Estudio experimental de toxicidad del paracetamol o acetaminofén en desnutrición en modelo animal con ratas a las que se les provoca una desnutrición aguda mediante restricción alimentaria en la fase de acondicionamiento. Se explican las fases de la intoxicación por sobredosis de paracetamol, su tratamiento con acetilcisteína, carbón activo y catárticos, y los resultados obtenidos del análisis del hígado y el plasma de los animales.

1. BOTIA SAINZ DE BARANDA, MARTA
SÁNCHEZ MARCOS, MARÍA DEL MAR
FERNÁNDEZ SORIANO, MARÍA DEL MAR
GIMÉNEZ SABATER, CARMEN MARÍA

2. 1. INTRODUCCIÓN
(N-(4-hidroxifenil)acetamida)
p-acetilaminofenol
PubChem CID: 1983
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El Paracetamol o acetaminofén se emplea en
tratamiento sintomático del dolor ocasional leve
o moderado y como antipirético en niños
mayores de 12 años.
Se puede administrar por vía oral, rectal o IV.
FARMACOCINÉTICA:
• Buena absorción oral.
• Se metaboliza en hígado (90-95%).
• Sigue una cinética lineal hasta la
saturación, cuando se vuelve no lineal.
• Baja UPP (10-25%).
• Efecto de primer paso hepático.
• Semivida de eliminación: 1,5-3 h.
• Excreción renal mayoritariamente
(85-90%).

3. 3
METABOLISMO DEL PARACETAMOL

4. FASES DE LA SOBREDOSIS
• FASE I: Primeras 24 h, asintomático o con síntomas
inespecíficos. Periodo de toxicidad potencial.
• FASE II: Entre 24 y 72 h. Dolor en hipocondrio derecho
y elevación de transaminasas hepáticas (AST y ALT).
• FASE III: Pico de hepatotoxicidad, valores de
transaminasas extremadamente elevados y
marcadores de IH. Puede cursar con encefalopatía y
deterioro severo de la función hepática.
Potencialmente reversible.
• FASE IV: Recuperación clínica y descenso de niveles
enzimáticos. Se puede prolongar 3 semanas o más.
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5. TRATAMIENTO
• Se debe medir el nivel plasmático pasadas las 4 h tras la ingesta (fase de
distribución), correlacionada directamente con el riesgo de lesión hepática
y determina la indicación del tratamiento.
• Evacuación del contenido gástrico dentro de las primeras 4 h desde la
ingesta. Incluye:
– Lavado gástrico.
– Utilización de carbón activado.
– Catárticos.
• Administración NAC (N-acetilcisteína) previene hepatotoxicidad, restituye
niveles hepáticos glutatión. Previene el 100% de las intoxicaciones si
administrado en primeras 12 h.
También está indicado entre las primeras 16 y 36 h y puede ser
beneficioso incluso hasta 72 h. Vía oral.
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6. 2. OBJETIVOS
• La sobredosis generalmente se presenta en niños con episodios
recurrentes de fiebre y, si está asociado con desnutrición por
disminución en la ingesta de proteínas y/o calorías, se observa que la
biotransformación del medicamento por la vía de la glucuronidación,
sulfatación y producción de glutatión se modifica.
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• Con esta hipótesis nos
proponemos analizar el
efecto de una dosis
terapéutica de
paracetamol en ratas
adultas sometidas a
restricción alimentaria
para causarles
desnutrición aguda.

7. 3. MATERIAL Y MÉTODOS
• DROGA: Dosis terapéuticas 100 mg/kg de paracetamol disuelto en
solución de propilenglicol al 80% v/v en agua destilada, VO.
• ANIMALES:
– 40 ratas ♂ genéticamente homogéneas finalizaron el estudio.
– 10 semanas de edad.
– Peso entre 150 y 270 g.
– Alimentadas con pienso y agua “ad libitum” durante 2 semanas
(promedio ingesta = 17 g pienso/día).
– Duración del bioterio experimental: 15 días.
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8. • DISEÑO EXPERIMENTAL: Distribuidos por método aleatorio simple.
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• Sacrificio previa anestesia con éter
• Extracción hígado por laparotomía. Lavado con solución salina 0,9%, medición
del peso y preparación extracto crudo 10% p/v.
• Extracción por punción vena cava inferior 3,5 ml sangre.
Separación plasma.

9. • METODOLOGÍA ANALÍTICA:
– Proteínas totales  se cuantificaron mediante método de Biuret.
– Albúmina  según el método verde de bromocresol.
– Globulinas  se calculó por diferencia entre
valores de proteínas totales y de albúmina.
– Glucosa  mediante el método enzimático-Trinder.
– Paracetamol y glucurónido de paracetamol 
se determinaron por el método de Baselt.
Las concentraciones se expresaron en g/dl.
• ANÁLISIS ESTADÍSTICO: Paquete Statgraphics. Nivel de significación
estadístico aceptado: p < 0.05.
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10. 4. RESULTADOS
• Disminución peso corporal (pérdida 30% peso
inicial) y reducción proteínas plasmáticas en ratas
de los grupos desnutridos por restricción
alimentaria (C y D) corroboran la desnutrición
alcanzada en el periodo de experimentación.
• La desnutrición (grupos C y D) indujo una disminución del ácido glucurónico en
plasma y del conjugado glucurónido de paracetamol a dosis terapéuticas del
fármaco.
• En el grupo de ratas desnutridas tratadas con paracetamol (grupo D):
– Descenso en niveles plasmáticos de proteínas totales con respecto al resto de
los grupos.
– Se encuentran significativamente disminuidos valores de albúmina y glucosa.
– Los niveles de paracetamol aumentan por disminución Vd y depuración renal.
– La dosis de 100 mg/kg redujo significativamente los niveles de proteínas totales,
y en particular de albúmina en comparación con el grupo normal tratado (B).
– Se modificó el Vd y la depuración corporal total del paracetamol.
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11. 5. CONCLUSIONES
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Estos resultados permiten
demostrar que la desnutrición
aguda modifica el metabolismo o
biotransformación de dosis no
tóxicas de paracetamol en ratas
adultas, causando alteración de los
niveles de proteínas plasmáticas y
otros marcadores, y pudiendo llegar
a causar hepatotoxicidad aun a
dosis terapéuticas del fármaco
administrado por vía oral.

12. 6. BIBLIOGRAFÍA
12
• Salas-Coll, C, Torrealba-de-Ron, A, Morales-de-Martínez, A,
Fernández, L, & Mago, A (1995). Efectos de la colestasis sobre la
toxicidad hepática del acetaminofén en ratas. GEN, 49(1), 42-9.
• González-Mendoza, M, & Vicuña-Fernández, N (2003).
Modificación de enzimas hepáticas en ratas desnutridas tratadas
con acetaminofén. Gaceta Médica de México, 139(5).
• Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS). Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, Gobierno
de España. Ficha técnica del Paracetamol. Fecha de revisión del
texto: Septiembre de 2012.
• González-Mendoza, M, Vicuña-Fernández, N, Naranjo, R, Mora, J,
Márquez, JL, & García, G (2002). Efectos de la desnutrición aguda
sobre el metabolismo del acetaminofén. Revista de la Facultad de
Farmacia, 44, 7-13.
• Sisamón, IA (2003). Acerca de la hepatotoxicidad del paracetamol.
Revista del Hospital Privado de Comunidad (Argentina) 6(2).