1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS EN LA SALUD
ESCUELA DE LABORATORIO CLINICO
INMUNOLOGIA CLINICA TEORICA Y PRÁCTICA
ENSAYO
NOMBRE
JONATHAN AUGUSTO CARRANZA POSLIGUA
NIVEL
4TO
PARALELO
B
TEMA
CELULAS TH2
DOCENTE
DR. JORGE CAÑARTE
ANÑO LECTIVO
SEPTIEMBRE 2018 FEBRERO 2019
2. INTRODUCCION
Su diferenciación ocurre en respuesta a los productos o el ambiente inducido por helmintos
y alérgenos.
(Los antígenos de los helmintos y alérgenos no inducen en el hospedador una respuesta
inflamatoria (Respuesta tipo TH1), en cambio, inicialmente, inducen la producción de la IL-
4 en los mastocitos, basófilos, eosinófilos, y en los linfocitos T CD4+. La IL-4 sirve para
amplificar la respuesta TH2 e inhibir el desarrollo de las respuestas TH1 y TH17.) (1)
(Por otro lado, la IL-4 activa al factor de transcripción STAT6, el cual induce la expresión
de otro factor de transcripción, GATA-3. GATA-3 se une directamente a los promotores de
genes de citosinas asociadas a la respuesta TH2 y también abre estos loci específicos en la
cromatina para que otros factores de transcripción tengan acceso.)
Como ya se mencionó, los linfocitos TH2 se diferencian en respuesta a los antígenos de
helmintos y alérgenos, por lo que, sus funciones son:2
Producción de IL-4, IL-5, Il-10 e IL-13, con lo cual:
Ayuda para el cambio de clase de isotipo de los linfocitos B.
Activación alternativa de los macrófagos (Moaa o M2).
Inducción de funciones efectoras en los fagocitos (Mastocitos, eosinófilos, basófilos,
monocitos). Por ejemplo, la degranulación de estas células contra los helmintos, que por su
gran tamaño, no pueden ser fagocitados.
3. Th2
(Las células Th2 median las respuestas contra patógenos extracelulares como helmintos.
Favorecen la proliferación de células B y el cambio de isotipo a IgE. El tipo esta asociado
con una serie de enfermedades autoinmunes como la hipersensibilidad tipo 1 o alergia
mediada por anticuerpos y el asma.) (2)
Producción de citosinas
El principal producto de las células Th2 es IL-4, aunque también produce IL-4, IL5, IL-9,
IL-13 E IL-25 y anfiregulina. IL-4 favorece el cambio de isotipo a IgE y la diferenciación de
las células Th2. IgE se une a basófilos y mastocitos a través de FcRI, provocando que secreten
histaminas, serotonina, IL-4, IL-12 y TNF-α. IL5 recluta eosinofilos. IL-9 induce la
producción de mucinas durante las reacciones alérgicas. IL-13 fomenta la expulsión de
helmintos y la hipersensibilidad de vías respiratorias. IL-25 pertenece a la familia de IL-17
participa en la amplificación de la respuesta Th2.
Diferenciación
GATA-3 es el regulador maestro de las células Th2. GATA-3 es inducido por STAT6, el
transductor de IL-4. IR-4 también incrementa la expresión de GATA3. GATA-3 también es
capaz de fomentar su propia expresión. GATA-3 también está asociado con la elección de
linaje a nivel del timo, está especialmente expresado en la población transicional
CD4+CD8bajo. La sobreexpresión de esta proteína en el timo fetal favorece la polarización
hacia CD4, mientras que su eliminación favorece la diferenciación a CD8. IL-4 puede
activarse a si mismo a través de su transductor STAT6. GATA-3 es necesario pero no
4. suficiente para fomentar la inducción de IL-4, ya que solo modifica la cromatina del locus de
IL-4[37]. Es necesaria la ayuda de NFAT, NF-κB, c-Maf o el transductor de IL-2 STAT5[38,
39] para lograr la expresión de IL-4. Por otro lado GATA-3 es necesario y suficiente para
lograr la expresión de IL-5 e IL-13. IL-4 induce a Gfi-1.
IL-4Rα es sobre regulado por IL-4. CD25 o IL-2Rα es también sobrere gulado en las células
Th2, posiblemente por la acción de c-Maf. Esto puede incrementar la sensibilidad de las
células Th2 a IL-2. IL-33Rα es el principal marcador de superficie de las células Th, su
función podría ser análoga a la de IL-18Rα en las células Th1.
(La respuesta inmune frente a antígenos extraños requiere una coordinación ́n perfecta de
todas las células que participan en las diferentes fases de esa respuesta. El objetivo de la
respuesta es la destrucción ́de los microorganismos pero debe garantizar la mínima
repercusión ́n sobre la totalidad de las ce ́lulas y tejidos del organismo. Los linfocitos T,
fundamentalmente, llevan a cabo la regulación ́n de este proceso. Se denominan células
colaboradoras a las ce ́lulas encargadas de coordinar la respuesta inicial frente a los
patógenos, y se denomina ce ́lulas reguladoras a las ce ́lulas que velan por el respeto de la
integridad de lo propio y, una vez controlada la infección ́n, desmontan la respuesta. ) (3)
Se conocen 3 tipos de ce lulas colaboradoras que coordinan respuestas frente a para ́sitos
intracelulares: el TH1 (linfocito Thelper), los helmintos (TH2) y las bacterias de crecimiento
extracelular y hongos (TH17). La hiperfunción ́n de las TH17esta ́asociada a enfermedades
como la artritis reumatoide debido a la hipersecreción ́n de la citosina con mayor efecto pro
inflamatorio: la interleucina-17.La condición de célula colaboradora o reguladora es
actualmente objeto de revisión. Las ce ́lulas TH1,TH2 y TH17, adema ́s de colaboradoras,
tienen funciones supresoras de las otras respuestas, ya que son mutuamente antagónicas.
Igualmente se ha descrito muy recientemente que las células T reguladoras también tienen
un papel importante en la coordinación de los primeros pasos de la infección ́ de modo directo
y también indirectamente, induciendo, a trabe ́s de la secrecía ́n del factor de crecimiento
Las células TH2, causantes de la alergia
5. Las células inductoras de alergia (denominadas TH2A) producen múltiples moléculas de
señalización inflamatoria. También se han observado patrones de expresión génica únicos en
células TH2A que implican vías que conducen a respuestas alérgicas.
Investigadores estadounidenses han descubierto un subconjunto de células inmunitarias
causantes de la alergia, solventando así las incógnitas sobre los motivos por los que unas
personas desarrollan enfermedades alérgicas y otras no.
(Las reacciones alérgicas surgen de una respuesta inmune inapropiada a sustancias
inofensivas como el polen, el moho o los cacahuetes, iniciadas por un grupo de células
inmunitarias conocidas como el subconjunto TH2 o las células T “auxiliares” de tipo 2.) (4)
Hasta ahora, los científicos no han sido capaces de distinguir las células TH2 causantes de la
alergia de las células verdaderamente útiles que desempeñan un papel vital en la defensa del
organismo contra los patógenos. Sin embargo, ahora han identificado una firma distintiva de
seis marcadores de superficie que distingue células TH2 problemáticas en las alergias.
Y es que, en el trabajo que realizaron, las células inductoras de alergia (denominadas TH2A)
estaban presentes en 80 individuos alérgicos a una variedad de sustancias, incluyendo polen
de los árboles, moho, ácaros del polvo doméstico y cacahuetes, pero no en 34 personas sin
alergias.
Además, estas células produjeron múltiples moléculas de señalización inflamatoria y los
investigadores observaron también patrones de expresión génica únicos en células TH2A que
implicaban vías que conducían a respuestas alérgicas.
INTERLEUQUINAS TH1/TH2
En los últimos años, una gran evidencia se ha acumulado que sugiere la existencia de una
polarización funcional en la respuesta de las células CD4+ basado en su perfil de secreción de
citoquinas. Unas células T ayudantes de tipo 1 (Th1) producen INF-gamma, IL-2 y factor de necrosis
tumoral beta (TNF-B) los cuales activan macrófagos y son responsables de la inmunidad celular
mediada por células. En contraste unas células T de tipo 2 producen IL-4, IL-5, IL-10, e IL-13, las
cuales son responsables de una fuerte respuesta por anticuerpos e inhiben muchas de las funciones
del macrófago. Las respuestas Th1 preferentemente se desarrollan durante las infecciones por
6. bacterias intracelulares, mientras las células Th2 predominan durante las infestaciones por
nematodos gastrointestinales. La polarización de las células Th1 y Th2 no solamente produce un
diferente grupo de citoquinas, las que resultan en distintas propiedades funcionales, sino también
muestran una expresión preferencial de algunos marcadores. Muchos factores pueden influir en la
diferenciación de las células Th, Los que incluyen los perfiles de citoquinas de la "inmunidad
natural" que son evocados por diferentes agentes ofensivos, la naturaleza de los péptidos ligantes,
así como también la actividad de algunas moléculas estimulantes y hormonas secretadas en el
microambiente, en el contexto general. En adición, los diferentes papeles que juegan en la
protección, La polarización de Las respuestas de tipo Th1y de tipo Tn2 pueden también ser
responsables para diferentes tipos de reacciones inmunológicas en humanos.
(Las respuestas dominantes Th1 están involucradas en la patogénesis de desórdenes autoinmunes
organo específicos, como la enfermedad de Crohn, La úlcera péptica inducida por Helicobacter
pylori, el rechazo agudo al alotraspiante de riñón, los abortos recurrentes no explicados. En contraste
Las respuestas alérgeno específicas Th2 predominan en el síndrome de Omenn, la Fibrosis pulmonar
idiopática, la esclerosis sistémica progresiva y juegan un papel en la rápida evolución de la infección
por VIH a SIDA. El paradigma Th1/Th2 no solamente permite una mejor comprensión de los
mecanismos envueltos en la protección, sino también en la patogénesis de muchos desórdenes
inmunopáticos, pero también nos provee de una base para el desarrollo de nuevos tipos de vacunas
contra agentes infecciosos y de nuevas estrategias para la terapia de la alergia y las enfermedades
autoinmunes.) (5)
DESCUBRIMIENTO
(La mayoría de los antígenos microbianos son endocitados por células presentadoras antigénicas
(APC), La cual incluyen macrófagos, células dendríticas y linfocitos B, procesan y presentan
preferentemente en asociación con moléculas de Clase II del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC) a células Th CD4+; restringidas por moléculas de clase II del MHC.
Las células T CD4+ colaboran con los linfocitos B para la producción de anticuerpos los cuales son
capaces de atacar a los microbios que viven fuera de la célula o neutralizar sus productos tóxicos
solubles (exotoxinas). Esta parte de la respuesta inmune específica mediada por células es conocida
como "inmunidad humoral". Por otro lado las bacterias como las micobacterias pueden sobrevivir y
multiplicarse dentro de macrófagos a pesar de las condiciones desfavorables para la vida
7. proporcionada por la actividad de las enzimas proteolítico y otras sustancias tóxicas producidas por
estas células. Sin embargo La células Th CD4+, activadas por antígenos micobacteriales restringidos
por moléculas de claseII del MHC, pueden activar macrófagos para producir productos intermedios
del oxígeno reactivo, óxido nítrico (NO) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual lleva a la
destrucción de Las bacterias. Esta área específica de la respuesta inmune mediada por células Th ha
sido definida como inmunidad celular o mediada por células (CMI). El mecanismo responsable de
esta dicotomía en la respuesta inmune especifica no fue aclarado hasta 1986, cuando Mosmann y
colaboradores dieron evidencias que la estimulación de linfocitos Th CD4+ de ratones in vitro con
antígenos resultaba en el desarrollo de un patrón restringido y estereotipado en la producción de
citoquinas. Las células de Tipo 1 o Th1 producían interferón-gamma (1FN-&), interleuquina-2 (IL-
2) y factor de necrosis tumoral-beta (TNF-B), mientras el tipo2 o Th2 produjo IL-4, IL-5, IL-6, IL9,
IL-10, e IL-13. A causa de estas peculiares vías, las células Th1 y Th2 pueden correlacionarse como
efectoras de las reacciones características por prevalencia de Las respuestas mediadas por células o
respuestas mediadas por anticuerpos respectivamente.) (6)
DEFINICIÓN Y FUNCIONES DE LAS CELULAS TH1 Y TH2
En los siguientes años, se pudo aclarar que las células de ratones Th1no solamente promovían la
activación de macrófagos, sino también la producción de IgG2 a opsonizante, anticuerpos de la
fijación de complemento y anticuerpos involucrados en la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo. Por estas razones, las células Th1 pueden ser consideradas como responsables para Las
respuestas fagocíticas del huésped más bien que simplemente responsables de la Inmunidad mediada
por células (CML). Por otro lado, las células Th2 no solamente nos dan óptima ayuda en las
respuestas inmunes humorales, que incluyen Los cambios o "switching" de los isotipos IgE e IgG1
sino que también están involucradas en la inmunidad mucosa, a través de la producción de factores
de crecimiento y diferenciación de mastocitos y eosinófilos. Además algunas citoquinas derivadas
de Th2, como IL-4, IL- 10 e IL-13 inhiben muchas funciones de los macrófagos. Así las células Th2
pueden ser consideradas como responsables para las respuestas del huésped independientes de
fagocitosis. Otras citoquinas, como la IL-3 factor estimulante de colonias de
granulocitos/macrófagos (GM-CSF), y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-(x), son producidas
tanto por células Th1 como por células Th2 (Mosmann y col 1986). Sin embargo, Th1 y Th2 no sólo
presentan estos patrones de citoquinas, que más bien son formas fuertemente polarizadas de
8. expresión, sino que también se dan formas mucho más heterogéneas de respuestas efectoras de la
célula T. Así las células T que expresan citoquinas de ambos patrones se les ha designado como
Th0,estas usualmente median efectos intermedios, dependientes de la tasa de linfoquinas producidas
y de la naturaleza de las células que responden. Las células T que producen altas cantidades de factor
transformante de crecimiento beta (TGF-B) han sido designadas como Th3 y patrones adiclonales
han sido descritos en clonas cultivadas por largo tiempo. Las células Th0 probablemente representan
una población heterogénea de células efectoras parcialmente diferenciada, formadas por grupos
discretos los que pueden secretar tanto citoquinas Th1 como Th2 .
(Las respuestas por citoquinas como efectoras pueden ser mixtas o pueden inducir a promover la
diferenciación por La vía Th1 o Th2 bajo La influencia de seña; Les recibidas del ambiente. Algunos
estudios sin embargo han mostrado la heterogeneidad en La síntesis de citoquinas a nivel celular en
respuestas polarizadas Th1 como Th2. Además, cada uno de los genes de citoquinas parece estar
bajo un control único con distintas tendencias en su concordancia (por Ej. IL-4 e IL-5)o discordancia
(por Ej. IL-4 y IFN-y) Así, lo más probable es que los perfiles de citoquinas sean aleatorizados a
nivel clonal y que las señales exágenas que parecen dirigir a las células T a la diferenciación en Th1
o Th2 actúen incrementando La probabilidad de expresión de ciertos genes de citoquinas a nivel de
poblaciones celulares, antes que por activación de un grupo de genes ligados transcripcionalmente
en células individuales ) (7)
Despreocupándose ya sea de la variación continua o discreta en la síntesis de citoquinas en la
subpoblaciones de células T, no hay duda que muchas clonas de células T y respuestas inmunes in
vivo muestran una dramática polarización Th1 o Th2. Así aunque las células Th1 y Th2 no son
ciertamente el resultado de una dicotomía funcional preexistente de Las células T CD4+, ellas
pueden apreciarse como formas polarizadas de respuesta inmune especifica que frecuentemente se
desarrollan bajo la acción combinada de factores genéticos y ambientales. En el presente la mayoría
de autores definen como Th2 o Th2 similar a células T CD4+ que se han diferenciado y producen
IL-4 pero no IFN-g y como Th1 o Th1 similar a células T CD4+ que producen IFN-& pero no IL-
4, no considerando las otras citoquinas de Th1 o Th2. Así, también se ha sugerido considerar como
Th2 a células T CD4+, Linfocitos efectores que mantienen la habilidad para producir IL-4 y como
Th1 a células T CD4+ efectores que han perdido esta habilidad (Hu-Li y col., 1997). Teniendo todos
estos puntos de vista en mente, el paradigma Th1 Th2 puede proveernos de un modelo útil para
9. comprender la patogénesis de muchas condiciones patofisiológicas y posiblemente para el desarrollo
de nuevas estrategias inmunoterapéuticas.
La primera clara demostración de la existencia en humanos de células Th1 y Th2 similares a las
descritas en ratones fue proveída por el establecimiento de clonas de células T específicas para
antígenos Excretorio/secretorio de Toxocara canis (TES) y proteína purificada derivada de
Mycobacterium tuberculosis (PPD) de donantes normales.
(Las clonas TES-específicas exhibían un perfil parecido a Th2 en la secreción de citoquinas
(producción de IL-4 e IL-5 pero ausencia o baja síntesis de IFN-& e IL-12), mientras que la gran
mayoría de las clonas de células T específicas para PPD derivadas del mismo donador, mostraban
un claro perfil Th1 (producción de IL-2 e IFN-7, pero no IL-4 y IL-5). En general, no obstante las
clonas de células T humanas exhiben una menor restricción en el perfil de citoquinas que las células
T murinas. IL-2, IL-6, IL- 10, y IL-13 tienden a segregarse menos claramente entre las
subpoblaciones de CD4+ que en los ratones ) (8)
METODOS PARA LA DETECCIÓN DE CELULAS TH1 Y TH2
La posibilidad de detectar la presencia de respuestas dominantes Th1 o Th2 en condiciones normales
y patológicas está limitada por serios problemas metodológicos. Primero todas las citoquinas son
producidas por células T en pequeñas cantidades y algunas de estas no son liberadas en el
microambiente, pero son directamente transmitidas de una célula a otra durante el contacto célula-
célula. En consecuencia, es virtualmente imposible medir o hasta detectar la mayoría de las
citoquinas secretadas espontáneamente en fluidos biológicos o en sobrenadantes de suspensión de
células T. Segundo, algunas citoquinas, como IL-4, son prácticamente indetectables hasta en
sobrenadantes de células T activadas en cultivos de corto plazo, como en las estimulaciones
repetidas in Vitro que son requeridas para obtener la producción cuantificable de cantidades de IL-
4. En este sentido para caracterizar el perfil de citoquinas de las respuestas efectoras mediadas por
células T, diferentes aproximaciones metodológicas han sido propuestas. Estas incluyen:
a. procedimientos de clonación.
b. ensayos de reacción en cadena transcriptasa-polimerasa reversa (RT-PCR).
10. c. hibridización in situ.
d. inmunocitoquímica
e. Ensayo de ELIspot.
d. Análisis de citometría de flujo de citoquinas intracelulares.
Todas estas técnicas presentan sus ventajas y desventajas.
MECANISMOS RESPONSABLES PARA LA POLARIZACION DE TH1 0 TH2
Los factores responsables para la polarización de la respuesta inmune en un perfil predominante Th1
o Th2 ha sido extensamente investigado. No hay duda que la evidencia sugiere que las células Th1
y Th2 no derivan de linajes distintos, sino más bien se desarrollan a partir del mismo precursor T
bajo la influencia tanto de factores del ambiente como genéticos que actúan a nivel de la
presentación antigénica. Entre los factores ambientales ha sido sugerida, la ruta de entrada del
antígeno, la forma física del inmunógeno, el tipo de adyuvante, y la dosis del antígeno. Los
mecanismos genéticos que concurren en el control de la diferenciación de Las células Th se
mantienen oscuros. La mezcla de factores medioambientales y genéticos pueden influir la
diferenciación Th1/Th2 principalmente modulando:(i) un grupo de factores dependientes de
contacto, (ii) la predominancia de una citoquina dada en el microambiente donde la célula Th se
encuentra respondiendo.
(Las células T CID4 inocentes parecen ser receptivas de la producción de IL-4 dependiente de CD28
solamente si ellas reciben una débil señal a través del TCR. Así las células Th1nocentes por sí solas
son capaces de producir pequeñas cantidades de IL-4 desde su activación inicial, y la concentración
de IL-4 que se acumula en este momento, incrementa la respuesta de la célula Th1ncrementando la
activación linfocitaria. El efecto inducido por IL-4 domina sobre otras citoquinas, si los niveles de
IL-4 encuentran el umbral necesario, la diferenciación de células Th en el fenotipo Th2 ocurre. Bajo
ciertas circunstancias otra fuente de IL-4 puede ser una pequeña subpoblación de células
CD4+NK1.1+ ; que son capaces de reconocer antígenos presentados en asociación con La molécula
asociada a B2-microglobulina no polimórfica, la CD1) (9)
11. ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y OTRAS INMUNOPATIAS
(Se ha acumulado evidencia a partir de modelos animales que sugieren que las linfoquinas de tipo
Th1 están comprometidas en la génesis de enfermedades autoinmunes organoespecíficas, tales como
la uveorretinitis autoinmune experimental la encefalomielitis alérgica experimental o la diabetes
mellitus insulinodependiente. De acuerdo a estos datos disponibles en enfermedades humanas a
favor de un perfil de linfoquinas Th1 prevalente en órganos blanco de pacientes con autoinmunidad
organoespecífica, tales como las enfermedades tiroideas autoinmunes y la esclerosis múltiple. En
contraste las células Th2 predominantemente han sido encontradas en la piel de pacientes con
esclerosis sistémica progresiva ) (10)
Referencias
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