basado en su perfil de secreción de
citoquinas. Unas células T ayudantes de tipo 1 (Th1) producen INF-gamma, IL-2 y factor de necrosis
tumoral beta (TNF-B) los cuales activan macrófagos y son responsables de la inmunidad celular
mediada por células. En contraste unas células T de tipo 2 producen IL-4, IL-5, IL-10, e IL-13, las
cuales son responsables de una fuerte respuesta por anticuerpos e inhiben muchas de las funciones
del macrófago. Las respuestas Th1 preferentemente se desarrollan durante las infecciones por
bacterias intracelulares, mientras las células Th2 predominan durante las infestaciones por
nematodos gastrointestinales. La polarización de las células Th1 y Th2 no solamente produce un
diferente grupo de citoquinas, las que resultan en distintas propiedades funcionales, sino también
muestran una expresión preferencial de algunos marcadores. Muchos factores pueden influir en la
diferenciación de las células Th, Los que incluyen los perfiles de citoquinas de la "inmunidad
natural" que son evocados por diferentes agentes ofensivos, la naturaleza de los péptidos ligantes,
así como también la actividad de algunas moléculas estimulantes y hormonas secretadas en el

8. microambiente, en el contexto general. En adición, los diferentes papeles que juegan en la
protección, La polarización de Las respuestas de tipo Th1y de tipo Tn2 pueden también ser
responsables para diferentes tipos de reacciones inmunológicas en humanos.
(Las respuestas dominantes Th1 están involucradas en la patogénesis de desórdenes autoinmunes
organo específicos, como la enfermedad de Crohn, La úlcera péptica inducida por Helicobacter
pylori, el rechazo agudo al alotraspiante de riñón, los abortos recurrentes no explicados. En contraste
Las respuestas alérgeno específicas Th2 predominan en el síndrome de Omenn, la Fibrosis pulmonar
idiopática, la esclerosis sistémica progresiva y juegan un papel en la rápida evolución de la infección
por VIH a SIDA. El paradigma Th1/Th2 no solamente permite una mejor comprensión de los
mecanismos envueltos en la protección, sino también en la patogénesis de muchos desórdenes
inmunopáticos, pero también nos provee de una base para el desarrollo de nuevos tipos de vacunas
contra agentes infecciosos y de nuevas estrategias para la terapia de la alergia y las enfermedades
autoinmunes.) (5)
DESCUBRIMIENTO
(La mayoría de los antígenos microbianos son endocitados por células presentadoras antigénicas
(APC), La cual incluyen macrófagos, células dendríticas y linfocitos B, procesan y presentan
preferentemente en asociación con moléculas de Clase II del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC) a células Th CD4+; restringidas por moléculas de clase II del MHC.
Las células T CD4+ colaboran con los linfocitos B para la producción de anticuerpos los cuales son
capaces de atacar a los microbios que viven fuera de la célula o neutralizar sus productos tóxicos
solubles (exotoxinas). Esta parte de la respuesta inmune específica mediada por células es conocida
como "inmunidad humoral". Por otro lado las bacterias como las micobacterias pueden sobrevivir y
multiplicarse dentro de macrófagos a pesar de las condiciones desfavorables para la vida
proporcionada por la actividad de las enzimas proteolítico y otras sustancias tóxicas producidas por
estas células. Sin embargo La células Th CD4+, activadas por antígenos micobacteriales restringidos
por moléculas de claseII del MHC, pueden activar macrófagos para producir productos intermedios
del oxígeno reactivo, óxido nítrico (NO) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual lleva a la
destrucción de Las bacterias. Esta área específica de la respuesta inmune mediada por células Th ha
sido definida como inmunidad celular o mediada por células (CMI). El mecanismo responsable de
esta dicotomía en la respuesta inmune especifica no fue aclarado hasta 1986, cuando Mosmann y

9. colaboradores dieron evidencias que la estimulación de linfocitos Th CD4+ de ratones in vitro con
antígenos resultaba en el desarrollo de un patrón restringido y estereotipado en la producción de
citoquinas. Las células de Tipo 1 o Th1 producían interferón-gamma (1FN-&), interleuquina-2 (IL-
2) y factor de necrosis tumoral-beta (TNF-B), mientras el tipo2 o Th2 produjo IL-4, IL-5, IL-6, IL9,
IL-10, e IL-13. A causa de estas peculiares vías, las células Th1 y Th2 pueden correlacionarse como
efectoras de las reacciones características por prevalencia de Las respuestas mediadas por células o
respuestas mediadas por anticuerpos respectivamente.) (6)
DEFINICIÓN Y FUNCIONES DE LAS CELULAS TH1 Y TH2
En los siguientes años, se pudo aclarar que las células de ratones Th1no solamente promovían la
activación de macrófagos, sino también la producción de IgG2 a opsonizante, anticuerpos de la
fijación de complemento y anticuerpos involucrados en la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo. Por estas razones, las células Th1 pueden ser consideradas como responsables para Las
respuestas fagocíticas del huésped más bien que simplemente responsables de la Inmunidad mediada
por células (CML). Por otro lado, las células Th2 no solamente nos dan óptima ayuda en las
respuestas inmunes humorales, que incluyen Los cambios o "switching" de los isotipos IgE e IgG1
sino que también están involucradas en la inmunidad mucosa, a través de la producción de factores
de crecimiento y diferenciación de mastocitos y eosinófilos. Además algunas citoquinas derivadas
de Th2, como IL-4, IL- 10 e IL-13 inhiben muchas funciones de los macrófagos. Así las células Th2
pueden ser consideradas como responsables para las respuestas del huésped independientes de
fagocitosis. Otras citoquinas, como la IL-3 factor estimulante de colonias de
granulocitos/macrófagos (GM-CSF), y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-(x), son producidas
tanto por células Th1 como por células Th2 (Mosmann y col 1986). Sin embargo, Th1 y Th2 no sólo
presentan estos patrones de citoquinas, que más bien son formas fuertemente polarizadas de
expresión, sino que también se dan formas mucho más heterogéneas de respuestas efectoras de la
célula T. Así las células T que expresan citoquinas de ambos patrones se les ha designado como
Th0,estas usualmente median efectos intermedios, dependientes de la tasa de linfoquinas producidas
y de la naturaleza de las células que responden. Las células T que producen altas cantidades de factor
transformante de crecimiento beta (TGF-B) han sido designadas como Th3 y patrones adiclonales
han sido descritos en clonas cultivadas por largo tiempo. Las células Th0 probablemente representan

10. una población heterogénea de células efectoras parcialmente diferenciada, formadas por grupos
discretos los que pueden secretar tanto citoquinas Th1 como Th2 .
(Las respuestas por citoquinas como efectoras pueden ser mixtas o pueden inducir a promover la
diferenciación por La vía Th1 o Th2 bajo La influencia de seña; Les recibidas del ambiente. Algunos
estudios sin embargo han mostrado la heterogeneidad en La síntesis de citoquinas a nivel celular en
respuestas polarizadas Th1 como Th2. Además, cada uno de los genes de citoquinas parece estar
bajo un control único con distintas tendencias en su concordancia (por Ej. IL-4 e IL-5)o discordancia
(por Ej. IL-4 y IFN-y) Así, lo más probable es que los perfiles de citoquinas sean aleatorizados a
nivel clonal y que las señales exágenas que parecen dirigir a las células T a la diferenciación en Th1
o Th2 actúen incrementando La probabilidad de expresión de ciertos genes de citoquinas a nivel de
poblaciones celulares, antes que por activación de un grupo de genes ligados transcripcionalmente
en células individuales ) (7)
Despreocupándose ya sea de la variación continua o discreta en la síntesis de citoquinas en la
subpoblaciones de células T, no hay duda que muchas clonas de células T y respuestas inmunes in
vivo muestran una dramática polarización Th1 o Th2. Así aunque las células Th1 y Th2 no son
ciertamente el resultado de una dicotomía funcional preexistente de Las células T CD4+, ellas
pueden apreciarse como formas polarizadas de respuesta inmune especifica que frecuentemente se
desarrollan bajo la acción combinada de factores genéticos y ambientales. En el presente la mayoría
de autores definen como Th2 o Th2 similar a células T CD4+ que se han diferenciado y producen
IL-4 pero no IFN-g y como Th1 o Th1 similar a células T CD4+ que producen IFN-& pero no IL-
4, no considerando las otras citoquinas de Th1 o Th2. Así, también se ha sugerido considerar como
Th2 a células T CD4+, Linfocitos efectores que mantienen la habilidad para producir IL-4 y como
Th1 a células T CD4+ efectores que han perdido esta habilidad (Hu-Li y col., 1997). Teniendo todos
estos puntos de vista en mente, el paradigma Th1 Th2 puede proveernos de un modelo útil para
comprender la patogénesis de muchas condiciones patofisiológicas y posiblemente para el desarrollo
de nuevas estrategias inmunoterapéuticas.
La primera clara demostración de la existencia en humanos de células Th1 y Th2 similares a las
descritas en ratones fue proveída por el establecimiento de clonas de células T específicas para

11. antígenos Excretorio/secretorio de Toxocara canis (TES) y proteína purificada derivada de
Mycobacterium tuberculosis (PPD) de donantes normales.
(Las clonas TES-específicas exhibían un perfil parecido a Th2 en la secreción de citoquinas
(producción de IL-4 e IL-5 pero ausencia o baja síntesis de IFN-& e IL-12), mientras que la gran
mayoría de las clonas de células T específicas para PPD derivadas del mismo donador, mostraban
un claro perfil Th1 (producción de IL-2 e IFN-7, pero no IL-4 y IL-5). En general, no obstante las
clonas de células T humanas exhiben una menor restricción en el perfil de citoquinas que las células
T murinas. IL-2, IL-6, IL- 10, y IL-13 tienden a segregarse menos claramente entre las
subpoblaciones de CD4+ que en los ratones ) (8)
METODOS PARA LA DETECCIÓN DE CELULAS TH1 Y TH2
La posibilidad de detectar la presencia de respuestas dominantes Th1 o Th2 en condiciones normales
y patológicas está limitada por serios problemas metodológicos. Primero todas las citoquinas son
producidas por células T en pequeñas cantidades y algunas de estas no son liberadas en el
microambiente, pero son directamente transmitidas de una célula a otra durante el contacto célula-
célula. En consecuencia, es virtualmente imposible medir o hasta detectar la mayoría de las
citoquinas secretadas espontáneamente en fluidos biológicos o en sobrenadantes de suspensión de
células T. Segundo, algunas citoquinas, como IL-4, son prácticamente indetectables hasta en
sobrenadantes de células T activadas en cultivos de corto plazo, como en las estimulaciones
repetidas in Vitro que son requeridas para obtener la producción cuantificable de cantidades de IL-
4. En este sentido para caracterizar el perfil de citoquinas de las respuestas efectoras mediadas por
células T, diferentes aproximaciones metodológicas han sido propuestas. Estas incluyen:
MECANISMOS RESPONSABLES PARA LA POLARIZACION DE TH1 0 TH2
Los factores responsables para la polarización de la respuesta inmune en un perfil predominante Th1
o Th2 ha sido extensamente investigado. No hay duda que la evidencia sugiere que las células Th1
y Th2 no derivan de linajes distintos, sino más bien se desarrollan a partir del mismo precursor T
bajo la influencia tanto de factores del ambiente como genéticos que actúan a nivel de la

12. presentación antigénica. Entre los factores ambientales ha sido sugerida, la ruta de entrada del
antígeno, la forma física del inmunógeno, el tipo de adyuvante, y la dosis del antígeno. Los
mecanismos genéticos que concurren en el control de la diferenciación de Las células Th se
mantienen oscuros. La mezcla de factores medioambientales y genéticos pueden influir la
diferenciación Th1/Th2 principalmente modulando:(i) un grupo de factores dependientes de
contacto, (ii) la predominancia de una citoquina dada en el microambiente donde la célula Th se
encuentra respondiendo.
(Las células T CID4 inocentes parecen ser receptivas de la producción de IL-4 dependiente de CD28
solamente si ellas reciben una débil señal a través del TCR. Así las células Th1nocentes por sí solas
son capaces de producir pequeñas cantidades de IL-4 desde su activación inicial, y la concentración
de IL-4 que se acumula en este momento, incrementa la respuesta de la célula Th1ncrementando la
activación linfocitaria. El efecto inducido por IL-4 domina sobre otras citoquinas, si los niveles de
IL-4 encuentran el umbral necesario, la diferenciación de células Th en el fenotipo Th2 ocurre. Bajo
ciertas circunstancias otra fuente de IL-4 puede ser una pequeña subpoblación de células
CD4+NK1.1+ ; que son capaces de reconocer antígenos presentados en asociación con La molécula
asociada a B2-microglobulina no polimórfica, la CD1) (9)
ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y OTRAS INMUNOPATIAS
(Se ha acumulado evidencia a partir de modelos animales que sugieren que las linfoquinas de tipo
Th1 están comprometidas en la génesis de enfermedades autoinmunes organoespecíficas, tales como
la uveorretinitis autoinmune experimental la encefalomielitis alérgica experimental o la diabetes
mellitus insulinodependiente. De acuerdo a estos datos disponibles en enfermedades humanas a
favor de un perfil de linfoquinas Th1 prevalente en órganos blanco de pacientes con autoinmunidad
organoespecífica, tales como las enfermedades tiroideas autoinmunes y la esclerosis múltiple. En
contraste las células Th2 predominantemente han sido encontradas en la piel de pacientes con
esclerosis sistémica progresiva ) (10)
La lepra o enfermedad de Hansen, constituye un modelo natural que ejemplifica la dicotomía de la
respuesta inmune Th1/Th2 y se traduce en manifestaciones clínicas e inmunológicas opuestas: el
polo tuberculoide (T) y el polo lepromatoso (L). En medio de ambos existen formas intermediarias,

13. llamadas borderline o dimorfas (D o B), que por su inestabilidad inmunológica tienen características
no bien definidas y pueden variar dinámicamente hacia un extremo u otro del espectro (Cuadro I).
Su agente etiológico, el Mycobacterium leprae, es un bacilo ácido alcohol resistente (BAAR) que
se comporta como un parásito intracelular y se ubica preferentemente en los histiocitos de la piel y
las células de Schwann de los nervios periféricos. En las formas más graves compromete además
hígado, bazo, ojos, testículos, huesos, etc.
Cuadro I: Espectro inmunológico de la lepra
Por un lado, los pacientes con lepra tuberculoide pueden montar una respuesta celular capaz de
eliminar al microorganismo y restringir el número de sus lesiones en la piel. Estas son escasas, de
bordes bien delimitados, sin bacilos detectables, anestésicas y con compromiso neural de rápida
instalación cuando se afecta un nervio periférico.
Muestran reacciones fuertemente positivas a la lepromina e histológicamente presentan granulo mas
con abundantes linfocitos, células epitelioides y ausencia de bacilos (Figs 1 y 2).
Fig 1: granuloma tuberculoide.
Fig 2: lesión única de LT en miembro inferior.

14. En el otro extremo del espectro se encuentran los pacientes con lepra lepromatosa, cuya evolución
crónica y sus lesiones diseminadas a otros órganos y sistemas, son el resultado de una escasa o nula
respuesta celular, responsable de la anergia que le impide controlar la enfermedad. Estos pacientes
tienen una exacerbada respuesta humoral, con un alto nivel de anticuerpos circulantes. Sus lesiones
son generalizadas, el compromiso neural más lento, simétrico y presentan un infiltrado
predominantemente mononuclear, con abundantes macrófagos repletos de bacilos (células de
Virchow) y escasos linfocitos. La reacción a la lepromina es negativa (Figs 3 y 4).
Fig 3: abundantes BAAR en LL
Fig 4: lesiones generalizadas en tronco, miembros y cara.
Estas formas polares de la lepra se han correlacionado con perfiles definidos de secreción de
citocinas. Un perfil Th1 con la forma tuberculoide: IL-2 e INF-γ, y un perfil predominantemente
Th2 con la lepromatosa: IL-4, IL-5, IL-10 1, 2. Estas manifestaciones tan disímiles de la lepra
parecen depender más de las características del huésped que del microorganismo. A pesar de la
dificultad que significa para su estudio, el hecho que el bacilo de Hansen no se haya podido cultivar
in vitro hasta la actualidad, no existe evidencia que esas diferencias se deban a la patogenicidad o
virulencia de distintas cepas. Se ha demostrado mediante estudios del patrón de fragmentos de ADN,
digeridos con enzimas de restricción (RFLP) de cepas de M leprae de origen animal y humano, una
extraordinaria similitud entre ellas 3. Los diferentes patrones de respuesta inmune dependen de
múltiples factores que incluyen no sólo la naturaleza y concentración del antígeno, sino también

15. de las condiciones que predominan en el microambiente celular inmediato y de la capacidad
funcional del huésped para responder.
El bacilo de la lepra es de baja patogenicidad. Puede haber en las lesiones de la forma lepromatosa,
una alta carga bacilar sin evidencia de daño tóxico. La patología de esta enfermedad refleja en gran
parte, la consecuencia de la respuesta inmunológica del huésped que ocasiona el daño tisular, por
mecanismos de hipersensibilidad, puestos de manifiesto especialmente durante el transcurso de los
episodios agudos reaccionales: reacciones de hipersensibilidad retardada en las formas borderline
del espectro (reacciones Tipo 1) y por inmunocomplejos en el caso de los lepromatosos o cercanos
a ese polo (reacciones Tipo 2). En las primeras, llamadas reacciones reversales (RR) existe un
aumento de la actividad bactericida y reducción de la carga bacteriana a partir del incremento en la
producción de citocinas proinflamatorias con el consiguiente daño, sobre todo a nivel neural, al que
también contribuiría un proceso de autoinmunidad, debido a la formación de neoantígenos en el
sitio de inflamación 4. Las reacciones tipo 2 en cambio (eritema nudoso leproso o ENL, eritema
polimorfo, vasculitis necrotizante) son el resultado de una inadecuada respuesta humoral con la
presencia de inmunocomplejos, complemento y polinmorfonucleares que frecuentemente producen
vasculitis de diferente magnitud en individuos bacilíferos. De todas maneras, varios trabajos han
implicado un aumento de la IMC específica o no específica como factor desencadenante en el ENL
5. El TNF liberado por los macrófagos intervendría en la patogénesis de las lesiones, lo que se vería
reflejado en la eficacia de la talidomida (medicamento que bloquea la liberación de esta citocina) en
estos casos 6,7.
Los factores que confieren resistencia o susceptibilidad al huésped no son bien conocidos. Dentro
de ellos se han considerado los relacionados a antígenos de histocompatibilidad, asociándose
ciertos genes y el tipo de lepra desarrollado (HLA-DR en T y HLA-DQ1 en L). Investigaciones más
recientes observaron que el tipo de lepra resultante puede estar asociado a otros genes como el
Nramp-1 (natural resistance associated macrophage protein 1) cuyos niveles estarían disminuidos
en pacientes lepromatosos debido a la baja expresión de IRF-8, un factor de transcripción específico
del macrófago que participa en la expresión regulada de las citocinas proinflamatorias IL12, IL18 e
IL1β 8.
Se han postulado varias hipótesis para explicar la incapacidad de un individuo con lepra
lepromatosa, para responder contra los antígenos del M leprae (anergia celular): carencia de

16. linfocitos reactivos, sobreactivación de células supresoras, presentación defectuosa del antígeno por
las APCs, deficiente expresión de las moléculas coestimulatorias, falla en la producción de
citoquinas pro inflamatorias o sus receptores, actividad excesiva de células productoras de
citoquinas antiinflamatorias, etc. 9.
Los primeros estudios sistemáticos sobre la inmunología de la lepra han encontrado un número
disminuido de LT y respuestas linfoproliferativas ante el estímulo con lepromina, concavalina-A
(Con-A) y fitohamaglutinina (PHA) en los pacientes lepromatosos respecto de los tuberculoides y
la población sana, sugiriendo que esto se debía a una actividad supresora. Posteriormente, mediante
anticuerpos monoclonales contra células supresoras (OKT8+/Leu2a+) y contra células cooperadoras
(OKT4+/Leu3a+), se estableció que en los granulomas de lepra tuberculoide predominan células
OKT4+ entre las células epiteliodes y las OKT8+ forman un manto periférico. En los lepromatosos
predominan las OKT8+ que se entremezclan con los macrófagos de toda la lesión 10,11. En esa
época se lograron aislar y clonar células T cooperadoras (Th) y supresoras (Ts), de un paciente
borderline lepromatoso (BL) en los cuales las Ts suprimían la respuesta proliferativa de las Th,
inducida por una proteína de 36 KD del M leprae, a la que se le adjudicó la responsabilidad de la
supresión 12.
También se realizaron estudios sobre la función macrofágica en los pacientes hansenianos y se
encontraron factores solubles derivados de los monocitos de pacientes lepromatosos, pero no de
tuberculoides, con actividad supresora (MoFs). Algunos autores sostienen que contienen IL10 y
PGE, reconocidos inhibidores de la síntesis de citoquinas pro inflamatorias 13, contrariamente a lo
afirmado por otras comunicaciones previas 14. Se ha sugerido que la PGE favorece el desarrollo de
citoquinas Th2, tanto por la inhibición de la producción de la IL12 por las APCs, como por la
producción de IFNγ por las células T. Respecto de la producción de IL1, varios estudios llegaron a
la conclusión que la incapacidad de los leucocitos de los pacientes lepromatosos de proliferar en
respuesta al M leprae, no se debe a un defecto en su producción por los monocitos de los pacientes,
sino a algún defecto u otro nivel 15. El posterior hallazgo en suero de altos títulos del receptor de
IL1 en estos pacientes (sIL1R) podría ser la causa, ya que neutralizarían a la IL1 impidiendo su
estimulación sobre las células T 16.
Investigaciones recientes sostienen que las citoquinas Th1 incrementan la expresión de los
receptores Toll 1 (TLR1), mientras que las Th2 deprimen la expresión de los de tipo 2 (TLR 2) y

17. que la expresión de ambos es más marcada en las lesiones de lepra tuberculoide que en las de la
lepromatosa 17. Bochud y col 18 encontraron que los pacientes con lepra lepromatosa muestran
una alta frecuencia de expresión de la variante TLR 2Arg (677)Trp y que la presencia de este
polimorfismo en los TLR 2 suprime en los macrófagos, la activación de NFκB y la síntesis de TNFα
en presencia de M leprae , lo que también podría explicar la pobre respuesta celular de la lepra
lepromatosa.
Sobre la base que la lepra tuberculoide tiene un patrón de respuesta Th1 (IL2, IFNγ) mientras que
la lepromatosa, Th2 (IL4, IL6, IL10, TGFβ) algunos autores propusieron que la anergia en las
formas lepromatosas, se debería a un defecto en la expresión de IL12, ya que esta es fundamental
para la expresión de citocinas Th1 2,19. Observaron que los pacientes con lepra tuberculoide
expresan una cantidad diez veces mayor de IL12 que los lepromatosos y que in vitro; la IL12
recombinante favorece la proliferación las células T en estos últimos, inducida por M leprae, así
como la liberación de IFNγ por estas células. Sin embargo, otros autores contradicen esto último y
a través de estudios inmunohistoquímicos adjudican la falta de respuesta a la IL12 exógena, a una
falla en la señal de transducción originada en una expresión defectuosa de la cadena beta-2 del
receptor para IL12 (IL-12Rβ2) 20.
También son contradictorios los resultados respecto de la falta de producción IL2 en la forma
lepromatosa y los resultados del su agregado en forma exógena. Nuevamente el defecto se
explicaría por una alteración en la expresión de su receptor (IL2R), que no permitiría reconstituir la
respuesta in vivo 21. En forma similar, estos autores encontraron que los leucocitos de los pacientes
lepromatosos no secretan IFNγ cuando se estimulan con M leprae, en contraposición con los
pacientes tuberculoides y propusieron que la anergia se debería a la falta de IL2, como ya se
mencionó.
Estableciendo líneas celulares T a partir de células mononucleares de sangre periférica (CMP), para
estudiar el perfil de citocinas de leucocitos T reactivos para M leprae, se encontró que las
micobacterias inducen altos títulos de IFNγ y TNFα en todo el espectro de la lepra, aunque algunos
de los clones T podían producir al mismo tiempo IL4 e IFNγ (Th0) 22. Otros investigadores 23
publicaron el perfil de secreción de citocinas de CMP obtenidas de pacientes con lepra, determinado
por RT-PCR y confirmado por ELISA. En este estudio el 40 a 50 % de todos los individuos
presentaron un perfil mixto tipo Th0, independientemente de la clasificación clínica de los pacientes.

18. Otros autores 24 evaluando la producción de citocinas por CMP, estimuladas con Con-A, M leprae
y PPD tampoco encontraron una clara asociación entre el perfil de citocinas evaluadas y la forma
clínica. Esto difiere de los resultados obtenidos con linfocitos recuperados de las lesiones, diferencia
que los autores atribuyen a la presencia de otras células en estas últimas, respecto de la población
circulante. Estas (macrófagos, células dendríticas) podrían alterar el perfil de citocinas en cultivos
reconstituidos, lo que sugiere su importancia en la diferenciación de subpoblaciones de linfocitos T
cooperadores.
Respecto de la citoquina TGFβ también existen controversias. Algunos investigadores refieren su
presencia en la forma lepromatosa, 25 mientras que otros lo niegan 1. Aparentemente, gran cantidad
de antígeno bacteriano estimularía la expresión de los niveles de TGFβ y como consecuencia, habría
una supresión de la actividad de los macrófagos. El balance entre TGFβ y citoquinas pro
inflamatorias como el TNFα, podría orientar sobre el estado clínico del paciente. Altos niveles de
TNFα en asociación con niveles bajos de TGFβ, indicarían riesgo de presentar un episodio
reaccional. Además, el TGFβ regula la producción de IL1, IL6 y TNFα que se encuentran en mayor
proporción en los pacientes con estado reaccional tipo 2 (ENL) 26,27.
Otras hipótesis para dilucidar las diferencias en los patrones de citoquinas en las formas polares de
la lepra, es el de una defectuosa presentación antigénica por los macrófagos, originada en una falla
en la expresión de las moléculas coestimulatorias CD40-CD40 L 28 , en la interacción B7-CD28 29
y más recientemente, en la molécula SLAM (molécula linfocitaria activadora de señales), receptor
glicoproteico de superficie que participa en la estimulación T, aumenta la producción de IFN.γ y la
proliferación celular 30 . Otro factor que modula el patrón de citoquinas producidas por las células
T estudiado por el mismo grupo de investigadores, es la proteína asociada a SLAM (SAP) que actúa
como un inhibidor natural de las vías de transducción de señales, desde SLAM hacia el interior de
la célula. Estudios recientes sugieren que los pacientes con lepra lepromatosa presentan un
incremento en la expresión de ARNm de SAP, lo que impide la producción de IFNγ, contrariamente
a lo que ocurre en las formas tuberculoides 30. No obstante todo lo expuesto anteriormente, también
es probable que la diferencia en el patrón de citoquinas en la lepra, puede deberse a la actividad de
otras células con función reguladora mencionadas anteriormente (T CD4+CD25+, Tr1, Th3), que
ejercen su acción moduladora a través de la secreción de citoquinas antiinflamatorias IL4, IL10,
TGFβ. Su participación en la patología de la lepra todavía no se ha explorado en profundidad.

19. Concluyendo, la diferente respuesta inmunológica en los pacientes con enfermedad de Hansen es
un fenómeno complejo y multifactorial, que depende de alteraciones de la red de interacciones
celulares y moleculares que componen la respuesta inmunitaria. El descubrimiento de los
mecanismos intrínsecos de la misma permitiría una mejor comprensión de su patogenia y el
desarrollo de nuevas estrategias

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