Accion de los Pirógenos endogenos en la tuberculosis

1. ARTÍCULO DE REVISIÓN CIENTÍFICA
Universidad Técnica de Manabí
Facultad de ciencias de la salud
Escuela de Medicina
Cátedra de salud e infección, inmunología, virología y micología.
Acción de los pirógenos endógenos en la tuberculosis
Autora: Mendoza Santos Melanie Valentina
Tutor: Dr. Cañarte Alcívar Jorge
RESUMEN
Los pirógenos endógenos son agentes propios del organismo que inducen a la fiebre. Estos a
su vez provocan la liberación de citocinas pirógenas gracias a la intervención de los
leucocitos sanguíneos. Los más destacados son el factor de necrosis tumoral (TNF), la
interleucina 1 y la interleucina 6 liberadas por las células de Kupffer del hígado, macrófagos
y monocitos. En la infección por Mycobacterium. tuberculosis, el control ejercido por el
sistema inmunológico se basa en respuestas de las células Th1 y la producción de
interleucinas, que inducen la fiebre vespertina (propia de la enfermedad), la fagocitosis por
macrófagos y células dendríticas para la erradicación del agente causal de la tuberculosis.
INTRODUCCIÓN
El papel de las células Th1 para la protección del organismo contra el M. tuberculosis esté
dirigida bajo la interleucina 1 (IL-1) e interleucina 12 (IL-12), y mediada por las células T
CD4 que secretan interleucina 2 (IL-2) e interferón γ (Petit, 2013). Es probable que en este
tipo de acción inmunológica contra micobacterias algunos linfocitos T CD4 se diferencien en
células T de memoria de vida larga, así como se observa la participación de células T CD4
alfa/beta, células T CD8 alfa/beta y células T gamma/delta.
La literatura moderna atribuye la producción de factor de necrosis tumoral (TNF)
comandado por las células T gamma/delta es uno de los mecanismos más utilizados por el
sistema inmune para la protección contra la infección (Besra & Khoo, 2011). Existe la
participación lítica de linfocitos T CD8 cuya acción prolonga la sobrevida del huésped
infectado.
Todos estos mecanismos de respuesta inmunitaria controlan el agente patógeno, pero
no lo eliminan, haciendo que el individuo permanezca asintomático y no resulte infeccioso

2. ARTÍCULO DE REVISIÓN CIENTÍFICA
para los demás, estado denominado como latencia clínica y se puede extender durante toda la
vida de la persona (Goren & Brennan, 2013). Los casos en los que la infección se vuelven
sintomática y aparece la tuberculosis aguda activa se produce cuando el paciente sufre una
depresión de su inmunidad, como en casos de inmunodeficiencias primarias, volviéndolo
potencial víctima mortal.
DESARROLLO
Mycobacterium tuberculosis se mantiene en los macrófagos dentro de un granuloma en los
individuos infectados. Dicho granuloma consiste en macrófagos y células gigantes, células T,
células B y fibroblastos. En su estado inactivo, el microorganismo puede: replicándose de
forma activa limitado por la respuesta inmune, metabólicamente alterado con ciclos
replicativos limitados o totalmente inactivo porque no manifiesta replicación.
El control ejercido por el sistema inmunológico se basa en respuestas de las células
Th1 y la producción de interleucinas, que inducen la fiebre vespertina (propia de la
enfermedad), la fagocitosis por macrófagos y células dendríticas previenen la enfermedad
activa en la mayoría de los infectados, pero no logran eliminar la infección (Crick, 2018).
Incluso el microorganismo ha desarrollado mecanismos para evadir dicha respuesta, sin
embargo, lo más frecuente es detectar la enfermedad activa cuando el individuo padece algún
proceso inmunodepresor.
El M. tuberculosis actúa mediante la vías TLR2 y TLR4 humano a través de un
ligando específico, mismos que juegan un papel importante para la activación de las células
inmunitarias por los patógenos (Ballesteros, et. al, 2001). Pero sin duda, el interferón gamma
(IFN- γ) es la clave para el control de la infección por M. tuberculosis, que al ser producido
por los linfocitos T CD4 y T CD8 durante la infección tuberculosa, favorecen la acción contra
los macrófagos alveolares infectados por la micobacteria.
Otro pirógeno endógeno participante en esta infección es el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α), requerido para la respuesta granulomatosa de las células efectoras
(Schleifer, 2012). Su presencia en grandes cantidades se manifiesta con fiebre, pérdida de
peso, debilidad muscular y necrosis pulmonar. El TNF-α produce óxido nítrico para impedir
el crecimiento de M. tuberculosis, y en contraste, su presencia exagerada resulta muy
perjudicial (Adam, et. al, 2005). Por ello, su ausencia impide el control de dicho crecimiento
y provoca la muerte. Cuando las infecciones son muy exageradas, la secreción de algunas
citocinas también lo es, situación que erradica la bacteria pero debido al daño tisular que

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revela el análisis histopatológico como una inflamación pulmonar grave, el paciente no se
logra recuperar e igual fallece.
La participación de la interleucina 6 (IL-6) incluye inflamación del parénquima
pulmonar, hematopoyesis y diferenciación de células T en respuesta inmunitaria innata al
patógeno (Daffe, et. al, 2017). Elemento importante, si recordamos que la respuesta
protectora frente a este tipo de micobacterias se basa en la inmunidad mediada por células,
debido a que el microorganismo se hospeda en el interior de las células, sobre todo en las
vacuolas de los macrófagos. Recientes estudios resaltan la función ejercida por los linfocitos
T CD4 y en menor medida, los linfocitos T CD8.
Una respuesta inflamatoria exitosa del huésped en contra de microbios invasivos,
requiere de una coordinación precisa y muchos elementos inmunológicos. Un primer paso, es
el reclutamiento de las células intravasculares inmunes a la proximidad del foco infeccioso y
preparar la extravasación. Ésta es controlada por moléculas de adhesión y las citocinas. Los
ratones que tienen truncada la molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-1), se muestran
deficientes en la formación de granuloma, aunque no se impide el control de la infección. Las
quimiocinas contribuyen a la migración celular y localización, así como al efecto de
maduración y diferenciación de las respuestas de células T.
Un resultado de la infección por M. tuberculosis es la presentación de antígenos
micobacterianos como complejo de histocompatibilidad clase II (MHC II) a las células T
CD4, en donde se requiere del subgrupo Th1 de estos linfocitos para controlar la infección
tuberculosa. Se ha encontrado una relación en la producción del IFN- γ por parte de las
células T CD4 en respuesta a antígenos micobacterianos (Anderson & Unger, 2012). Sin
embargo, su función se basa más en la respuesta protectora, por lo que se sigue estudiando su
mecanismo inmunitario para el diseño de nuevas vacunas. También se ha demostrado que en
pacientes infectados de VIH, donde muestran niveles séricos disminuidos de células T CD4
(McNeil, 1999), la susceptibilidad de padecer tuberculosis aguda o de reactivación está
aumentada.
Como la presentación inmunitaria de la M. tuberculosis se basa en MHC II, se mostró
poca importancia a los linfocitos T CD8. Sin embargo, en los últimos años se han logrado
aislar células T CD8 específicas para antígenos micobacterianos provenientes de huéspedes
infectados, mostrándose resultados irrelevantes (Bryk, et. al, 2000), pues los linfocitos T CD8
necesitan responder a macrófagos infectados para ser efectivas, o con respuestas citotóxicas.

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El Factor transformador del crecimiento beta (TGF-β) está presente en lesiones
granulomatosas de los pacientes tuberculosos y es producido por los monocitos humanos
posterior a la estimulación por M. tuberculosis (Kana, et. al, 2009). El TGF-β inhibe la
respuesta de las células T y participa en la desactivación de los macrófagos tras la inhibición
de la producción de NOS2 inducida en un principio por el IFN-γ (Brennan, 2012). El proceso
de regulación de esta citocina es muy complejo y ocurre en varios estadíos, por lo que no se
ha comprobado su papel directamente relacionado con la protección o patología en la
tuberculosis.
A diferencia que el TNF-α, la interleucina 10 (IL-10) es considerada como
antiinflamatoria. Es producida por los macrófagos y las células T durante la infección y posee
propiedades desactivadoras de macrófagos, incluyendo la alteración de la producción de IL-
12, la cual a su vez disminuye la producción de IFN-g por las células T (Lederer, et. al,
2010). Los macrófagos de pacientes tuberculosos son supresores de la proliferación de las
células T in vitro, y la inhibición de IL-10 revierte parcialmente esta supresión43. La IL-10
inhibe directamente las respuestas de los linfocitos T CD4, así como también la presentación
de antígenos por las células infectadas con micobacterias (APC). Estudios recientes sugieren
que IL-10 puede actuar en contra de las propiedades activadoras del macrófago por parte del
IFN-g, sin embargo los ratones con deficiencia de IL-10 fueron igualmente susceptibles a la
infección aguda por M. tuberculosis, comparados con el ratón control (Lima, et. al, 2002). El
papel de la IL-10 en la respuesta inmune protectora está en espera de experimentación
posterior.
CONCLUSIONES
La mayoría de las personas, por no decir que todos, poseemos la M. tuberculosis en nuestro
cuerpo pero de manera inactiva, gracias a los múltiples mecanismos utilizados por el sistema
inmunológico para controlar esta invasión. Es por ello que la habilidad de M. tuberculosis
para mantener una infección crónica y causar enfermedad en un subgrupo de aquellos sujetos
infectados, depende de sus productos y factores de virulencia, que capacitan al
microorganismo para entrar y sobrevivir indefinidamente dentro de las células fagocíticas
mononucleares. La respuesta a la infección por micobacterias es el ejemplo clásico de una
respuesta inmune mediada por células a un parásito intracelular facultativo. Las
micobacterias, dentro de las células fagocíticas, son capaces de evadir la respuesta humoral y
mantener viabilidad por largos períodos de tiempo.

5. ARTÍCULO DE REVISIÓN CIENTÍFICA
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