Este documento describe los principales combustibles metabólicos como la glucosa y los ácidos grasos, y cómo el metabolismo de estos combustibles está controlado por hormonas como la insulina y el glucagón para mantener la homeostasis de la glucosa. También describe la diabetes mellitus, incluyendo los tipos 1 y 2, las complicaciones asociadas y las pruebas de laboratorio utilizadas para diagnosticar y monitorear a los pacientes diabéticos.

1. Homeostasis de la glucosa y metabolismo del
combustible: diabetes mellitus
Resumen
En este capítulo se describen las condiciones metabólicas que es esencial tener en cuenta durante la evaluación
de los pacientes: el estado de nutrición, la situación de ayuno (ayuno nocturno), el ayuno de larga duración y la
inanición, así como las situaciones de estrés, como infecciones, traumatismos o lesiones.
También se describen la bioquímica del trastorno metabólico más frecuente, la diabetes mellitus, el
metabolismo en la diabetes tipo 1 y tipo 2, el concepto de la resistencia a la insulina y las complicaciones de la
diabetes, como la cetoacidosis diabética y la hipoglucemia, así como el mecanismo del desarrollo de las
complicaciones vasculares a largo plazo, como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas.
Finalmente, se comentan con detalle las pruebas de laboratorio empleadas para diagnosticar y monitorizar a los
pacientes diabéticos, así como la concentración de glucosa en el plasma, la prueba de tolerancia oral a la
glucosa y la hemoglobina glucosilada.
Palabras clave
Adrenalina, Diabetes mellitus tipo 1, Diabetes mellitus tipo 2, Glucagón, Hormonas incretinas, Insulina,
Metabolismo durante el estrés, Metabolismo en estados de alimentación, Metabolismo en estados de ayuno,
Metabolismo en la inanición, Resistencia a la insulina
Objetivos de aprendizaje
Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
■ Describir los principales sustratos energéticos (combustibles metabólicos).
■ Resumir las acciones de la insulina y del glucagón.
■ Comparar y diferenciar el metabolismo en los estados de ayuno y posprandial.
■ Describir la respuesta metabólica a la agresión y compararla con el metabolismo en la diabetes.

2. ■ Explicar las características de la diabetes tipo 1 y tipo 2.
■ Explicar la base de las pruebas de laboratorio relevantes para el metabolismo energético y la
monitorización de la diabetes.
Introducción
La provisión continua de energía es esencial para mantener la vida. Este capítulo describe el metabolismo de los
compuestos conocidos como sustratos energéticos o combustibles metabólicos. También se trata la diabetes
mellitus, la enfermedad metabólica más frecuente.
Los sustratos energéticos más importantes son la glucosa y los ácidos
grasos
Después de la ingesta de alimento, el exceso de glucosa y de ácidos grasos se almacena para volver a liberarse
en caso de necesidad, proporcionando de este modo un aporte energético continuo. En primer lugar, una
cantidad limitada de glucosa se almacena en forma de glucógeno. El exceso adicional se transforma en ácidos
grasos, que constituyen el material de almacenamiento energético final a largo plazo. El valor calórico de las
grasas (9 kcal/g; 37 kJ/g) es mayor que el de los hidratos de carbono (4 kcal/g; 17kJ/g) o las proteínas
(4 kcal/g), y por lo tanto su almacenamiento es más eficiente.
La liberación controlada de sustratos energéticos desde sus depósitos permite salvaguardar el aporte de energía
tanto a corto plazo (es decir, entre las comidas) como durante un ayuno prolongado. En circunstancias extremas,
la energía almacenada puede garantizar la supervivencia durante meses. En la tabla 31.1 se citan las principales
vías del metabolismo del combustible y los metabolitos claves.
Tabla 31.1
Principales vías anabólicas y catabólicas y sus principales sustratos y productos
Vía Sustratos principales Productos finales
Anabólica
Gluconeogénesis Lactato, alanina, glicerol Glucosa
Síntesis de glucógeno Glucosa-1-fosfato Glucógeno
Síntesis de proteínas Aminoácidos Proteínas
Síntesis de ácidos grasos Acetil-CoA Ácidos grasos

3. Vía Sustratos principales Productos finales
Lipogénesis Glicerol, ácidos grasos Triacilgliceroles (triglicéridos)
Catabólica
Glucólisis Glucosa Piruvato, ATP
Ciclo de los ácidos tricarboxílicos Piruvato NADH + H + , FADH 2
CO 2 , H 2 O, ATP
Glucogenólisis Glucógeno Glucosa-1-fosfato, glucosa
Vía de las pentosas fosfato Glucosa-6-fosfato NADPH + H + , pentosas, CO 2
Oxidación de ácidos grasos Ácidos grasos Acetil-CoA
CO 2 , H 2 O, ATP (cuerpos cetónicos)
Lipólisis Triglicéridos Glicerol, ácidos grasos
Proteólisis Proteínas Aminoácidos, glucosa
Obsérvese que los metabolitos como el piruvato y la acetil-CoA son comunes a varias vías. Obsérvese también que las vías
generan equivalentes reductores (NADH, NADPH y FADH 2 ), que sirven como sustratos para la cadena respiratoria
mitocondrial.
El metabolismo está enfocado a salvaguardar un aporte continuo de
glucosa; la glucosa se almacena en forma de glucógeno y se puede
sintetizar a partir de compuestos no carbohidratos
El motivo por el que la glucosa es un combustible esencial es que, en circunstancias normales, es el único
combustible que puede utilizar el cerebro. La glucosa también es el combustible de elección del músculo
durante las etapas iniciales del ejercicio. La cantidad de glucosa libre en el líquido extracelular es pequeña, de
solo ∼20 g, el equivalente a 80 kcal (335 kJ), y su concentración se mantiene dentro de un intervalo estrecho.
Esto está respaldado por el «almacén de emergencia» de glucógeno en el hígado (∼75 g) y en el músculo
(400 g), que en conjunto equivale aproximadamente a 1.900 kcal (7.955 kJ).
Cuando la concentración de glucosa disminuye en el líquido extracelular, se repone en primer lugar a partir del
glucógeno hepático, el cual podría mantener el aporte de glucosa durante aproximadamente 16 horas. Durante
un ayuno prolongado o un ejercicio extremo intervienen otros mecanismos: la síntesis de glucosa a partir de
compuestos no carbohidratos, conocida como gluconeogénesis.

4. Los sustratos principales para la gluconeogénesis son el lactato derivado de la glucólisis anaerobia, la alanina
derivada de los aminoácidos liberados durante la degradación de las proteínas musculares y el glicerol
procedente de la degradación de los triacilgliceroles en el tejido adiposo (v. cap. 12 ).
Los ácidos grasos constituyen la fuente energética principal durante el
ayuno prolongado o el ejercicio intenso; grandes cantidades de ácidos
grasos se almacenan como triacilgliceroles
La grasa se almacena en el tejido adiposo en forma de ésteres de glicerol y ácidos grasos (triacilgliceroles
[TAG], denominados también triglicéridos). A diferencia de la glucosa, la capacidad para almacenar grasas es
prácticamente ilimitada. Un varón con un peso de 70 kg tendrá ∼15 kg de grasa almacenada. Esto equivale a
más de 130.000 kcal (544.300 kJ). En circunstancias extremas, las personas pueden ayunar 60-90 días, y las
personas obesas podrían sobrevivir durante más de un año sin comer.
Los aminoácidos se convierten en combustibles después de su conversión
en glucosa
Los aminoácidos se utilizan principalmente para la síntesis de las proteínas corporales. El exceso de
aminoácidos ingerido en los alimentos se convierte en hidratos de carbono. Sin embargo, cuando aumentan las
necesidades energéticas (p. ej., durante un ayuno prolongado, enfermedades o agresiones), las proteínas
corporales son degradadas y los aminoácidos que se liberan son convertidos en glucosa a través de la
gluconeogénesis.
Los diferentes órganos y tejidos utilizan los combustibles de forma distinta
El cerebro utiliza aproximadamente el 20% de todo el oxígeno (O 2 ) consumido por el cuerpo. La glucosa es
generalmente el único combustible del cerebro. Sin embargo, durante la inanición, el cerebro se adapta a
emplear cuerpos cetónicos como fuente de energía alternativa.
La gluconeogénesis ocurre principalmente en el hígado y, durante el ayuno prolongado, en los riñones.
El músculo utiliza glucosa y ácidos grasos como fuentes de energía. Durante el ejercicio a corto plazo, la
glucosa es el sustrato preferido. Sin embargo, en reposo y durante el ejercicio prolongado, los ácidos grasos son
la principal fuente de energía (v. cap. 37 ). Obsérvese que, aunque los miocitos contienen glucógeno, solamente
pueden usarlo para satisfacer sus propias necesidades energéticas; no pueden liberar glucosa directamente hacia
la circulación porque no poseen glucosa-6-fosfatasa. El músculo contribuye a la gluconeogénesis mediante la
liberación de lactato y, cuando es preciso, con alanina. Ambos son transportados al hígado.

5. Homeostasis de la glucosa
La concentración de glucosa en el plasma refleja el equilibrio entre, por una parte, su ingesta dietética o su
producción endógena (glucogenólisis y gluconeogénesis) y, por otra, su utilización en la glucólisis, la vía de las
pentosas fosfato, el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y su almacenamiento (glucogenogénesis) (v. también
cap. 12 ). En el estado de ayuno, una persona con un peso de 70 kg metaboliza la glucosa a un ritmo de
∼2 mg/kg/min (200 g/24 h).
La insulina y las hormonas contrarreguladoras controlan el metabolismo
de los combustibles
Por un lado, la homeostasis de la glucosa está controlada por la insulina, una hormona anabólica, y, por otro
lado, por una serie de hormonas catabólicas (glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento),
que también se conocen como hormonas contrarreguladoras ( fig. 31.1 ). La insulina y el glucagón se segregan
desde los islotes pancreáticos de Langerhans. La insulina es segregada por las células β (∼70% de todas las
células de los islotes), y el glucagón, por las células α. El cociente molar entre la insulina y el glucagón en
cualquier momento es el determinante fundamental para el patrón del metabolismo del combustible.
Fig. 31.1
Control hormonal de la homeostasis de la glucosa.

6. (A) La concentración de glucosa plasmática refleja el equilibrio entre la acción hipoglucemiante (disminución de la glucosa) de
la insulina y la acción hiperglucemiante (aumento de la glucosa) de las hormonas antiinsulina. (B) Patrones diarios de secreción
de la insulina y del glucagón y las concentraciones plasmáticas correspondientes. La concentración de glucosa se mantiene
dentro de unos márgenes relativamente estrechos durante el día. Obsérvese la supresión de la secreción de glucagón cuando se
libera insulina en respuesta a una comida. Para obtener las concentraciones de glucosa en mg/dl, multiplicar el valor en mmol/l
por 18.
Los islotes pancreáticos segregan también otras hormonas, como somatostatina o amilina.
Insulina
La insulina fue descubierta en 1921-22 por Frederick Banting, Charles Best y John Macleod (todos ellos
trabajaban en Toronto) (v. Lecturas recomendadas). En 1979 volvió a adquirir relevancia, convirtiéndose en la
primera proteína humana recombinante elaborada comercialmente. Su molécula está constituida por dos
cadenas peptídicas (cadena alfa y cadena beta) unidas por 2 puentes disulfuro. Su peso molecular es de
5.500 Da. La insulina se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso de las células β pancreáticas y se almacena
en el interior de las vesículas secretoras en el aparato de Golgi. El precursor de la insulina es la molécula de
cadena única llamada preproinsulina. Primero, una peptidasa separa una secuencia señal de 24 aminoácidos de
la preproinsulina, dando lugar a la proinsulina. Después, la proinsulina es escindida por endopeptidasas en
insulina y el péptido C ( fig. 31.2 ), y ambos son liberados de la célula en cantidades equimolares. Esto es
explotado en los laboratorios clínicos para valorar la función de las células β en los pacientes tratados con
insulina. En estas personas, la insulina endógena no se puede determinar directamente, porque la insulina
administrada interferiría en la prueba. Sin embargo, como el péptido C está presente en la misma concentración
molar que la insulina nativa, sirve de marcador de la función de las células β.
Fig. 31.2
Insulina.

7. La molécula de insulina consta de dos cadenas polipeptídicas unidas por dos puentes disulfuro. El tercer puente es interno en la
cadena β. La insulina se sintetiza como un péptido más largo, la preproinsulina, que es escindido en el péptido de señal y la
proinsulina. Antes de la secreción por la célula β, la proinsulina es escindida de nuevo en el péptido C y la insulina. Los
recuadros alrededor de los restos de aminoácidos indican los aminoácidos que participan en la unión de la insulina con su
receptor.
La secreción de insulina está controlada por el metabolismo de la glucosa
en la célula β
La célula β capta la glucosa a través del transportador de membrana GLUT-2 (v. cap. 4 ). Al entrar en la célula,
la glucocinasa fosforila a la glucosa y entra en la glucólisis. A medida que el metabolismo de la glucosa es
estimulado, va aumentado la relación ATP/ADP en la célula. Esto cierra los canales de potasio sensibles al ATP
en la membrana celular, disminuyendo la salida de potasio y despolarizando a la célula. Esto, a su vez, abre los
canales de calcio de tipo L, lo cual permite que los iones de calcio entren en la célula. Esto activa a las proteínas
dependientes de Ca 2+ , lo que provoca la liberación de los gránulos secretores que contienen insulina. La
liberación consiguiente de insulina se conoce como la primera fase de la secreción de insulina ( fig. 31.3 ;
compárese esto con los gránulos neurosecretores, v. cap. 26 ). La segunda fase de la secreción de la insulina
supone la síntesis de nueva insulina y responde a señales, como el incremento de la concentración de acil-CoA
de cadena larga en el citosol. La pérdida de la primera fase de la secreción es uno de los primeros signos de
daños en las células de los islotes. Obsérvese que aminoácidos, como leucina, arginina y lisina, también
estimulan la secreción de insulina.
Fig. 31.3
Secreción de insulina.
Obsérvense las dos fases de la secreción de insulina. La glucosa es el estimulador más importante de la secreción de insulina.
Otros estimuladores son algunos de los aminoácidos (arginina, lisina, aminoácidos de cadena ramificada), la estimulación del
nervio vago y las hormonas segregadas por el intestino (incretinas).

8. La insulina actúa a través de un receptor de membrana que activa a
numerosas vías de señalización intracelular; la señalización de insulina
intracelular ocurre a través de cascadas complejas de reacciones de
fosforilación
El acontecimiento inicial para la acción de la insulina es su unión a un receptor de membrana. El receptor de la
insulina posee un elevado grado de homología con el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina
(IGF1). De hecho, tanto la insulina como el IGF1 interaccionan con estos dos receptores, aunque con afinidades
diferentes.
El receptor es una proteína de 4 subunidades que se extiende a través de las membranas de las células diana. La
subunidad beta del receptor tiene actividad tirosina cinasa. La unión de la insulina hace que el receptor se
autofosforile. La fosforilación induce un cambio conformacional que permite el reclutamiento de varias
proteínas conocidas como sustratos del receptor de insulina (IRS-1 a 6). El IRS fosforilado se une a su vez a
otras series de proteínas, que canalizan la señal hacia dos cascadas principales, la cascada IRS-PI3K-Akt y la
cascada GRB2-SOS-Ras-MAPK ( fig. 31.4 ; compárese con la fig. 25.3 ). Existen otras vías de señalización,
como la vía independiente de la PI3K, que contribuye a la estimulación del transporte de glucosa celular.
Fig. 31.4

9. Señalización de la insulina.
Las cascadas de señalización de la insulina transfieren la señal desde la molécula de insulina hasta sus moléculas diana, como
enzimas reguladoras o el transportador de glucosa de membrana GLUT-4. La vía IRS-1/PI3K/Akt actúa de mediadora sobre los
efectos metabólicos principales de la insulina y afecta al transporte de glucosa a través de la activación de PKC atípicas. La vía
independiente de la PI3K afecta a la translocación del transportador GLUT-4 hasta la membrana celular. La vía GRB2-SOS-
Ras-MAPK actúa de mediadora sobre los efectos mitogénicos: crecimiento, proliferación y diferenciación celulares. C3G,
factor de intercambio de guanilnucleótido; CAP, proteína asociada a Cbl; Cbl, proteína adaptadora en la vía de señalización
de la insulina; Erk, cinasa regulada por señales extracelulares; Grb2, proteína adaptadora; IRS-1, sustrato-1 delreceptor de la
insulina; mTORC, complejo proteico que contiene mTOR cinasa; PDK, cinasa dependiente de fosfoinosítidos; PI3K,
fosfatidilinositol 3- cinasa; PIP 2 , fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; PIP 3 , fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato; PKC, proteína
cinasa C; Raf, una proteína cinasa; Ras, una GTPasa; Shc, proteína que participa en vías de señalización y, además, un dominio
de ciertas proteínas de transducción de la señal; SOS, proteína son of sevenless; TC-10, una proteína G. Véase la explicación
detallada en el texto.
La vía de señalización IRS-PI3K-Akt controla los efectos metabólicos de
la insulina
Las proteínas IRS reclutan a proteínas adaptadoras que fosforilan la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K). La
activación de la PI3K genera un mensajero de base lipídica, el fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP 3 ) (v.
cap. 25 ). Activa a la cinasa 1 dependiente de 3’-fosfoinosítidos (PDK1), la cual, a su vez, fosforila a la Akt
cinasa, una serina-treonina cinasa clave que pertenece a la familia de proteínas cinasas AGC (llamada también
proteína cinasa B [PKB]).
La activación de la Akt se potencia por un complejo designado mTORC2, que contiene a la mTOR cinasa. La
vía Akt regula la glucólisis, la gluconeogénesis y la lipogénesis, y suprime la glucogenólisis. Otros sustratos de
la Akt son la glucógeno sintasa cinasa 3 y factores de transcripción que pertenecen a la familia forkhead box O
(FOXO), que controla la producción endógena de glucosa en el hígado y desempeña un cometido en la
lipogénesis y la gluconeogénesis, así como a proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular, la apoptosis
y la supervivencia. También influyen en la diferenciación de las células beta. La fosforilación de la Akt conduce
a la exclusión del FOXO del núcleo y a la inhibición de su actividad. Por el contrario, la disminución de la
fosforilación del FOXO conduce a la resistencia a la insulina.
Esta vía supone además la activación de ciertas isoformas de la proteína cinasa C (PKC), conocidas como PKC
atípicas, como la PKCλɛ, que regula el transporte de glucosa.
La vía de señalización GRB2-SOS-Ras-MAPK posee efectos mitogénicos

10. La vía GRB2-SOS-Ras-MAPK se inicia con la unión de la proteína Shc al receptor. La Shc recluta a la proteína
de atraque Grb2, que forma un complejo con la proteína son of sevenless (SOS). El complejo activa a la Ras
GTPasa, la cual fosforila a su vez a la Raf cinasa. La Raf, a través de más intermediarios, activa a las MAP
cinasas ERK1 y ERK2. Las MAP cinasas fosforilan a una serie de sustratos implicados en el crecimiento, la
proliferación y la diferenciación de la célula.
La vía independiente de la PI3K estimula el transporte de glucosa
El transporte de la glucosa también se puede activar a través de la vía de señalización de la insulina
independiente de PI3K, en la que el receptor de insulina fosforila una proteína denominada Cbl, que se une
con la proteína asociada a Cbl (CAP). La CAP se une, a su vez, con flotilina, una proteína asociada con balsas
lipídicas (lipid rafts) presentes en la membrana celular. La flotilina fija el factor de intercambio de
guanilnucleótidos (C3G). Esto activa a una proteína G denominada TC-10, que participa en la translocación del
transportador GLUT-4 en los adipocitos hasta la membrana celular.
La terminación de la señal de insulina implica a fosfatasas, como la fosfotirosina fosfatasa 1B.
Efectos metabólicos de la insulina
En general, la insulina estimula las vías anabólicas y suprime las vías catabólicas. La insulina actúa
principalmente sobre tres tejidos: el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético ( fig. 31.5 ). En estado de
alimentación, el hígado es la diana principal de la acción de la insulina. Después de una comida, las dianas
principales pasan a ser el músculo y el tejido adiposo; por ejemplo, después de una infusión de glucosa, el
músculo esquelético es responsable de aproximadamente el 80% de la eliminación de la glucosa.

11. Fig. 31.5
Efectos metabólicos de la insulina.
Los principales órganos diana de la insulina son el hígado, el músculo y el tejido adiposo. La insulina afecta al metabolismo de
los hidratos de carbono, de los lípidos y de las proteínas, y también promueve la captación celular de potasio. El signo (+) indica
las vías estimuladas por la insulina. Obsérvese que, en la mayoría de los casos, la insulina también inhibe los procesos opuestos.
El transporte de glucosa en el músculo y el tejido adiposo está mediado por el transportador GLUT-4 y es dependiente de
insulina. Sin embargo, el transportador de glucosa en el hígado (GLUT-2) es independiente de la insulina.
En el hígado, la insulina estimula la glucólisis y la síntesis de glucógeno. Obsérvese que el transporte de
glucosa en el hígado es independiente de la insulina. La insulina estimula además la síntesis de ácidos grasos de
cadena larga y la lipogénesis (síntesis de triacilgliceroles). Asimismo, favorece el ensamblaje de las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que transportan lípidos desde el hígado hasta las células
periféricas.
La insulina también induce a la lipoproteína lipasa endotelial, una enzima que libera triacilgliceroles desde los
quilomicrones y las VLDL (v. cap. 33 ). Al mismo tiempo, la insulina suprime la gluconeogénesis y la lipólisis.

12. En el tejido adiposo , la insulina estimula la síntesis de triglicéridos a partir de glicerol-3-fosfato y ácidos
grasos como sustratos.
En el músculo, estimula el transporte y el metabolismo de glucosa y la síntesis de glucógeno, así como la
captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas.
La insulina estimula el transporte de glucosa a través de la membrana
celular
La entrada de glucosa en las células dependiente de la insulina está mediada por proteínas conocidas como
transportadores de glucosa (v. cap. 4 ). El transportador GLUT-4 controla la captación de glucosa en el músculo
esquelético y los adipocitos. El GLUT-4 sigue un ciclo entre el compartimento endosomal y la membrana. En
una célula no estimulada, no más del 10% de las moléculas de GLUT-4 se encuentran en la membrana
plasmática. En los seres humanos, la insulina duplica el reclutamiento del transportador GLUT-4 a las
membranas celulares. Sin embargo, los ácidos grasos atenúan su expresión. Merece la pena señalar que la
contracción muscular durante el ejercicio aumenta la expresión de GLUT-4 independientemente de la insulina.
Resistencia a la insulina: un concepto clave de la homeostasis de la
glucosa
La resistencia a la insulina es un cuadro en el que una dosis concreta de insulina produce una respuesta en la
célula menor de la esperada. El concepto de resistencia a la insulina es crucial para comprender la patogenia de
la diabetes tipo 2.
En el hígado, la resistencia a la insulina da lugar a un aumento de la producción de VLDL. También provoca un
aumento de la síntesis de fibrinógeno y del inhibidor del activador del plasminógeno-1, (PAI-1), conduciendo a
un estado procoagulante. En el músculo disminuye la captación de la glucosa y en el tejido adiposo condiciona
la sobreproducción de ácidos grasos libres y cambios en el patrón de la secreción de adipocinas, una
disminución de la adiponectina y un aumento de la producción de resistina (v. cap. 32 ).
CONCEPTOS AVANZADOS
VALORACIÓN DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina está valorándose en la actualidad principalmente con fines investigadores. Puede
realizarse usando el método conocido como fijación hiperinsulinémica euglucémica: se infunde insulina a un
ritmo constante junto con cantidades variables de glucosa. El ritmo de la infusión de glucosa se ajusta para
mantener una concentración plasmática de glucosa de 5-5,5 mmol/l (90-99 mg/dl). Cuando se alcanza un estado

13. de equilibrio, el ritmo de infusión de la glucosa es igual a la captación periférica de glucosa, lo que refleja la
sensibilidad o la resistencia a la insulina.
La causa más importante de resistencia a la insulina es la señalización
defectuosa de la insulina ( tabla 31.2 )
La resistencia a la insulina puede estar causada por un compromiso de la unión de la insulina a su receptor,
como, por ejemplo, por una mutación muy infrecuente en el gen del receptor de la insulina o por la presencia de
autoanticuerpos antirreceptor. Sin embargo, las causas más importantes son defectos en las vías de señalización
de la insulina. Cuando la vía IRS-PI3H-Akt no funciona normalmente, se ve afectada la translocación celular
del transportador GLUT-4 y, en consecuencia, el transporte de glucosa en los adipocitos (pero no en el músculo
esquelético). Esto se ha observado en la obesidad y en la diabetes.
Tabla 31.2
Lugares de resistencia a la insulina
Lugar de
resistencia
Posible defecto Comentario
Prerreceptor Anticuerpos frente al receptor de la insulina, molécula anormal Inusual
Receptor Disminución del número o de la afinidad de los receptores de la
insulina
Insignificante en la
diabetes
Posreceptor Defectos en la transducción de la señal: alteraciones en la
fosforilación de la tirosina, mutaciones en los genes que codifican
IRS-1, fosfatidilinositol 3-cinasa, translocación defectuosa de
GLUT-4 a la membrana celular, concentración elevada de ácidos
grasos
La resistencia posreceptor
es el tipo más frecuente de
resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina se asocia a variantes de genes que codifican para IRS-1 y la PI3K. También puede
estar inducida por la presencia de un exceso de ácidos grasos. La acumulación de triacilgliceroles en el hígado y
en el músculo (esteatosis) que se observa en pacientes con una alta concentración de triacilgliceroles en plasma,
también contribuye a la resistencia a la insulina. Parece que los factores de transcripción FOXO desempeñan un
cometido crucial en esto. Normalmente modifican el metabolismo hepático, desde la utilización de la glucosa a
su producción durante el ayuno. En su ausencia, el ayuno no induce a la glucosa-6-fosfatasa y no suprime a la
glucocinasa; por lo tanto, en lugar de hacia la producción de glucosa, los carbonos de la glucosa se dirigen hacia
la lipogénesis. Esto da lugar a una mayor producción de VLDL y a la acumulación de triacilgliceroles en el
hígado y, por consiguiente, al desarrollo de esteatosis hepática. En conjunto, estos fenómenos desfavorables

14. unidos al exceso de ácidos grasos se conocen como lipotoxicidad. La hiperglucemia también puede atenuar la
señal de la insulina (glucotoxicidad).
Glucagón y otras hormonas antiinsulina
El glucagón y otras hormonas antiinsulina (contrarreguladoras) aumentan
la concentración plasmática de glucosa al estimular la glucogenólisis y la
gluconeogénesis
El glucagón actúa sobre el hígado. No hay receptores para el glucagón en los miocitos; la glucogenólisis
muscular está estimulada por otra hormona antiinsulina, la adrenalina.
El glucagón es un péptido de 29 aminoácidos y cadena única con un peso molecular de 3.485 Da. Moviliza las
reservas de combustible para mantener la concentración de glucosa entre las comidas. Estimula la
glucogenólisis, la gluconeogénesis, la oxidación de los ácidos grasos y la cetogénesis ( tabla 31.3 ). En paralelo,
inhibe la glucólisis, la síntesis de glucógeno y la síntesis de triacilgliceroles ( fig. 31.6 ).
Tabla 31.3
Efectos recíprocos de la insulina y el glucagón sobre enzimas fundamentales de la gluconeogénesis
Enzima Efecto del glucagón Efecto de la insulina
Glucosa-6-fosfatasa (Glc-6-Pasa) Inducción Represión
Fructosa-1,6-bisfosfatasa (Fru-1,6-BPasa) Inducción Represión
Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) Inducción Represión
En el caso de una dieta rica en carbohidratos, la insulina induce la transcripción de genes que codifican a enzimas glucolíticas
como glucocinasa, fosfofructocinasa (PFK), piruvato cinasa (PK) y glucógeno sintasa. Al mismo tiempo, inhibe las enzimas
clave de la gluconeogénesis: piruvato carboxilasa (PC), fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), Fru-1,6-BPasa y Glc-6-Pasa.
Los efectos delglucagón se oponen a los de la insulina. En el caso de una dieta rica en grasas, elglucagón inhibe la síntesis de
glucocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa, e induce la transcripción de PEPCK, Fru-6-Pasa y Glc-6-Pasa.

15. Fig. 31.6
Efectos metabólicos del glucagón.
El glucagón moviliza glucosa desde todas las fuentes disponibles. También incrementa la lipólisis y la cetogénesis a partir de la
acetil-CoA. La acción del glucagón está limitada al hígado.
El glucagón se une a su propio receptor de membrana (v. cap. 12 ), que señaliza a través de las proteínas G
asociadas a la membrana y la cascada del AMPc. Primero, el complejo glucagón-receptor provoca la unión de
guanosina 5’-trifosfato (GTP) a un complejo de proteína G (v. cap. 25 ). Esto da lugar a la disociación de las
subunidades de la proteína G. Una de las subunidades (Gα) activa la adenilato ciclasa, que a su vez convierte el
ATP en AMPc. A su vez, el AMPc activa la proteína cinasa dependiente de AMPc (proteína cinasa A) que
controla la actividad de pasos clave en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos a través de la
fosforilación de enzimas reguladoras ( figs. 31.6, 31.7 y 31.8 ).

16. Fig. 31.7
Regulación de la glucólisis y la gluconeogénesis por la fosfofructocinasa.
El glucagón regula la gluconeogénesis mediante el control de la enzima bifuncional que contiene ambas actividades
fosfofructocinasa-2 (PFK-2) y fructosa 2,6-bisfosfatasa-2 (Fru-2,6-BPasa-2). Elglucagón se une a su receptor de membrana y
señaliza a través de proteínas G y adenilato ciclasa, dando lugar a la generación de AMPc. El AMPc activa a su vez a la proteína
cinasa A. A su vez, esta cinasa fosforila el complejo PFK-2:Fru-2,6-BPasa. La fosforilación activa la bisfosfatasa, que
degrada Fru-2,6-BP. La disminución de Fru-2,6-BP revierte la inhibición de otra enzima, la Fru-1,6-BPasa-1, en la vía
gluconeogénica principal. De este modo, se estimula la gluconeogénesis. De forma ingeniosa, la disminución de Fru-2,6-BP
tiene un efecto inhibidor recíproco sobre la enzima clave de la glucólisis, la fosfofructocinasa (PFK-1). Esto inhibe la
glucólisis.

18. Fig. 31.8
La fosforilación de enzimas clave, controlada por el glucagón y la adrenalina, regula el metabolismo de los carbohidratos y los
lípidos.
La fosforilación suele estimular a enzimas en las vías catabólicas e inhibe a enzimas de las vías anabólicas. Metabolismo del
glucógeno: la glucógeno fosforilasa está activada y la glucógeno sintasa está inactivada. Esto favorece la degradación del
glucógeno (1). Gluconeogénesis: la Fru-2,6-BPasa-2 está activada y la PFK-2 está inhibida. Esto disminuye la formación de
Fru-2,6-BP, que inhibe la PFK-1 (glucólisis) y estimula a la FBPasa (gluconeogénesis) (2). Glucólisis: normalmente, la Fru-
1,6-BP también activa de forma alostérica la piruvato cinasa corriente abajo en la vía glucolítica. Su formación disminuye, por
lo que la glucólisis se enlentece (3). Lipólisis: la fosforilación estimula la lipasa sensible a hormonas que estimula la lipólisis (la
liberación de ácidos grasos a partir de triglicéridos) (4). Oxidación de los ácidos grasos: la fosforilación inhibe la acetil-CoA
carboxilasa, inhibiendo la generación de malonil-CoA (5). El malonil-CoA normalmente inhibe la carnitina-palmitoil
transferasa-1. La falta de malonil-CoA la desinhibe (6), facilitando la entrada de ácidos grasos en el interior de la mitocondria.
Esto estimula la oxidación de los lípidos. DHAP, dihidroxiacetona fosfato; GALD3P, gliceraldehído-3-fosfato; PEP,
fosfoenolpiruvato.
La adrenalina actúa sobre el hígado y el músculo
La adrenalina (epinefrina) es una hormona crucial responsable de la hiperglucemia en respuesta al estrés. Sus
efectos metabólicos son similares a los del glucagón: inhibe la glucólisis y la lipogénesis, y estimula la
gluconeogénesis. Actúa a través de receptores adrenérgicos α y β (principalmente el receptor β 2 ; v. fig. 12.5 ).
Estos receptores, de forma parecida al receptor del glucagón, utilizan la cascada de señalización del AMPc.
Hormonas incretinas
Las hormonas incretinas son segregadas en el intestino y potencian la
secreción de insulina
Las hormonas gastrointestinales, como el péptido similar al glucagón-1 ( glucagon-like peptide, GLP-1), el
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (conocido también como péptido inhibidor gástrico [GIP]), la
colecistocinina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), potencian la secreción de insulina. Se segregan después
de ingerir alimentos. Esto se conoce como efecto incretina y explica por qué la respuesta de la insulina a la
glucosa administrada por vía oral es mayor que la respuesta a la infusión intravenosa.
El GLP-1 es segregado a la mucosa intestinal, sobre todo en el íleon distal y en el colon. La secreción de GLP-1
aumenta rápidamente después de una comida. En presencia de una concentración de glucosa elevada, el GLP-1
incrementa la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón y, de este modo, disminuye la
producción endógena de glucosa. El GLP-1 también retrasa el vaciamiento gástrico y aumenta la sensación de
saciedad.

19. El GIP es una molécula de 42 aminoácidos sintetizada en el duodeno y el yeyuno. El GLP-1 y el GIP actúan a
través de receptores acoplados a proteína G. El receptor GLP-1 está presente en las células β y α en los islotes
pancreáticos y también en los tejidos periféricos. El GLP-1 y el GIP son inactivados por la dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-4).
El ciclo alimentación-ayuno
El metabolismo humano oscila entre los estados de alimentación y ayuno;
el cociente molar de insulina respecto al glucagón en el plasma depende
del patrón del metabolismo presente
El estado de alimentación (llamado también estado absortivo o posprandial) tiene lugar durante una comida y
varias horas después. Su rasgo clave es una concentración de insulina alta y de glucagón baja (cociente
insulina/glucagón alto).
Lo opuesto al estado de alimentación es el estado de ayuno. Un ayuno de 6-12 horas se denomina estado
postabsortivo. El ayuno que dura más de 12 horas se denomina «ayuno prolongado» o «inanición». Se
caracteriza por una concentración baja de insulina y alta de glucagón (cociente insulina/glucagón bajo).
La insulina y el glucagón activan y desactivan genes durante el ciclo
alimentación-ayuno
La insulina regula la síntesis de enzimas fundamentales controlando la actividad de los factores de transcripción
FOXO (llamados así porque tienen una estructura de hélice-giro-hélice con dos asas o alas adicionales). Dos de
estos factores de transcripción, la proteína forkhead box 1 (FOXO1) y la FOXA2 (conocida también como
HNF-3B), son esenciales para el cambio de anabolismo a catabolismo.
La FOXO1 promueve la gluconeogénesis en el hígado en el estado de ayuno. La FOXO1 y sus coactivadores
estimulan la gluconeogénesis mediante la activación de genes que codifican enzimas limitantes de velocidad,
como la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (Glc-6-Pasa). La FOXA2 regula la
oxidación de los ácidos grasos.
Ambas son inactivadas por cinasas en la vía IRS-1/PI3K/Akt. Esto inhibe la gluconeogénesis hepática.
Por otro lado, el glucagón induce a enzimas gluconeogénicas. Otro factor de transcripción, la FOXA2, regula la
degradación de las grasas en el estado de ayuno mediante la inducción de genes que codifican enzimas de la
glucólisis, la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis. Esto da lugar a un incremento de las concentraciones
plasmáticas de ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos y triglicéridos, y a una disminución del contenido

20. hepático de triglicéridos. La insulina fosforila e inhibe a la FOXA2. Los efectos recíprocos de la insulina y del
glucagón sobre las vías metabólicas principales se ilustran en las figuras 31.7 y 31.8 .
Metabolismo en el estado de alimentación
El metabolismo en el estado de alimentación está enfocado hacia la
producción de energía y hacia el almacenamiento
Una comida estimula la liberación de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Esto afecta al metabolismo del
hígado, el tejido adiposo y el músculo ( fig. 31.9 ). La utilización de glucosa por el cerebro no sufre ningún
cambio. Hay un aumento de la captación de glucosa en los tejidos dependientes de la insulina, principalmente
en el músculo esquelético. Se estimula la oxidación de la glucosa y la síntesis de glucógeno, y se inhibe la
oxidación de lípidos. La glucosa captada por el hígado se fosforila por acción de la glucocinasa, dando lugar a
glucosa-6-fosfato (Glc-6-P). El exceso de glucosa entra en la vía de las pentosas fosfato, generando
NADPH + H + , que se utiliza en vías de biosíntesis que requieren reducciones, como la síntesis de ácidos grasos
y de colesterol. Además, el metabolismo oxidativo de la glucosa proporciona acetil-CoA, que es un sustrato
para la síntesis de ácidos grasos.

21. Fig. 31.9
Metabolismo en el estado de alimentación (posprandial).
Los carbohidratos, los aminoácidos y las grasas son absorbidos en el intestino y se estimula la secreción de insulina. La insulina
dirige el metabolismo hacia el almacenamiento y la síntesis (anabolismo). En el hígado, la glucosa es captada por el
transportador GLUT-2 y es dirigida a la glucólisis y la síntesis de glucógeno. La glucólisis aerobia aporta la acetil-CoA, que es
un sustrato clave para la síntesis de ácidos grasos. Los ácidos grasos sintetizados son esterificados por glicerol derivado de la
glucólisis, formando triacilgliceroles en un proceso conocido como lipogénesis. Los triacilgliceroles son empaquetados en
forma de VLDL para su transporte a los tejidos periféricos. En el músculo se estimula la síntesis de glucógeno, la captación de
aminoácidos y la síntesis de proteínas. En el tejido adiposo, los triacilgliceroles de las VLDL son hidrolizados y los ácidos

22. grasos son captados por las células. Los triacilgliceroles son sintetizados de nuevo dentro de las células como un material de
almacenamiento del adipocito. DHAP, dihidroxiacetona fosfato; Glc-6-P, glucosa-6-fosfato.
Los triacilgliceroles absorbidos en el intestino son transportados en los quilomicrones hasta los tejidos
periféricos, donde son hidrolizados a glicerol y ácidos grasos libres por la lipoproteína lipasa (v. cap. 33 ). En el
músculo, los ácidos grasos liberados se emplean como combustible. En el tejido adiposo se reagrupan otra vez
formando triacilgliceroles y se almacenan. Esta resíntesis requiere glicerol, que es proporcionado por la
glucólisis (por reducción de las triosas fosfato a glicerol-3-fosfato).
La síntesis de ácidos grasos aumenta en el hígado y el tejido adiposo. También hay una estimulación de la
captación de aminoácidos y de la síntesis de proteínas, y un descenso en la degradación de proteínas en el
hígado, el músculo y el tejido adiposo.
Metabolismo en estado de ayunas
El hígado pasa de ser un órgano que utiliza glucosa a un órgano que
produce glucosa
Durante el ayuno ( fig. 31.10 ), el hígado pasa de ser un órgano consumidor de glucosa a un órgano productor de
glucosa. Hay una disminución de la síntesis de glucógeno y se incrementa la glucogenólisis. Después del ayuno
nocturno se alcanza un estado estable, de modo que la producción hepática de glucosa iguala a su captación
periférica. La clave radica en dos enzimas controladas por los factores de transcripción FOXO: Glc-6-Pasa y
glucocinasa. El ayuno induce a la Glc-6-Pasa y suprime a la glucocinasa.

23. Fig. 31.10
Metabolismo después del ayuno nocturno (estado postabsortivo).
El metabolismo del hígado en el estado posterior a la absorción cambia de utilizar glucosa a producir glucosa (a través de la
gluconeogénesis). El glucagón también estimula la glucogenólisis e inhibe la glucólisis. Los sustratos para la gluconeogénesis
son alanina, lactato y glicerol. La alanina y el lactato son transportados al hígado desde el músculo. La captación de glucosa
por el músculo y el tejido adiposo disminuye. La hidrólisis de los triacilgliceroles (lipólisis) y la oxidación posterior de los
ácidos grasos son estimuladas.
Los 3 sustratos clave para la gluconeogénesis son lactato, alanina y
glicerol
En el estado de ayuno, el músculo y el tejido adiposo utilizan en conjunto solamente el 20% del total de glucosa
disponible. Hasta el 80% de toda la glucosa es captada por los tejidos independientes de la insulina. De ella, el
50% va al cerebro y el 20%, a los eritrocitos.

24. Después de 12 horas de ayuno, el 65-75% de la glucosa sintetizada sigue derivando del glucógeno; el resto
procede de la gluconeogénesis. La contribución de la gluconeogénesis se incrementa con la duración del ayuno.
El músculo facilita la gluconeogénesis liberando lactato, que es captado por el hígado y es oxidado a piruvato,
el cual entra a continuación en la gluconeogénesis. La glucosa sintetizada de novo es liberada desde el hígado y
regresa al músculo esquelético, cerrando el círculo de glucosa-lactato o ciclo de Cori ( fig. 31.11 ).
Fig. 31.11
Ciclo de Cori y ciclo glucosa-alanina.
El ciclo de Cori, conocido también como ciclo de glucosa-lactato, permite reciclar el lactato de nuevo a glucosa. La alanina
deriva principalmente de la proteólisis del músculo.
Una concentración baja de insulina también estimula la proteólisis y de este modo la liberación de aminoácidos,
principalmente alanina y glutamina. La alanina es captada por el hígado y convertida a piruvato. Este ciclo
glucosa-alanina es paralelo al ciclo de Cori.
El tercer sustrato gluconeogénico, el glicerol, es liberado durante la hidrólisis de los triacilgliceroles (lipólisis)
por la lipasa sensible a hormonas, un proceso estimulado por el glucagón.
Ayuno prolongado (inanición)
El ayuno prolongado es un estado crónico con insulina baja y glucagón elevado ( fig. 31.12 ). Los ácidos grasos
libres son ahora el principal sustrato energético. La β-oxidación de los ácidos grasos liberados a partir de los
triacilgliceroles genera acetil-CoA, que normalmente entraría en el ciclo de los ATC. Sin embargo, como el
mantenimiento de la gluconeogénesis agota las reservas de oxalacetato (también un metabolito del ciclo de los
ATC), realmente disminuye la actividad del ciclo de los ATC (v. cap. 10 ). Esto da lugar a acumulación de
acetil-CoA y su canalización hacia la cetogénesis. La cetogénesis genera acetoacetato, hidroxibutirato y el
producto de la descarboxilación espontánea del acetoacetato, la acetona. Los productos de la cetogénesis se

25. conocen en conjunto como cuerpos cetónicos. Durante el ayuno prolongado, aumenta la concentración de
cuerpos cetónicos en el plasma. Pueden usarse como sustratos energéticos, no solo por el músculo esquelético
cardíaco, sino también por el cerebro cuando el ayuno es prolongado.
Fig. 31.12
Metabolismo durante el ayuno prolongado (inanición).
El patrón metabólico es similar al observado durante el ayuno a corto plazo, pero la respuesta adaptativa está en
funcionamiento. En esta fase, los depósitos de glucógeno están agotados y el aporte de combustibles metabólicos depende de la
gluconeogénesis y la lipólisis. Los cuerpos cetónicos producidos a partir de grandes cantidades de acetil-CoA generadas por la
oxidación de los ácidos grasos se convierten en una importante fuente de energía para el músculo y el cerebro. Es importante
señalar que una disminución de la demanda de glucosa (y, por tanto, de la gluconeogénesis) disminuye a su vez la demanda de
alanina y «ahorra» proteínas musculares.
Para proteger las proteínas corporales durante la inanición se reduce al mínimo la utilización de proteínas como
sustratos gluconeogénicos, por la dependencia casi total de la grasa como fuente de energía (v. fig. 31.12 ).
Además, el ciclo de Cori ayuda a disminuir el requerimiento de la producción de glucosa endógena. Asimismo,

26. disminuye la cantidad de transportador GLUT-4 en el tejido adiposo y el músculo, disminuyendo la captación
de glucosa. El cerebro se adapta usando los cuerpos cetónicos como combustible. Estos mecanismos también
«ahorran» glucosa. Por último, durante la inanición disminuye la concentración de hormonas tiroideas, lo cual
reduce el índice metabólico.
Metabolismo durante el estrés
La respuesta metabólica al estrés moviliza sustratos energéticos desde
todos los recursos disponibles; durante el estrés, el metabolismo es
impulsado por las hormonas antiinsulina
La respuesta metabólica al estrés está desencadenada por situaciones de «lucha o huida» y también por
traumatismos, quemaduras, cirugía e infecciones. Se asocia con aumento de actividad del sistema nervioso
simpático y está impulsada por hormonas antiinsulina: catecolaminas, principalmente adrenalina, glucagón y
cortisol. Las vías anabólicas (síntesis de glucógeno, lipogénesis) están suprimidas y las vías catabólicas
(glucogenólisis, lipólisis y proteólisis) están estimuladas; de este modo se maximiza la provisión de
combustibles metabólicos. Está aumentada la captación periférica de glucosa independiente de la insulina (
fig. 31.13 ). Hay también una vasoconstricción temprana, que limita posibles pérdidas de sangre. Además,
también hay fiebre, aumento de la frecuencia cardíaca (taquicardia), de la frecuencia respiratoria (taquipnea) y
leucocitosis.

27. Fig. 31.13
Metabolismo durante el estrés y la lesión.
La respuesta al estrés es catabólica y, en sentido amplio, análoga al ayuno. La glucosa es movilizada desde todas las fuentes
disponibles. En este caso, la adrenalina desempeña un cometido fundamental y, junto con el glucagón, inhibe la secreción de
insulina. El estrés también induce resistencia periférica a la insulina, permitiendo ahorrar glucosa. La energía la proporcionan la
glucosa, los ácidos grasos y el catabolismo de las proteínas.
La prioridad es proporcionar glucosa al cerebro; de este modo, la adrenalina y el glucagón estimulan la
glucogenólisis y la gluconeogénesis. Además, la disminución de la captación periférica de glucosa hace que
exista más glucosa disponible para el cerebro. Más tarde, la tasa metabólica aumenta y los ácidos grasos se
convierten en la principal fuente de energía. Como los aminoácidos necesarios para la gluconeogénesis están
proporcionados por el músculo, el equilibrio nitrogenado se vuelve negativo al cabo de 2-3 días de la lesión.
La respuesta al estrés incluye resistencia a la insulina

28. El transporte de glucosa al interior de la célula dependiente de la insulina disminuye bajo la influencia de los
glucocorticoides. Además, los glucocorticoides facilitan la estimulación de la gluconeogénesis por parte del
glucagón y las catecolaminas mediante la inducción de los genes que codifican para la glucosa- 6-fostasa y la
PEPCK (v. tabla 31.3 ). También aumenta la captación de glucosa independiente de la insulina, especialmente en
el músculo, mediada por el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y citocinas como la interleucina-1 (IL-1) (v.
cap. 28 ). El TNF-α también estimula la degradación del glucógeno en el músculo. Otra interleucina, la IL-6,
ayuda a inducir la PEPCK, estimula la lipólisis en el tejido adiposo y contribuye a la proteólisis en el músculo.
Finalmente, aumenta la producción de lactato.
CONCEPTOS CLÍNICOS
LA RESPUESTA AL ESTRÉS AFECTA A LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO
La respuesta metabólica al estrés afecta a los resultados de las pruebas de laboratorio más habituales. La
hiperglucemia es un hallazgo habitual. Por lo tanto, durante el estrés, una hiperglucemia leve no se debe
confundir con diabetes mellitus. Además, la lesión, la infección y el traumatismo se asocian con la denominada
respuesta de fase aguda, durante la que aumenta la síntesis de una serie de proteínas, como α 1 -antitripsina,
proteína C reactiva (CRP), haptoglobina, glucoproteína ácida α 1 , proteínas del complemento y otras. Por el
contrario, está suprimida la síntesis de albúmina. Las determinaciones de la CRP son importantes para la
monitorización del progreso del tratamiento en los pacientes que presentan infecciones graves (v. cap. 40 ).
CONCEPTOS CLÍNICOS
MUJER CON DOLOR TORÁCICO Y CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE GLUCOSA ELEVADA:
HIPERGLUCEMIA INDUCIDA POR ESTRÉS
Una mujer de 66 años de edad ingresó en la sala de cardiología con dolor torácico. Se le diagnosticó un infarto
de miocardio basándose en el ECG y el aumento de la concentración plasmática de troponina. Se trató mediante
trombólisis con resultados satisfactorios. En ese momento, su concentración plasmática aleatoria de glucosa era
de 10,5 mmol/l (189 mg/dl). Al día siguiente, la glucosa sanguínea en ayunas solo estaba ligeramente elevada,
con un valor de 7,5 mmol/l (117 mg/dl). La glucosa plasmática normal en ayunas es de 4,0-6,0 mmol/l (72-109
mg/dl).
Comentario
El gran estrés asociado con un infarto de miocardio guarda relación con la respuesta hormonal
contrarreguladora, lo que da lugar a la elevación de la concentración de glucosa en sangre. Debemos ser
cuidadosos a la hora de interpretar una cifra elevada de glucosa en ayunas en el contexto de una enfermedad

29. aguda. No debe realizarse una prueba de tolerancia oral a la glucosa durante una enfermedad aguda. La
determinación de la hemoglobina glucosilada (HbA 1c ) ayudaría a descartar una diabetes.
Metabolismo en la diabetes
En la diabetes mal controlada, la descompensación metabólica conduce a
la aparición de cetoacidosis
En la diabetes tipo 1, la glucosa no puede entrar en los adipocitos y los miocitos por la ausencia de insulina. La
falta de insulina significa que el metabolismo, por defecto, entra en el modo controlado por el glucagón. La
glucólisis y la lipogénesis están inhibidas, mientras que la glucogenólisis, la lipólisis, la cetogénesis y la
gluconeogénesis están estimuladas ( fig. 31.14 ). El hígado se convierte en un órgano productor de glucosa. Esto,
combinado con la alteración del transporte de glucosa, da lugar a hiperglucemia en ayunas.
Fig. 31.14
Metabolismo en la diabetes mellitus.

30. Hay una disminución de la capacidad de los tejidos para utilizar la glucosa debido a una falta de insulina y/o a una acción
defectuosa de la misma. La hiperglucemia está causada por el efecto combinado de la alteración de la captación hística de
glucosa y el incremento de su producción por la gluconeogénesis en el hígado. El exceso de ácidos grasos está disponible en el
hígado, pero el ciclo de los ATC es menos eficiente debido a que el oxalacetato está siendo utilizado para la gluconeogénesis.
Esto da lugar a la acumulación de acetil-CoA y a su conversión posterior en cuerpos cetónicos.
Cuando la concentración plasmática de glucosa supera la capacidad renal de reabsorción, aparece glucosa en la
orina. La glucosa es osmóticamente activa, por lo que su excreción se acompaña del aumento de la pérdida de
agua (diuresis osmótica). Los pacientes diabéticos mal controlados eliminan grandes volúmenes de orina
(poliuria) y beben muchos líquidos (polidipsia). La pérdida de líquidos en ocasiones da lugar a deshidratación
(v. cap. 35 ). Paralelamente a la alteración del equilibrio del agua, la lipólisis genera un exceso de acetil-CoA,
que se canaliza hacia la cetogénesis. Aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en el plasma (cetonemia)
y se excretan en la orina (cetonuria). En algunos pacientes, la acetona puede olerse en el aliento. La
sobreproducción de ácido acetoacético y de ácido β-hidroxibutírico aumenta la concentración sanguínea de
iones de hidrógeno (disminuye el pH sanguíneo). Este tipo de acidosis metabólica (v. cap. 36 ) se conoce como
cetoacidosis diabética ( fig. 31.15 ).
Fig. 31.15
Cetoacidosis diabética.
El cuadro clínico de la cetoacidosis es una consecuencia de la falta de insulina; de la hiperglucemia resultante y sus
complicaciones, como diuresis osmótica y deshidratación, así como del aumento de la lipólisis y la cetogénesis que conducen a
cetonemia y acidosis. El tratamiento de la cetoacidosis está dirigido a combatir estos problemas e incluye la infusión de

31. insulina, la rehidratación y la administración de suplementos de potasio. *Indica los hallazgos clínicos y de laboratorio más
importantes.
Los elementos fundamentales de la cetoacidosis diabética son
hiperglucemia, cetonuria, deshidratación y acidosis metabólica
La cetoacidosis diabética puede aparecer rápidamente, a veces después de que una persona olvide una única
dosis de insulina. La cetoacidosis aparece principalmente en personas con DT1 que no tienen insulina en plasma
o que tienen muy poca y, en consecuencia, presentan una relación de la concentración de insulina/glucagón muy
baja. Es poco habitual en la DT2, pero puede aparecer después de un estrés importante, como un infarto de
miocardio. Si no se trata, la cetoacidosis puede poner en peligro la vida.
Obsérvese que existen similitudes sustanciales entre el metabolismo en el estado de inanición y en la diabetes;
este es el motivo por el que en algún momento se describió como «inanición en mitad de la abundancia». Sin
embargo, mientras que el ayuno da lugar a una cetonemia moderada, en la diabetes pueden acumularse grandes
cantidades de cuerpos cetónicos.
CONCEPTOS CLÍNICOS
NIÑA DE 15 AÑOS INGRESADA CON CONFUSIÓN Y ALIENTO CON OLOR A ACETONA: CETOACIDOSIS
DIABÉTICA
Una paciente de 15 años de edad, de la cual no se sabía que tuviera diabetes, ingresó en el servicio de urgencias.
Estaba confusa y su aliento olía a acetona. Presentaba signos de deshidratación, con disminución de la turgencia
cutánea y sequedad de boca. Su respiración era rápida y agitada. Su glucemia era de 18,0 mmol/l (324 mg/dl) y
presentaba cuerpos cetónicos en la orina. La concentración sérica de potasio era de 4,9 mmol/l (intervalo de
referencia, 3,5-5,0 mmol/l) y su pH en sangre arterial era 7,20 (normal, 7,37-7,44) (concentración de H + , 63
nmol/l; normal, 35-45).
Comentario
Esta es la presentación habitual de la cetoacidosis diabética (inesperada en este caso). Obsérvese que una
proporción sustancial de niños presentan cetoacidosis en el momento del diagnóstico de la diabetes. La
hiperventilación es una respuesta compensadora de la acidosis (v. cap. 36 ). La cetoacidosis diabética es una
urgencia médica. Esta paciente recibió una infusión intravenosa de suero fisiológico con suplementos de potasio
para reponer los líquidos y el potasio perdidos y una infusión de insulina.