Este documento presenta información sobre farmacocinética. Explica conceptos clave como absorción, disposición (que incluye distribución y depuración a través de biotransformación y excreción), y cinéticas de primer y cero orden. También describe el volumen de distribución y presenta algunas ecuaciones cinéticas.

1. FARMACOLOGIA
FARMACOCINETICA II
Dentro de los conocimientos previos, recuerden ustedes que revisamos una serie de
conceptos y aquí estamos viendo nuevamente la secuencia de lo que ya hemos
explicado.
Entramos al concepto previo al ingreso al fármaco al sistema biológico, tenían que
darse estas secuencias, como ven ahí ustedes aquí aparecen de nuevo los conceptos de
Deagregacion, desintegración, disolución; partiendo del ejemplo de un comprimido,
teníamos que este se fracciona en partes, después estas partes se dividen a su vez, y
luego existe un proceso de disolución que es previo al ingreso del fármaco al ingreso
biológico, sin embargo siendo previo este fenómeno de disolución, el ingreso del
fármaco también esta regulado por condiciones propias de la membrana, hay casos por
ejemplo en que el fármaco va ingresar por simple diferencia de concentración, en
otros casos requiere de transporte activo aun en diferencia de concentraciones, hay
algunos pocos casos de Pinocitosis, entonces hay variedades también en esta cinética
de entrada.
Les decía a ustedes que actualmente los laboratorios toman en cuenta la velocidad de
disolución, cuanto mas veloz es en disolverse, ellos admiten que el ingreso es mas
fácil y mas rápido al sistema biológico; sin embargo están las condiciones que
acabamos de mencionar también para la membrana porque ahí hay diferencia de
concentraciones en la membrana que pueden hacer variar la velocidad de ingreso.
En el caso de Patologías por ejemplo, si ustedes tienen un paciente con Insuficiencia
Cardiaca en la cual va haber una, en la sangre digamos, el sistema venoso va tener un
cierto grado en cuanto a los vasos de congestión vascular, entonces esto puede
retardar la absorción en condiciones patológicas especiales, entonces esas variables
hay que analizarlas bien en cada caso.
Y luego tenemos estas cinéticas de liberación de primero orden o de cero, hay
modelos biofarmaceuticos y formas de liberación, comentamos estas triadas que son
importantes de considerar para deducir su posibilidad de ingreso o no, o atravesar o no
las membranas biológicas, ya hemos dicho que las liposolubles atraviesan fácilmente,
que estas son apolares, y cuando están en solución la no disociada es la que atraviesa
fácilmente.
Por antagonismo tienen la otra triada, entonces ahí si hay problemas de atravesar
membranas biológicas, acá tenían el ejemplo del propranolol por ejemplo, que es
liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefalica, tiene efecto central en el sistema
nervioso, al contrario el Atenolol que es que es hidrosoluble y tiene posibilidades
contrarias.
También vimos algunos ejemplos de valores en relación al pKa en la cual se considera
que es el pH en el cual la sustancia va tener esta proporción de fracciones no disociada
considerada en el numerador y de disociada en el denominador, por supuesto las
interpretaciones se realizan en forma genérica simple, de que si aumenta la fracción no
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2. disociada que esta en el numerador evidentemente va haber una facilidad de atravesar
membranas.
En el caso del ácido acetil salicílico que es una excepción, se considera que tiene un
valor pKa alrededor de 3, si tomáramos simplemente este concepto entonces
estaríamos deduciendo que el ácido acetil salicílico se va absorber mejor en medio
ácido, sin embargo no se absorbe mucho a nivel del estomago, sino casi después del
duodeno.
¿Por qué razón?
Porque hay una condición previa y es que debe disolverse el fármaco primero, y esta
es una condición que hace recién se absorba a nivel duodeno yeyunal.
FARMACOCINETICA:
Entremos ahora a la conceptualizacion global de Farmacocinética.
Dijimos que el estudio de esta fase comienza con el ingreso del fármaco al sistema,
vale decir con el proceso de absorción, una vez que el fármaco a sido absorbido va a
tener este fenómeno que es importante recordar así globalmente que es la disposición
del fármaco dentro del organismo, esta disposición comprende a su vez la distribución
del fármaco, vamos a ver en un cuadro mas claro posteriormente, y esta distribución
del fármaco supone entrada del fármaco hacia el sistema biológico, y se va encontrar
en primer lugar con un comportamiento plasmático, y en el plasma existen proteínas,
estas proteínas van a unirse al fármaco y constituyen un mecanismo de inactivacion, y
luego va haber un volumen de distribución que después vamos a explicar en una
grafica.
Y este fármaco posteriormente no se queda en el organismo, sino que sale del sistema
biológico, esta salida la estamos denominando en general Depuración, en los textos
puede aparecer la palabra en inglés: Clearence, pero depuración es un termino mucho
mas familiar para nosotros, es un termino mas general, y esa depuración, o sea la
neutralización en la salida del fármaco comprende:
Primero la inactivacion del fármaco, o sea la Biotransformación que en el 90 y tantos
por ciento significa inactivacion del fármaco, solo dijimos una excepción para precisar
el concepto.
¿Cuál es la excepción?
Que se transforme en Desmetil diazepan que es mas activo, esa es la excepción, en el
90 y tantos por ciento es inactivacion.
La otra excepción se refiere a insecticidas fosforados, por ejemplo el Paratio es
biotransformado a Paroxon que es mas toxico, pero recordemos estas excepciones
para reafirmar la generalidad de lo que es Biotransformación.
Luego estos productos de la Biotransformación, o a veces el fármaco sin ser
Biotransformado es excretado, sale fuera del sistema, esto constituye la excreción.
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3. Podemos recordar la excreción urinaria; hay ciertas excepciones en que no solamente
puede ser renal, puede ser biliar, puede ser pulmonar incluso, estas son
particularidades en la base del concepto central.
Esta excreción, o sea la salida del fármaco fuera del sistema biológico supone un
fenómeno a nivel renal de filtración y en algunos casos también de secreción tubular
como es el caso de la penicilina.
FARMACOCINETICA
ABSORCIÓN
DISPOSICIÓN
- Distribución : Pr Vd
- Depuración
Biotransformación
Excreción
Biofase
Aquí tienen ustedes la grafica que delimitábamos en la pizarra, acá la tienen mejor
conformada, este esquema grafico supone acá la existencia de un compartimiento que
esta delimitando que es el compartimiento que corresponde al plasma, seria el
compartimiento 1; el compartimiento que esta fuera del sistema biológico seria cero,
de tal manera que fácilmente ustedes pueden representar la absorción; la absorción
supone K01, K en términos de constante de velocidad cuya dirección esta dada acá en
el esquema.
Por ejemplo acá hemos tratado de magnificar para dar predominancia a una fácil
absorción, esta línea de acá es un poco gruesa, y tenemos una semiflecha acá, y esto
indica en el lenguaje cinético direccionalidad de desplazamiento, aquí podríamos
decir que hay una fácil absorción, un fácil ingreso, hay un K, o sea la constante de
velocidad desde el compartimiento cero a uno, esto es de una magnitud significativa,
con ese mensaje diríamos que en ese caso el fármaco es fácilmente absorbido, este
fármaco que esta en el compartimiento plasmático que hemos representado por F se va
encontrar con las proteínas plasmáticas y va haber una captación del fármaco por las
proteínas y de ese modo se inactiva.
Y hemos hecho esta semiflecha con esta dirección y de mayor grosor que la otra para
significar que el fármaco fácilmente es captado por las proteínas, mayormente por
albúminas, en algunos casos algunos fármacos son captados por las globulinas, pero
en sentido general las proteínas son mecanismos de defensa frente a la presencia de
moléculas extrañas
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4. .
Esto seria la primera forma por la cual el organismo neutraliza a los fármacos, por
supuesto va existir una concentración del fármaco libre, y esta unión a las proteínas no
es digamos por siempre, sino que después de un tiempo pueden liberarse y este
fármaco activo que nuevamente esta en el plasma puede ser captado por nuestros
sistemas de biotransformación que aquí se a tratado de representar al hígado que tiene
sistemas enzimáticos biotransformantes, y que es el principal órgano que va
biotransformar.
Aquí también debemos extender el concepto de que no solo es el hígado el que tiene
estos sistemas, en algunos casos incluso puede ser el riñón, en otros casos puede ser el
pulmón, entonces damos el mecanismo principal y señalamos algunas particularidades
en otros casos.
Luego este fármaco que esta en el plasma, o sea compartimiento 1 según este esquema
tiene un fácil ingreso al compartimiento 2, este rectángulo horizontal esta
representando a los tejidos en general, de tal manera que acá hay una cinética de K12
predominante por el grosor de la misma, y hay una cinética de retorno K21 en menor
proporción.
Este fármaco que esta acá en el plasma también va llegar a determinados sistemas con
los cuales el fármaco interactúa predominantemente, y de esta interacción
predominante se da la manifestación farmacológica, pero esa parte de acción de esta
sustancia química, y del efecto a nivel de biofase ya viene a ser la fase de estudio
Farmacodinámico; nosotros nos estamos centrando en Farmacocinética, pero uno
debe explicar la cinética en este caso de acuerdo al contexto general.
Acá tienen una velocidad de ingreso fácil, probablemente acá se este tratando de
representar una sustancia apolar, y tiene un K13, y tiene un K31 de retorno de menor
proporción.
Entonces vamos a ir centrándonos en la fase farmacocinética y analizando algunos
parámetros.
Fíjense acá que el fármaco tiene una cinética de salida K10, vale decir que del
compartimiento 1 sale al exterior nuevamente como esta expresado acá.
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5. VOLUMEN DE DISTRIBUCION
L/70 Kg L/kg
Líquido plasmático 5% 3,5 0,05
Líquido intercelular 15% 10,5 0,15
Líquido intracelular 40% 28,0 0,40
+
Comp. Celulares 42,0 0,60
Vd L/kg
Digoxina Vd 9,14
Gentamicina 0,25
Cefalosporinas 0,20 - 0,30
VOLUMEN DE DISTRIBUCION:
Recordemos un poco de volumen de distribución, si ustedes se fijan aquí se esta
tratando de representar un vaso sanguíneo, un capilar, y aquí solamente existe el 5%
del peso corporal, es el volumen que circula por aquí en términos generales, ya se dijo
anteriormente que había una sustancia que solo circulaba en ese compartimiento que
era un colorante denominado azul de Evans, esto como ejemplo inicial, si tuviéramos
un fármaco que se distribuyera en este compartimiento y además en este espacio, en
este liquido que esta alrededor de las células vendría a ser el liquido intercelular que
constituye el 15% en términos de litro/kilo; entonces tendríamos el ejemplo de una
sustancia que tiene un volumen de distribución de 20% el litros de acuerdo al peso
corporal, y si tuviéramos una sustancia que ocupa el 5 y el 15%, y además ocupa el
liquido intracelular tendríamos acá un 60% en términos de litros por el peso corporal.
Ahora bien el peso corporal que se toma como referencia y esta en las publicaciones
siempre es de 70 kilos, entonces vamos a ver que volumen de distribución
correspondería a una persona o paciente de 70 kilos, lamentablemente esta referencia
es muy fija, es una referencia que tienen las publicaciones y esto corresponde a otros
países, pero hasta ahora seguimos tomando como referencia; el 5% que es el liquido
plasmático significa 3,5 litros para un paciente o persona de 70 kilos, el liquido
intercelular es de 15, lo que seria 3 veces, y seria 10, 5; el liquido intracelular
corresponde al 40% que dijimos para el liquido intracelular, o sea si ustedes suman
estos dos seria 28 litros para una persona de 70 kilos.
Además puede haber la posibilidad de que el fármaco también no solamente se una al
agua, sino también se una en ciertos casos particulares a determinados componentes
celulares, y en ese sentido de acuerdo a esa afinidad especifica que puede haber de un
fármaco por determinados componentes celulares
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6. podría implicar algo mas, pero si sumamos estos 3 parámetros fáciles de asimilar y
entender tendríamos para una persona de 70 kilos 42 como volumen de distribución.
Esta cifra como ustedes ven tiene una referencia muy fija, tiene una referencia
probablemente para los Anglosajones, etc., entonces hemos tratado de adaptar y
mejorar esta referencia, refiriéndose a lo que es el volumen de distribución
expresado en litros/kilo; si ustedes dividen esto entre 70 tendrán 0,60, y las
proporciones si se trata por kilo de peso seria 0,05; 0,15 y 0,40 igual 0,60; esta
referencia es mucho mas realista, mas útil en nuestro medio incluso, porque
multiplicaríamos por el peso real de cada paciente, entonces cada paciente tendría la
posibilidad de su volumen de distribución, y no referimos a la literatura fija y clásica
digamos internacional.
Esto lo que tenemos de volumen de distribución llaman a veces coeficiente
de distribución.
IV
1D
SA
Cp = B.e - b t + A.e-at
Cp = Cp0 . e - k e l. t ug/ml
Cp = P.e - p t +A.e - a t+B.e -bt
¥Cp dt
ò0
Acá tienen algunas abreviaciones, IV significa una aplicación intravascular o
intravenosa en la mayoría de los casos, porque intravascular podría ser también en el
lado arterial, pero lo más común es intravenoso.
Para los efectos de una sola dosis dentro de lo que se llama un sistema abierto, es
decir el sistema abierto el sistema abierto es el que estamos comentando, supone
entrada del fármaco y al final salida, es un sistema abierto
.
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7. Si ustedes tienen acá en este eje vertical las concentraciones plasmáticas: CP, y en la
línea horizontal tienen la variable tiempo, si ustedes ingresan a la vena e inyectan
rápidamente una dosis determinada, la concentración en el tiempo cero tiende a ser
mayor que cero casi siempre, salvo que ustedes ingresaran a la vena y comenzaran a
aplicar lentamente, entonces la concentración en tiempo cero va ser mayor que cero,
pero en el caso de una inyección intravenosa rápida van a tener acá la evolución de las
concentraciones, sigue una cinética exponencial que es característica.
Entonces en las publicaciones cuando vean este tipo de curva dicen ustedes que es un
modelo de aplicación intravascular y de inyección rápida; si ustedes toman este eje
vertical en términos semilogaritmicos, entonces esta curva se convierte en una recta,
estas son las 2 posibilidades de graficas que ustedes vana tener, y rápidamente lo
interpretan y lo convierten
.
Acá tiene un segundo ejemplo y yo podría preguntar:
¿Que vía de administración es esa, porque vía estamos administrando?
Digamos la concentración del tiempo cero empieza arriba, será intravascular también,
lo que sucede acá en una primera parte en esta de acá donde me representa alfa hay
una distribución del fármaco fácil y rápida en determinados tejidos muy
vascularizados, por lo tanto las concentraciones tienden a bajar mas rápidamente en
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8. esta parte, y posteriormente ya la cinética que esta representado por beta es muy
similar a esta, pero aquí hay 2 componentes: Alfa y beta, esta distribución y descenso
rápido implica que el fármaco tiene afinidad por determinados componentes titulares,
rápidamente se va al plasma para aplicarse en los tejidos, y en ese sentido uno
interpreta fácilmente que aquí hay, si bien en el primer caso se habla de un
compartimiento, en el segundo caso tienen una cinética de 2 compartimientos,
descenso mas rápido y acá un descenso ya posterior.
¿Qué me dicen de este modelo que dice 3C, tres compartimientos?
Hay una fase de descenso mas rápido que hemos denominado pi, hay una segunda
velocidad menos rápida que esta, intermedia, y acá tienen el componente beta que
vendría a ser el resto de lo que eliminando y bajando en esta parte, cuando vean una
curva así de frente dicen ustedes cinética de tres compartimientos.
Ahora bien, si ustedes se quieren entretener con las formulas matemáticas, por
ejemplo en el caso de un compartimiento tendríamos que la concentración plasmática
seria igual a la concentración plasmática en tiempo cero multiplicado por la
exponencial elevado a la menos constante de velocidad de eliminación por tiempo,
esta es la ecuación de esta curva, de esta expresión grafica matemática, por supuesto
esto supone la integración de las concentraciones desde el tiempo cero al infinito y si
pongo una seria concentración plasmática por la derivada del tiempo da la esta
definición, ahí se pueden entretener ustedes en recordar sus matemáticas, pero uno
viendo la grafica tiene el mensaje directo.
En el caso 2C, de dos compartimientos, primero expresamos lo que sucede con esta
parte beta, entonces tendríamos que la concentración plasmática en la parte beta en
tiempo cero, lo denominamos: B, se obtendría prolongando esta parte hacia el tiempo
cero mas o menos aquí multiplicado por la exponencial elevado a la menos, como acá
es Kel.t, esta constante de velocidad de eliminación es beta, lo denominamos beta, o
sea es como decir Kel de beta, al cual le tenemos que añadir esta otra cinética, y el Cp
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9. cero de alfa la denominamos A, esto se obtendría prolongando esto, retrocediendo y
coincidiendo con este eje, y tendríamos el Cp cero que es A multiplicado por la
exponencial, en este caso elevado a la menos Kel de alfa, seria Kel alfa t.
Lo mismo pueden ustedes ejercitarse con esta condición de 3 compartimientos donde
primero van a considerar el Cp cero de beta, luego le añaden el Cp cero de alfa, luego
se inician con el Cp cero de pi o sea B, ustedes pueden entretenerse en esa parte
matemática.
Pero el hecho útil de esto es que frente a las graficas hay que encontrarle su
significado, hay que encontrarle su significado, interpretarle sus ecuaciones y eso
supone la cinética del fármaco
.
Extv.
1D
SA
[Cp]
Tmáx t
Cp = B.e -k e l . t - Cp .e-ka.t
0
No siempre ustedes administran por vía intravascular, lo mas común es que
administren por vía extravascular, sea digestiva o por otra vía, pero vamos a tomar la
digestiva que es la mas conocida y mas común, entonces acá tienen una grafica que
corresponde a una administración extravascular referida a una sola dosis dentro de la
concepción de sistema abierto, en estos casos extravasculares la concentración
plasmática se va a ir visualizando o se va a ir encontrando la presencia del fármaco en
el plasma, y coincide con que el tiempo cero, el Cp cero esta prácticamente en tiempo
cero, y conforme pasa el tiempo va aumentando las concentraciones, y esto constituye
el fenómeno de ingreso, de absorción, va llegar un momento que alcanza la
concentración máxima y luego va haber el fenómeno de disposición en el tiempo.
¿Por qué baja en esta parte de la disposición las concentraciones del fármaco?
Porque hay procesos de Biotransformación y hay procesos de excreción, de acuerdo a
esta consideración entonces las concentraciones van bajando progresivamente.
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10. Corrientemente en los tratados de Farmacocinética por ejemplo consideran a toda esta
área que estoy señalando delimitada por esta curva, a toda esta área que esta por
debajo de la curva que he recorrido y lo denominan AREA BAJO LA CURVA; es
decir todo el área que esta bajo esa curva es el área bajo la curva, y en los términos y
en la información de farmacocinética, los libros comúnmente lo toman como
referencia para comparar las concentraciones que pueden alcanzar 2 o mas fármacos
en los estudios.
Sin embargo desde mi punto de vista particular vamos a considerar esta curva en
condiciones mejores, por ejemplo si la concentración comienza en el tiempo cero, esta
va ir aumentando gradualmente, pero en esta parte el fármaco todavía no produce
efectos, no hay efectos observables, porque las concentraciones son menores.
Este fármaco cuando alcanza una concentración que acá hemos señalado con esta
línea puede alcanzar concentraciones inicialmente efectivas, y seria la concentración
mínima, conforme pasa el tiempo se va a dar una concentración máxima, y luego
viene el fenómeno de disposición por el cual el fármaco va ir siendo eliminado en el
tiempo, y llegara un momento en que desde la concentración máxima su disposición
va ser posible de que llegue a este limite de concentración, después del cual ya no es
efectivo.
De tal manera que el área bajo la curva efectiva según mi punto de vista estaría
delimitado en esta forma, significando que las concentraciones que estén por encima
de la línea son las que van a producir al final el efecto, entonces yo hablo de AREA
BAJO LA CURVA EFECTIVA, que estaría delimitado por este nivel y por este
trazado que esta por encima de esa concentración, por supuesto debemos administrar
dosis del fármaco que alcancen la concentración mínima efectiva, la concentración
máxima, que no sobrepase este otro limite por encima del cual se presenta toxicidad,
este espacio se denomina ZONA MANEJABLE, o margen terapéutico o ventana
terapéutica.
Entonces racionalmente deberíamos administrar dosis que alcancen esta concentración
por encima según el caso lo requiera, pero nunca sobrepasar este limite que ya
significa toxicidad.
Si comparamos el efecto en un estudio de investigación de una sustancia mas otra
aplicada por esta vía y que dan curvas de esta naturaleza, evidentemente que lo que se
compara es el área bajo la curva efectiva y que es lo racional; además yo hablo que el
tiempo que transcurre desde este momento hasta este otro momento, seria EL
TIEMPO DE CUBIERTA EFECTIVA, serie el tiempo en el cual el fármaco es
efectivo, racional.
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11. En los estudios de comparación bastaría con comparar el área bajo la curva efectiva y
entonces tendríamos una posibilidad mejor de establecer diferencias o similitudes.
Ademas si ustedes reparan en que hay un tiempo que transcurre desde aquí hasta aquí
mas o menos que coincide con el
Cmax., este tiempo que transcurre hasta que alcance la concentración máxima es lo
que se llama el Tmax., o sea el tiempo de concentración máxima, el tiempo que
transcurre para alcanzar la concentración máxima.
También se puede aprovechar esta grafica y esta concepción para razonar sobre el
hecho siguiente: Hay un tiempo que transcurre entre el tiempo cero y el tiempo en el
cual el fármaco alcanza la concentración mínima efectiva, muy bien si acá ya esta en
el limite de su efectividad y trazamos una perpendicular, tendremos el tiempo en el
cual justo esta dejando de ser efectivo, si le restamos esta parte hasta acá, podría servir
como referencia para dar la próxima dosis, por ejemplo si ustedes administran la
primera dosis pueden apreciar el tiempo que transcurre desde el tiempo cero hasta el
momento que alcanza efectividad.
Si ustedes consideran este otro extremo donde va dejar de ser efectivo y retroceden
este mismo tiempo, entonces ustedes podrían tener como referencia para aplicar la
próxima dosis, entonces trazan una perpendicular aquí, retroceden un tiempo
equivalente a ese tiempo que a transcurrido para alcanzar esta efectividad, y esa podría
ser una referencia mas aceptada, para administrar la próxima dosis, y el tiempo que
transcurre entre una dosis y otra en cinética se le denomina con la letra Thau, cuando
vean ustedes expresado el Thau de cualquier fármaco es 2 horas o 3 horas, esto esta
significando el tiempo en el cual se debe administrar la próxima dosis.
Y acá tienen la expresión matemática que ya expresamos y que es el que corresponde
a este modelo de un compartimiento para la administración extravascular para una
dosis en un sistema abierto, acá se esta repitiendo la formula anterior
.
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12. Cp = B.e + A.e - Cp . e -bt -at
o
-ka.t
¿Qué vía de administración será?
Extravascular con 2 compartimientos, hay una cinética de mayor velocidad y luego la
restante, y lo denominamos así como se a denominado ya en una primera parte, tienen
ustedes acá el componente alfa de descenso rápido, esto esta demostrando que el
fármaco tiene predilección por determinados componentes de ciertos tejidos, y además
que ese tejido tiene un flujo sanguíneo bastante aceptable, llega rápidamente y puede
unirse a componentes titulares y por lo tanto las concentraciones tienden a bajar con
una velocidad mayor.
Ahí aparece su ecuación que ya a sido expresada.
Ahora bien con frecuencia no solamente se administra una dosis, sino que las dosis se
van a repetir a determinados intervalos de tiempo, estos intervalos de tiempo en
cinética se denominan Thau, en ese sentido acá tienen el ejemplo de un modelo en el
cual se va administrando una primera dosis y va dar lugar a esta curva ascendente con
su Cmax. acá pero esta tiende a disminuir, y todavía no alcanza este nivel de
efectividad que hemos mencionado.
La segunda dosis va hacer que el ascenso de concentración ya alcance este limite de
concentración mínima efectiva, y por supuesto las siguientes dosis ya van a producir
incluso esta horizontalidad dentro de estos ascensos y descensos, y esto es lo que se
busca en concentraciones cuando se administran dosis múltiples.
Se considera que transcurren un promedio de 5 tiempos de vida media para que el
fármaco alcance este nivel horizontal que tienen ustedes acá, este nivel de
concentraciones en la concentración en estado estable, y acá tienen los limites de la
mínima y de la máxima, es decir de la zona manejable o ventana terapéutica.
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13. IV D = * Cp x Vd
IV
Extv. fD e * x t v = Cp x Vd
IV Dm = Cp x CLT IV
Extv. fDm = Cp x CLT Extv
De * x t v = Cp x Vd
f%
f%
Css = f.D
Vd.Kel.t
CLT
f.D = Cp.CLT.t
Ahí pueden tener ustedes algunas ecuaciones que en el primer caso pueden aplicarlo
cuando la dosis es intravenosa, en este caso hemos dicho que no lo es, acá esta la
administración extravascular, en la cual se considera que la fracción de la dosis por
vía extravascular tiene esta expresión matemática:
Concentración plasmática por volumen de distribución.
Acá tienen otros modelos: Intravascular, extravascular, el extravascular acá con la
fracción de la dosis de esta intravenosa, entonces tenemos la extravascular, estas
ecuaciones pueden tenerla como referencia para los casos de interpretaciones que se
vayan presentando.
Acá tienen mas formulas.
¿Qué vendría a ser esta administración?
Extravascular, y esta es su formula, la F significa fracción del fármaco eliminado en
términos de porcentaje, y acá tendríamos una concentración promedio en estado
estable que es lo que revisamos anteriormente equivalente a la fracción de dosis
absorbida dividido entre el Clearence total, a propósito el Clearence o aclaramiento
del fármaco desde el sistema biológico supone que el Clearence total es proporcional
al volumen de distribución multiplicado por la constante de eliminación por Thau.
FARMACOCINETICA
I. INTRODUCCION:
ASPECTOS MOLECULARES Y FISICOQUIMICOS:
Muy bien, ha llegado el momento de dar un vistazo general a todo lo que hemos
estado tratando de explicar en cierta manera, pero de aquí en adelante ustedes mismos
van a ir participando, dándose las respuestas, porque estos conceptos ya han sido
emitidos.
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14. Tenemos acá la primera parte en la cual dijimos que había cuestiones previas de las
cuales debemos de tener conocimiento, ya esta claro la relación de todos los conceptos
que hay que tener en cuenta.
Seguimos con pKa, seguimos con lo que ya hemos expresado de de quilaridad,
enatiomeridad y grados de afinidad.
Luego insistimos en el hecho que en las especialidades farmacéuticas que preparan los
laboratorios tienen que darse a través de una formulación; la
formulación supone el principio activo que es la base, supone la asociación con una
serie de sustancias para las formas sólidas, o pueden ser para las liquidas u otros
componentes; esas sustancias que acompañan en las formas sólidas y en las formas
liquidas son los vehículos, y que todo esto debe ser procesado de acuerdo a la
Farmacopea.
¿Qué viene a ser la Farmacopea?
Viene a ser las técnicas internacionalmente aceptadas para el modo y la forma de
preparación de las especialidades farmacéuticas, entonces si un laboratorio no sigue
estas normas, puede no tener la efectividad de otras.
LIBERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO:
Ya hemos comentado, es simplemente un recorrido para que refuercen sus conceptos.
II. ASPECTOS FARMACOCINETICOS:
Nuevamente ven ustedes los conceptos de absorción y disposición con sus
componentes, ciertas formulas que ya deben de ser familiares, el fenómeno de la
absorción.
CINETICA DE DEPURACION:
Acá tienen la cinética de depuración, es decir el Kel total seria igual a la suma del Kel
por biotransformación más el Kel por extinción.
Aquí aparece un concepto que puede parecer nuevo que es el fenómeno de inducción
enzimatica, por ejemplo el tabaco, el alcohol, los anticonvulsivantes, por ejemplo el
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, rizampizina o un sujeto agricultor que este
expuesto al insecticida: DDT; si un paciente es fumador, y de ahí la importancia de
recoger esta versión en la historia clínica, si un paciente es fumador va tener la
posibilidad de generar una inducción enzimatica, si toma alcohol también, y si se dan
las 2 cosas peor.
Si tuviera pacientes con síndromes convulsivantes que estuviera bajo el tratamiento
con estas sustancias anticonvulsivantes o tuvieran pacientes con tuberculosis que
estuvieran con el tratamiento por supuesto prolongado con rifampizina van a tener
este fenómeno de INDUCCION ENZIMATICA.
¿Esto que querrá decir?
Pongamos un ejemplo, si nosotros administramos un fármaco cuya depuración sea
por mecanismo enzimático biotransformante.
¿Qué va pasar con sus concentraciones en el tiempo, van a ser mejores o peores?
Inducción enzimatica quiere decir que están induciendo o facilitando su sistema
microsomal hepático biotransformable.
¿Qué va pasar con las concentraciones de un fármaco que es Biotransformado?
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15. Van a ser menores, entonces las dosis que ustedes estén considerando para el paciente
en general van a tener ustedes
que modificarla, van a tener ustedes en cuenta esta posibilidad.
En un paciente Tuberculoso con tratamiento con rifampizina igual, el fenómeno que
se produce es el mismo.
¿Y que pasara si el fármaco principal que ustedes quieren administrar tenga una
cinética de depuración por Biotransformación, y este bajo el efecto del tabaco o
alcohol?
Si hay inducción enzimatica, el fármaco que ustedes van a administrar se va a
Biotransformar e inactivar rápidamente, probablemente van a tener que administrar
dosis mayores, entonces estos pequeños detalles son claves para manejar mejor la
dosificación.
Al contrario hay grupos de sustancias que producen INHIBICION ENZIMATICA,
es decir si ustedes administran un fármaco que se depura por Biotransformación y
paralelamente están recibiendo este otro grupo de sustancias y se esta inhibiendo el
sistema
.
3. CURVAS DE CONCENTRACIONES EN EL TIEMPO
1. DOSIS UNICA. SISTEMA ABIERTO
• Vía intravascular: 1, 2 y 3 compartimientos
• Vía extravascular: 1 y 2 compartimientos
2. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
• Absorción. Disposición: Distribución y Depuración.
• Ka . T máx. C máx. Margen Terapéutico. Tiempo de cubierta
efectiva o terapéutica (TCE o TCT). Area Bajo la Curva
efectiva (ABCE) o terapéutica (ABCT).
3. DOSIS MÚLTIPLES: SISTEMA ABIERTO
CIV =
D
Vd . Kel
4. DOSIFICACIÓN:
CEV =
fD
Vd . Kel
Dosis carga: Dx = Cp x Vd fDx = Cp x Vd
DOSIS DE MANTENIMIENTO: Dx = Cp x CLT
¿Qué pasa con las concentraciones?
Aumenta, es el efecto contrario, entonces tenemos acá ejemplos: Cimetidina ya no se
aplica hace tiempo, Sulfonamidas por ejemplo, este tratamiento, el tratamiento con
cloranfenicol, que este en tratamiento con macrolidos como la Eritromicina por
ejemplo o que sea un antisicotico como la Clorpromazina, o ingesta de alcohol, aquí
aparece nuevamente el alcohol, pero en este caso se refiere a la posibilidad de
intoxicación crónica, y esta seria de intoxicación aguda respectivamente.
En términos generales cuando vemos al paciente no esta pues alcohólico,
probablemente el toma sus dosis diarias, ese va estar inducido enzimaticamente; en
cambio si ustedes toman el ejemplo en los momentos de intoxicación aguda, se daría
lo contrario, pero lo común va ser la posibilidad, en la historia clínica deben ustedes
anotar, y tomarlo en cuenta, si es fumador e ingesta alcohólica crónica.
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16. Ya ustedes pueden leer, comprender e interpretar fácilmente lo que esta aquí, pues ahí
tenemos dosis única del sistema abierto, vía intravascular, con 1, 2, 3
compartimientos; la vía extravascular con 1 y 2 comportamientos; parámetros
farmacocineticos para recordar la absorción y disposición que comprende distribución
y depuración, lo de dosis múltiple que ya lo hemos visto, y acá tenemos lo de
dosificación.
Ahí aparece en dosificación la dosis carga, y aparece la D con una señal en la parte
superior derecha, que en realidad debe ser un asterisco, ahí han puesto una X
simplemente, cuando vean ustedes la D con ese asterisco significa dosis carga.
Y la dosis carga serviría para alcanzar ese nivel de concentraciones efectivas mas
rápidamente que cuando utilizamos las dosis simples, han visto ustedes aplicamos una
dosis, otra dosis, y recién alcanza la concentración mínima efectiva; como una dosis
carga es mayor que la común alcanzamos rápidamente ese nivel
y podríamos tener ya la efectividad.
4. CRONOFARMACOLOGÍA. CRONOFARMACOCINÉTICA.
COSMOFARMACOLOGÍA.
Y esta es la final, quizás ustedes vean una terminología un poco extraña que no
aparece en la literatura, lo que sucede es que cuando uno se centra en determinado
aspecto, por ejemplo cinética, y piensa no solamente en los días, sino en el futuro,
debemos considerar por ejemplo en la Cronofarmacologia, quizás este aspecto
debemos considerarlo desde ahora siempre.
¿A que se refiere esto?
Esto se refiere a que las concentraciones plasmáticas varían por curso del día, las
concentraciones que tengamos del fármaco que nos han administrado en la mañana,
durante el día y durante la noche, van a fluctuar y van a cambiar, y entonces
dependiendo de eso debemos de administrar un fármaco a veces preferentemente en la
noche para que las concentraciones no disminuyan tanto, algo similar sucede por
ejemplo en el caso de los corticoides, y busquen ustedes ejemplos en los cuales la
Cronofarmacologia supone variación de concentraciones de acuerdo a las horas de
día y de noche, por eso se llama Cronofarmacologia.
Por supuesto esta Cronofarmacologia supone la consideración de que van a ver
fluctuaciones de las concentraciones, o sea una evaluación Cronofarmacocinetica, y
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17. finalmente esto otro termino que puede parecerles raro supone que en el curso de lo
que uno sigue, se profundizan en Cinética, y surgen ciertos proyecciones de concepto.
En un evento científico internacional, en el intermedio tuve la suerte de alternar,
conversar con una persona de la aviación, y creo haberles dicho esto y lo reafirmo
nuevamente, esta persona precisamente trabajaba en los vuelos espaciales y
colaboraba en el sistema, si recordamos que cuando nosotros vamos subiendo en la
altura, el ir por ejemplo a Cerro de Pasco supone una serie de sintomatologías, esto
debido a que la presión parcial del oxigeno es menor, no es que el oxigeno sea menor
en concentración, la concentración es la misma, solo que la presión parcial a la cual
ingresa a los pulmones es menor y por lo tanto tenemos cierto grado de Hipoxemia, y
hay una serie de síntomas como mareos, dolor de cabeza, nauseas, y se acostumbra
administrar cierto grupo de fármacos, hay un grupo de fármacos por ejemplo de los
llamados Antisintogenos, dentro de ellos hay ciertos antihistamínicos antinauseosos, y
dentro de esta posibilidad conversando con esta persona me decía que en los vuelos
espaciales además de las precauciones del ropaje y la presión que deben tener dentro
de la cabina se les administra precisamente una serie de fármacos muy parecidos,
antisintogenos y otros fármacos mas, no complete esta averiguación, porque hubiera
sido interesante, no se si hubiera sido factible de ingresar por ejemplo a la información
de la NASA, y simplemente recabar el numero de fármacos que utilizan.
Alguno de ustedes de repente se dedica a este aspecto de los vuelos espaciales.
Finalmente y también como una consideración de análisis teórico, ustedes van a ver
que en su libro de Farmacología, si ustedes analizan la acción del fármaco a nivel de
la biofase, esta acción supone interacción con determinados tipos de moléculas, y eso
es Biofase, pueden ser llamados receptores u otros, y se desencadenan una serie de
reacciones que al final van a dar algo observable que es el efecto, en ese sentido todo
estriba en un análisis molecular, pero la molécula como siempre repito en lenguaje
muy sencillo, es como este edificio, es una estructura compleja y sumamente grande,
si consideramos que las moléculas están formadas por átomos, los átomos están
formados por protones, electrones, el desplazamiento de un electrón a otro orbital
significa una serie de manifestaciones.
También ustedes saben de que la molécula va tener componentes de partículas, va
tener pues protones, neutrones, quarks, y a eso se añade por ejemplo la interacción en
el espacio de cada uno de nosotros, de las partículas cósmicas llamadas neutrinos,
entonces al final de cuentas creo que con el tiempo vamos a tener que analizar la
Farmacología a ese nivel de partículas, a ese nivel cuantico si se quiere.
Entonces esas son las proyecciones que por lo menos tenemos que tener en cuenta en
el futuro, pero al revisar en todos los libros de Farmacología me encuentro siempre
con la molécula y ahí termina no profundizan mas.
Muy bien, gracias por tolerarme
.
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