Neutropenia febril

1. El tratamiento de los síndromes de fiebre neutropénica en adultos con neoplasias hematológicas y los receptores de trasplante de
células hematopoyéticas (pacientes de alto riesgo)
INTRODUCCIÓN - Los pacientes con cáncer que reciben terapia antineoplásicacitotóxica suficientepara afectar adversamente
mielopoyesis y la integridad dela mucosa gastrointestinal están en riesgo de infección invasiva debido a la colonización de bacterias
u hongos que translocatetravés de las superficies dela mucosa intestinal. Los pacientes con neutropenia profunda prolongada
corren un riesgo particularmentealto para las infeccionesgraves; profunda neutropenia prolongada es más probableque ocurra en
la fasepreengraftment de trasplantede células hematopoyéticas (HCT; particularmentealogénico) y en pacientes sometidos a
quimioterapia deinducción para leucemia aguda.
Dado que los pacientes neutropénicos son incapaces demontar respuestas inflamatoriasrobustos, infección gravepuede ocurrir con
síntomas y signos mínimos. En estos pacientes, la fiebrees a menudo el único signo de infección. Las infecciones en pacientes
neutropénicos pueden progresar rápidamente, lo que lleva a la hipotensión y / o otras complicaciones potencialmente mortales. Es
fundamental reconocer la neutropenia febril temprana e iniciarla terapiaantibacterianasistémicaempírica con prontitud a fin de
evitar la progresión a un síndrome de sepsis y posiblemente la muerte [ 1,2 ].
El uso de la terapia antibacterianay antifúngica empírica paraadultosneutropénicos de alto riesgo que se presentan con fiebreserá
revisado aquí. El manejo de la neutropenia febril en pacientes con cáncer con bajo riesgo de complicacionesseexamina por
separado.Una visión general delos síndromes febriles neutropénicos,la evaluación del riesgo delos pacientes con neutropenia
febril,y el enfoque de diagnóstico parapacientes que se presentan con fiebre neutropénica se presenta en otro lugar. El uso de la
profilaxisantimicrobianay factores estimulantes de coloniaspara prevenir lasinfecciones en los receptores de HCT y los pacientes
con neutropenia inducida por quimioterapiatambién sediscuteen otro lugar.
DIRECTRICES - Se han elaborado directrices parael tratamiento de la fiebreen los pacientes neutropénicos con cáncer,incluyendo
los receptores de trasplantede células hematopoyéticas [ 1-5 ]. Las siguientes recomendaciones son por lo general de acuerdo con
los 2010 Sociedad de Enfermedades Infecciosas deAmérica directrices [ 1 ].
DEFINICIONES
Fiebre - Fiebre en pacientes neutropénicos se define como una sola temperatura oral de> 38,3 ° C (101 ° F) o una temperatura>
38,0 ° C (100,4 ° F) mantiene durante> 1 Hora [ 1 ]. La definición dela fiebre y métodos apropiadospara medir la temperatura del
cuerpo se tratan en mayor detallepor separado.
Neutropenia - La definición de la neutropenia varía de una institución a otra,pero la neutropenia por lo general se define como un
recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1500 células / microlitro, y neutropenia severa por lo general se define como un RAN
<500 células / microlitro o un ANC que es espera que disminuya a <500 células / microlitro en las próximas48 horas [ 1,6 ]. El riesgo
de infección clínicamenteimportante aumenta a medida que el recuento de neutrófilos caepor debajo de 500 células / microlitro y
es mayor en aquellos con una prolongada duración dela neutropenia (> 7 días). A los efectos de esta discusión, estamosdefiniendo
la neutropenia como un RAN <500 células / microlitro .
El ANC se puede calcular multiplicando el recuento total de glóbulos blancos (WBC) por el porcentaje de células polimorfonucleares
(PMN) y bandas ( calculadora1 ).
Riesgo de complicaciones graves - La evaluación clínicainicial secentra en evaluar el riesgo de complicacionesgraves. Esta
evaluación deriesgos determina el enfoque de la terapia,incluyendo la necesidad deingreso hospitalario,por vía intravenos a (IV) de
antibióticos,y la hospitalización prolongada( tabla 1 ).

2. ●pacientes de bajo riesgo sedefinen como aquellos quese espera que sea neutropenia (recuento absoluto deneutrófilos
[RAN] <500 células / microlitro) para ≤7 días y los que no tienen comorbilidades activoso las pruebas delas funciones hepática
significativa o disfunción renal. Estegrupo de pacientes ha sido bien estudiado en ensayos aleatoriosy seha demostrado que
un bajo riesgo de complicaciones graves [ 1 ]. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia paratumores sólidos se
consideran debajo riesgo de complicaciones querequieren hospitalización o prolongación dela hospitalización.
●Se define pacientes de alto riesgo como aquellos quese espera que sea una neutropenia (RAN <500 células / microlitro) por>
7 días.Los pacientes con fiebre neutropénica que tienen comorbilidades en curso o las pruebas de hepática significativao
disfunción renal también seconsideran dealto riesgo, independientemente de la duración dela neutropeni a. Otros criterios
que confieren un estatus de alto riesgo sepueden encontrar en la tabla ( tabla 1 ).
Algunos expertos han definido los pacientes de alto riesgo como los que se espera tener un profundo neutropenia (ANC
≤100 células / microlitro) por>7 días en basea la experiencia queestos pacientes son los más propensos a tener
complicaciones queamenazan la vida [ 1,2 ]. Sin embargo, los estudios formales para diferenciarclaramente entre los
pacientes con un RAN <500 células / microlitro y ≤100 células / microlitro secarece.A los efectos de este discurso,
combinaremos estos grupos. Neutropenia prolongada profunda (es decir,≤100 ANC células / microlitro espera quedure> 7
días) es más probableque ocurra en la fasepreengraftment de trasplantede células hematopoyéticas mieloablativo
(particularmente alogénico) y en pacientes sometidos a quimioterapia deinducción para laleucemia aguda.
Una alternativa al uso delos criterios clínicosdescritosanteriormente es el uso de la Asociación Multinacional deCuidado de
Soporte en Cáncer (MASCC) índicede riesgo,que es una herramienta validada paramedir el riesgo de complicaciones médicas
relacionadas con la fiebrecon neutropenia ( calculadora 2 ) [ 7 ].

3. La evaluación del riesgo de los pacientes con neutropenia febril sediscuteen mayor detalle por separado. (Ver "La evaluación del
riesgo de los adultos con neutropenia inducida por la quimioterapia" .)
EVALUACIÓN INICIAL - En pacientes que presenten fiebre neutropénica, un método fiablepara la obtención de la temperatura
corporal debe ser utilizado,y un mecanismo para estimar el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es obligatoria. La temperatura
debe ser tomada usando termometría oral o timpánica. (Ver "Descripción general de los síndromes febriles neutropénicos",en la
sección "Medición de la temperatura" .)
El riesgo de neutropenia - Los pacientes y sus familiasdebe ser instruido por su hematólogo u oncólogo para informar a los
proveedores de salud en el entorno de triajereciente acerca de la quimioterapia,y los proveedores en el entorno de la selec ción
debe pedir a los pacientes con cáncer que no ofrecen esta información sobrela quimioterapi areciente. El ANC se puede estimar en
basea la temporización del episodio febril después de la primera dosis dela quimioterapiacitotóxicaactual o de una medici ón
basada en el laboratorio dela ANC de un conteo sanguíneo completo ( calculadora1 ).El conocimiento de que el ANC llega a su
punto más bajo de <500 células / microlitro en una mediana de 12 a 14 días desde el día 1 de la quimioterapia puedeguiar al clínico
el índicecorrecto de sospecha respecto a la probabilidad dela neutropenia.
Más del 70 por ciento de los receptores de cáncer que desarrollan complicaciones relacionadas con el tratamiento sistémico
presentes a las instalaciones detriajede emergencia dentro de cuatro a seis semanas de tratamiento sistémico contra el cáncer
[ 8 ]. El uso de un indicador histórico sensiblepero no específica,la recepción de la terapia contra el cáncer sistémico dentro de las
seis semanas anteriores,seha recomendado para su uso en los departamentos de triajede emergencia para identificara los
pacientes que son propensos a ser neutropénicos [ 9 ].
El riesgo de complicaciones - Como se discutió anteriormente, es crucial para evaluar el riesgo decomplicaciones graves en
pacientes con neutropenia febril,ya que esta evaluación determinará el enfoque de la terapia,incluyendo la necesidad de
hospitalización,(IV) antibióticos intravenososy hospitalización prolongada. (Ver "Riesgo de complicaciones serias' por encima.)
La identificación de la sepsis - A pesar de los signos y síntomas de la infección pueden ser silenciadosdemanera significativa en los
pacientes neutropénicos [ 10,11 ], una primera parte de la evaluación clínicaen la selección debe incluirun examen de la evidencia
de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y una la determinación de los criterios para lasepsis,sepsisgraveo shock
séptico [ 9 ].
Los pacientes que presentan evidencia de nuevo la disfunción deórganos (alteración del estado mental, hipotensión o hipoxia)
deben ser gestionados de forma urgente para la sepsis grave.Los pacientes con shock séptico se debe manejar en un entorno de
hospital decuidados críticos. (Ver "Evaluación y gestión de la sospecha de sepsis y shock séptico en adultos" .)

4. La evaluación diagnóstica - La evaluación diagnósticadelos pacientes que se presentan con fiebre neutropénica se resume en la
siguientetabla ( tabla 2 ) y se discuteen detallepor separado. (Ver "Enfoque diagnóstico delos adultos con fiebreneutropénica" .)
La terapia empírica
Principios generales - La fiebre en un pacienteneutropénico deben considerarseuna emergencia médica. Antibacterianos de
amplio espectro deben administrarsetan pronto como sea posible(dentro de los 60 minutos de triaje) y en dosis completas,
ajustado por renal y / o hepática.Además, la evaluación diagnóstica debeobtenerse rápidamente. (Ver "Enfoque diagnóstico delos
adultos con fiebre neutropénica" .)
El objetivo de la terapia empírica es cubrir los patógenos más probables y más virulentas quepueden causar rápidamente infección
grave o potencialmente mortal en pacientes neutropénicos ( tabla 3 ) [ 1 ]. Los siguientes principiosgenerales:
●Los antibióticosseadministran por lo general empíricamente, pero deben incluir siempreuna cobertura adecuada de las
infecciones sospecha o sesabe. Incluso cuando seconoceel patógeno, el régimen de antibióticos debeproporcionar cobertura
empírica de amplio espectro para la posibilidad deotros patógenos, a diferencia de la estrategia de tratamiento adoptado en
muchos huéspedes inmunocompetentes.
●En pacientes de alto riesgo, los antibióticosgeneralmente se debe administrarpor vía intravenosa (IV) en un entorno
hospitalario.
●selección de antibiótico inicial debe estar guiada por la historia,lasalergias,los síntomas,signos,el uso del paciente reciente
de antibióticosy datos de cultivos,y el conocimiento de los patrones de susceptibilidad delos patógenos nosocomiales
institucionales [ 12 ].
●Lo ideal sería que los antibióticosdeben ser bactericida.
●La respuesta clínica y de la cultura y la susceptibilidad resultados deben ser monitoreados de cerca, y la terapia sedeben
ajustar demanera oportuna en respuesta a esta información [ 13 ].

5. Pacientes neutropénicos febriles deben ser monitoreados con frecuencia con respecto a los signos vitales (presión arterial,
frecuencia cardiaca,frecuencia respiratoriay temperatura), el estado funcional (la cargaclínicadel síndromede fiebre
neutropénica), y la capacidad delograr una ingestión oral adecuada en presencia dela mucositis oral o gastrointestinal. La
administración temporal dela explotación agrícoladela quimioterapia sistémica sedebe considerar duranteel tratamiento del
síndrome de sepsis hasta queel paciente se estabilice.Atención a la gestión de fluidos y electrolitos es importante teniendo en
cuenta los efectos deshidratantes de fiebre, vómitos, y / o diarrea.La producción de orina>0,5 ml / kg por hora debe mantenerse.
Pacientes neutropénicos afebriles con nuevos signos o síntomas que son compatibles con la infección deben ser evaluados y
gestionados como si fueran febril [ 1 ].
Momento de antibióticos - En todos los pacientes con neutropenia febril,la terapia antibacteriana empírica deamplio espectro
debe iniciarseinmediatamente después de que se han obtenido cultivos desangrey antes de cualquier otra investigación quese
han completado [ 3,9 ]. La terapia antimicrobianadebe administrarsedentro de los 60 minutos de presentación [ 9,14,15 ]. Algunos
investigadores han argumentado que la terapia antimicrobianaempírica inicial debeadministrarsedentro de los 30 minutos
[ 16 ]; estamos de acuerdo en que se debe administrar antibióticos tan pronto como sea posible. Esto se discuteen mayor detalle
por separado.
Espectro de cobertura - Aunque las bacteriasgram-positivasson los patógenos más frecuentes identificadasdurantelos episodios
de neutropenia febril,es importante cubrir deforma amplia para los patógenos gram-negativas debido a su virulenciay la asociación
con sepsis [ 15,17 ]. Por otra parte, los organismos gram-negativos continúan causando la mayoría delas infecciones en sitios fuera
de la circulación sanguínea (por ejemplo, el tracto respiratorio,tracto biliar,el tracto gastrointestinal,tracto urinario,y de la piel)
[ 18 ], y un número creciente de infecciones son polimicrobianas[ 15,17 ]. Los médicos deben ser conscientes de los datos de
vigilanciadela microbiología actuales desu propia institución,quepueden variar mucho de un centro a otro y con el tiempo
[ 12,15 ].
Aunque las bacterias anaerobiasestán presentes en abundancia en el tracto gastrointestinal,generalmente no es necesario incluir
cobertura antibióticaanaeróbicaespecífica en el régimen empírico inicial. Bacteriemia por anaerobios seprodujo en sólo el 3,4 por
ciento de los episodiosen una gran seriede pacientes con cáncer de Francia [ 19 ], y las bacteriasanaerobiasson a menudo parte de
las infecciones polimicrobianas[ 20,21 ]. La cobertura anaeróbica debeser incluido en los regímenes de pacientes con infecciones
que se sabeo se espera que sean causadas por anaerobios,como veremos a continuación. (Ver "régimen inicial" a continuación).
A medida que aumenta la duración dela neutropenia profunda, el riesgo de infecciones fúngicas invasivas(por ejemplo,candid iasis,
aspergilosisinvasiva) sevuelveimportante en pacientes con neutropenia febril.
La epidemiología de las infecciones en pacientes con neutropenia febril sediscuteen mayor detallepor separado.
Régimen inicial - La elección de los antibióticoses impulsado por variosfactores,incluyendo el grado de compromiso
inmunológico,historiaprevia deantibióticosy la infección,lospatrones locales deresistencia a losantibióticos,y si un agente es
bactericida o no [ 1,15 ]. Algunos medicamentos, como los beta-lactámicos,exhibición dematar dependiente del tiempo. Cuando se
utiliza beta-lactamas,los intervalosdedosificación correctos deben ser utilizados paragarantizar quelas concentraciones de
fármaco son mayores que la concentración inhibitoriamínima para el patógeno. Otros antibióticos,como aminoglucósidosy
fluoroquinolonas,matar dependiente de la concentración de exposiciones y son importantes en el tratamiento de la sepsis gram-
negativa.
La Sociedad de Enfermedades InfecciosasdeAmérica (IDSA) recomienda el siguienteenfoque para el tratamiento inicial delos
pacientes neutropénicos de alto riesgo con fiebre ( algoritmo 1 ) [ 1 ]; estamos de acuerdo con este enfoque:

6. ●El inicio dela monoterapia con un betalactámico frente a Pseudomonas,tales como cefepima , meropenem , imipenem -
cilastatin,o piperacilina-tazobactam.La ceftazidima monoterapia también ha demostrado ser eficazy continúa para ser
utilizado en algunos centros de cáncer. Sin embargo, muchos expertos en evitar la monoterapia con ceftazidima debido al
aumento de las tasasderesistencia entrelas bacterias gram-negativasy su actividad limitada contra bacteriasgram-positivas,
tales como estreptococos, en comparación con las alternativas más recientes. La dosificación deestos agentes para pacientes
con función renal normal son:
•cefepima - 2 g por vía intravenosa cada ocho horas
•El meropenem - 1 g por vía intravenosa cada ocho horas
•El imipenem -cilastatin - 500 mg IV cada seis horas
•La piperacilina-tazobactam- 4,5 g IV cada seis a ocho horas
•ceftazidima - 2 g por vía intravenosa cada ocho horas
●Otros antibióticos (por ejemplo,aminoglucósidos,fluoroquinolonas, y / o vancomicina ) pueden añadirseal régimen inicial en
pacientes con presentaciones complicadas (por ejemplo,hipotensión y / o cambios del estado mental), hallazgos focales (por
ejemplo, neumonía o celulitis),o si la resistencia a los antimicrobianossesospecha o seha demostrado.
●La vancomicina (u otros agentes que se dirigen a cocos gram-positivo) no seno se recomiendan como una parte estándar del
régimen inicial,pero deben añadirseen ciertos pacientes,como aquellos con sospecha deinfección relacionadacon el catéter,
infección de piel o tejidos blandos,neumonía, o inestabilidad hemodinámica. (Ver "La adición debacterias gram-positivas
cobertura" a continuación).
●Las modificaciones al régimen inicial deben ser considerados para lospacientes con riesgo de infección por microorganismos
resistentes a los antibióticos, los pacientes que están clínicamente inestable,y los pacientes con hemocultivos positivos que
son indicativosdeuna infección resistente. Los factores de riesgo para las infecciones causadaspor bacteriasresistentes

7. incluyen infección previa o la colonización por el organismo y / o tratamiento en un hospital con altas tasasde
resistencia.(Ver 'Las modificaciones al régimen de' abajo y 'resistencia a los antibióticos" a continuación).
Además, se sugiereque la cobertura anaeróbica seincluirási no hay pruebas de la mucositis necrotizante,sinusitis,celulitis
periodontal,celulitisperirrectal,infección intraabdominal (incluyendo enterocolitis neutropénica [tiflitis]),infección pélvica,o
bacteriemia por anaerobios. (Ver "enterocolitis neutropénica (tiflitis)" y "enterotoxicidad de agentes quimioterapéuticos" .)
Las comparaciones de los regímenes
Monoterapia - monoterapia con un betalactámico con actividad frentea Pseudomonas aeruginosa (por
ejemplo, cefepima , meropenem , imipenem -cilastatin,piperacilina-tazobactam,o ceftazidima ) se emplea con frecuencia;los
ensayos clínicoscon ceftazidima,imipenem-cilastatinao meropenem han demostrado resultados equivalentes en comparación con
los regímenes de dos medicamentos [ 22-24 ]. Además, un menor número de eventos adversos en general, se han visto con
regímenes de monoterapia en comparación con los regímenes de combinación [ 25 ]. La mayoría de los regímenes evalúa
proporcionó cobertura dirigidaa bacilosgram-negativos,especialmente P. aeruginosa .
fármacos individuales también sehan comparado entre sí en varios ensayos clínicosdela terapia empírica en pacientes con fi ebre
neutropénica, como se ilustra a continuación:
●En un ensayo multicéntrico aleatorizado,el tratamiento con meropenem se comparó con ceftazidima en 411 pacientes y los
resultados fueron similares para lasinfecciones clínicamente definidos y microbiológicas definidas[ 26 ].
●Otro ensayo evaluó cefepima frente a imipenem en 251 pacientes [ 27 ]. En un análisispor intención de tratar,la respuesta al
tratamiento en los dos grupos fue similar (75 frente al 68 por ciento, respectivamente), así como el perfil de efectos
secundarios.
●Un estudio abierto, multicéntrico aleatorizado comparó la eficaciay seguridad de piperacilina-tazobactamy cefepima en 528
pacientes [ 28 ]. En el análisismultivariante,el tratamiento con piperacilina-tazobactamseasoció con mayor éxito del
tratamiento (odds ratio 1,65,IC del 95%: 1,04 a 2,64).
●Un meta-análisisdeensayos clínicosmostraron aumento de la mortalidad entre los pacientes que recibieron cefepima en
comparación con otros antibióticosbeta-lactámicos,especialmente en aquellos con neutropenia febril; ambos grupos
incluyeron pacientes que recibieron monoterapia o terapia de combinación deun betalactámico más un antibiótico no
betalactámicos [ 29 ]. Sin embargo, en un metaanálisis posteriorrealizado por la Food and Drug Administration deEstados
Unidos (FDA), que incluyó 50 ensayos más que el meta-análisisoriginal,así como información específicadel paciente,no hubo
diferencias en la mortalidad entre los pacientes que recibieron cefepima y los pacientes que recibieron otros antibióticos
[ 30,31 ]. En consecuencia,laspautas dela IDSA siguen recomendando cefepima como una opción adecuada [ 1 ].
Una de las preocupaciones sobrela monoterapia es la posibilidad deque el aumento de las tasasderesistencia a los antibióticosen
un número de patógenos puede reducir la eficaciadeesta estrategia.Agentes individuales,especialmente ceftazidima , en realidad
podría promover la consecuencia demicroorganismos resistentes en este grupo de pacientes que requieren la administración
frecuente de antibióticos [ 32 ]. Por tanto, es importante mantener la vigilancia dela aparición deresistencia a losantibióticosa
nivel local quepueden hacer necesario un cambio en las prácticasdelos antibióticos. (Ver "La resistencia a antibióticos" a
continuación).
La terapia de combinación - Numerosos regímenes de combinación deantibióticossehan estudiado como tratamiento empírico
inicial en la neutropenia febril,pero ninguno ha demostrado ser claramente superior a otros o a la monoterapia [ 33,34 ]. Un
enfoque consisteen utilizar un espectro extendido beta-lactama (por ejemplo, piperacilina ,ceftazidima ) en combinación con un
aminoglucósido. Otros ejemplos de regímenes de combinación incluyen dobles betalactámicoso un betalactámico y una
fluoroquinolona. Un meta-análisisdeocho ensayos controlados aleatorios quecompararon controlado ciprofloxacina combinaciones
de beta-lactámicos a aminoglucósidos-beta-lactámicosregímenes para el tratamiento empírico de la neutropenia febril demostrado
eficacia global similar parala curación clínicay todas las causasdemortalidad [ 34 ]. Dobles betalactámicos general,seevita debido

8. a la superposición detoxicidades. En los entornos caracterizadospor una alta prevalenciadebacilosgramnegativos resistentes a
múltiples fármacos,terapia antibacteriana empírica inicial con piperacilina-tazobactammás tigeciclinapuede tener algunas ventajas
sobre el agente único para los síndromes febriles neutropénicos documentado [ 35 ].
Los pacientes alérgicos a la penicilina - Muchos pacientes con antecedentes de alergia a la penicilinatoleran cefalosporinas[ 1 ]
(ver "pacientes alérgicos a la penicilina:El uso de cefalosporinas,carbapenems y monobactamas" ). Sin embargo, aquellos con un
historial deuna reacción de hipersensibilidad detipo inmediato (por ejemplo, urticaria y / o broncoespasmo) no deberían recibir los
betalactámicos o carbapenems. Regímenes empíricos alternativos para tales pacientes
incluyen ciprofloxacina más clindamicina o aztreonammás vancomicina [ 1 ]. En general, las fluoroquinolonasno deben utilizarseen
pacientes que han recibido estos últimos (incluidos lossometidos a una fluoroquinolona parala profilaxisdeneutropenia). La
decisión dequé régimen alternativo para utilizar en pacientes alérgicosa la penicilinadebehacerse sobrela basede los patrones de
susceptibilidad delas bacterias (bacilosgram-negativos,especialmente) en la institución individual,así como los datos
microbiológicosprevios del paciente.
La adición de cobertura gram-positiva - Además de rutina de cobertura antibiótica gram-positivaal régimen antibiótico empírico
inicial no seha asociado con un beneficio clínico significativo [ 36-39 ]. Un metaanálisisdesiete ensayos aleatoriosencontró que la
adición decobertura antibiótica gram-positivaa la terapia empírica estándar no redujo la mortalidad por cualquier causaen
pacientes con cáncer y neutropenia febril [ 38 ].
Incluso en pacientes neutropénicos febriles con infecciones depiel y tejidos blandos quetenían una mayor incidencia deprob ada
bacteriemia gram-positivasen comparación con los pacientes con otras infecciones (31 frente a 17 por ciento), la adición de
empírica vancomicina no mejoró los resultados y seasoció con un aumento de la toxicidad [ 40 ]. El riesgo de promover la resistencia
de los enterococos y Staphylococcus aureus es una razón importante para evitar el uso de la vancomicinaempírica [ 1 ].
Vancomicina (u otros agentes que se dirigen a cocos grampositivos) es no recomiendan como una parte estándar del régimen inicial,
pero la cobertura gram-positivos deben añadirseen pacientes con cualquiera delos siguientes hallazgos [ 1 ]:
●La inestabilidad hemodinámica u otros signos desepsis grave
●Pneumonia
●hemocultivos positivos para lasbacterias gram-positivasa la espera dela especialización y la susceptibilidad resultados
●catéter venoso central Sospecha (CVC), la infección -relacionado (por ejemplo,escalofríos o rigores durantela infusión a
través de un CVC y / o celulitisalrededor del sitio deentrada del catéter)
●la piel o tejidos blandos infección
●mucositis severa en pacientes que estaban recibiendo profilaxis con una fluoroquinolonaquecarece de actividad contra los
estreptococos y en los que la ceftazidima está siendo utilizado como terapia empírica. La adición decobertura gram-positiva se
recomienda en esta situación debido a la mayor riesgo de Streptococcus viridans infecciones,lo cual puede resultar en la sepsis
y el síndrome de dificultad respiratoria aguda [ 1,41-44 ].
Cobertura empírica gram-positivos es particularmenteimportante para los pacientes que están colonizadoscon resistentes a la
meticilina S.aureus (MRSA), vancomicina Enterococcus -resistant,o estreptococos penicilina o ceftriaxona resistentes que llegan a
ser hemodinámicamente inestables o desarrollar bacteriemia con cocos grampositivos.
La vancomicina es más comúnmente utilizado cuando seindicaun agente con actividad específicagram-positivos.El linezolid es una
alternativa para lospacientes con intolerancia a lavancomicina. Sin embargo, una preocupación con linezolid es que puede causar
mielosupresión,típicamente después de dos o más semanas de terapia. Si los efectos mielosupresores puede ser visto
anteriormente en pacientes que reciben quimioterapia siguesiendo desconocido [ 45,46 ].
Un ensayo multicéntrico y aleatorizado de611 pacientes con neutropenia febril comparó la seguridad y eficacia
de linezolid y vancomicina [ 47 ]. Los pacientes con infección comprobada o sospechada debido a un patógeno gram-positivos fueron

9. asignados al azar pararecibir linezolid (600 mg IVcada 12 horas) o vancomicina (1 gpor vía intravenosa cada 12 horas) durante10 a
28 días.Se observaron los siguientes resultados:
●tasas deéxito clínico sietedías después de la finalización del tratamiento fueron equivalentes con linezolid y vancomicina(87
frente al 85 por ciento, respectivamente).
●Las tasas de mortalidad a los 16 días después de la finalización del tratamiento fueron similares (17 de304 pacientes que
recibieron linezolid [6 por ciento] y 23 de 301 [8 por ciento] que recibieron vancomicina ).
●eventos adversos relacionadoscon el fármaco fueron más frecuentes en la vancomicina grupo (24 frente a 17 por ciento
para linezolid ).
●En pacientes con infecciones documentadas gram-positivas,los querecibieron linezolid defervesced más rápidamente que
los que recibieron vancomicina (5,9 frente a 9,1 días);no hubo diferencia en el tiempo para desaparición dela fiebre en los
pacientes sin infecciones documentadas.
La daptomicina es otra alternativa a la vancomicina ,pero ha sido menos estudiados y debe no ser utilizado para lasinfecciones
pulmonares,ya que se inactiva por surfactantey por lo tanto no alcanzar concentraciones suficientemente altas en el tracto
respiratorio.(Ver "El tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital y la asociadaa la ventilación en los adultos",apartado de
los "Otros agentes" .)
Modificaciones al régimen de - modificaciones en el régimen antimicrobiano duranteel curso de la fiebre neutropénica se pueden
hacer en basea los siguientes principios[ 1 ]:
●El régimen de tratamiento inicial debeser modificada con baseen los datos clínicosy microbiológicos.
●fiebre persistente inexplicableen un paciente que es por lo demás estable rara vez se requiere un ajusteempírico al régimen
antibacteriano inicial. Sin embargo,si seidentifica una infección,el régimen debe ajustarseen consecuencia.
●infecciones documentadas (en base a los hallazgos clínicos y / o los datos microbiológicos) deben ser tratados con
antibióticosquesean apropiados para el sitio y los patrones de susceptibilidad a losorganismos queson aislados.
●Si la vancomicina u otra cobertura gram-positivos seinició inicialmente, puede ser detenido después de dos o tres días si no
hay evidencia de una infección por bacterias gram-positivas.La vancomicinauso excesivo seha asociado con el desarrollo de
resistencia (por ejemplo,resistentes a la vancomicina Enterococcus spp).
●Los pacientes que son o se vuelven hemodinámicamente inestabledespués de las dosisiniciales deun régimen
antimicrobiano estándar para lafiebreneutropénica deben tener su régimen ampliado para incluirla cobertura para las
bacterias gram-negativas,gram-positivos y anaerobiosresistentes,así como los hongos. (Ver "La resistencia a antibióticos" a
continuación y "La adición deun agente antifúngico ' a continuación).
●cobertura antifúngico empírico debe ser considerado en pacientes de alto riesgo que tienen fiebre persistente después de
cuatro a siete días de un régimen antibacteriano deamplio espectro y ninguna fuente identificada dela fiebre. (Ver "La adición
de un agente antifúngico ' a continuación).
●ulceraciones orales pueden ser debido a virus herpes simplex o Candida spp. Por lo tanto, la adición de aciclovir y /
o fluconazol puede estar justificada si estos hallazgosestán presentes. (Ver "El tratamiento de la candidiasisorofaríngea y
esofágica".)
●En pacientes con diarrea,si hay signos abdominales,laterapia empírica de Clostridium difficile puede ser instituido mientras
que los ensayos están pendientes. (Ver "Clostridiumdifficileen adultos:Tratamiento" .)
Fiebre persistente - El tiempo medio de desaparición dela fiebredespués del inicio deantibióticos empíricos en pacientes con
neoplasiashematológicas,incluyendo trasplantede células hematopoyéticas (TCH) receptores, es de cinco días,en contraste c on
sólo dos días para los pacientes con tumores sólidos[ 1 ]. Como se indicó anteriormente, es la modificación del régimen
antibacteriano inicial no necesario para lafiebrepersistentesolo. Sin embargo, los pacientes que permanecen febril después del
inicio deantibióticosempíricos deben ser reevaluados para posibles fuentes de infección. (Ver "Enfoque diagnóstico delos adultos
con fiebre neutropénica" .)

10. Algoritmos de gestión sehan desarrollado parala reevaluación delos pacientes neutropénicos con fiebre persistente después de
dos a cuatro días ( algoritmo 2 ) y después de cuatro o más días ( algoritmo 3 ) [ 1 ]. Los factores claveen el manejo de pacientes con
fiebre persistente incluyen si el pacientese encuentra clínicamenteestable, si hay un sitio identificado dela infección,y cuando se
espera que el paciente se recupere de la neutropenia. Se debe considerar la adición dela terapia antifúngicaempírica,como se
describea continuación. (Ver "La adición deun agente antifúngico ' a continuación).
Resistencia a los antibióticos - El aumento de la frecuencia de organismos resistentes a los antibióticoses una de las principales
preocupaciones [ 48,49 ]. Dependiendo de la epidemiología local,el examen del riesgo de los organismos resistentes a los
antibióticosseha convertido en un factor que afecta la elección dela terapia empírica y la terapia dirigidauna vez un patógeno ha
sido identificado,así como los resultados. El aumento de la frecuencia de las infecciones bacterianas gram-negativasresistentes a
múltiples fármacos está obligando a la utilización renovada delos agentes más antiguos que se han utilizado con poca frecuen cia en
pacientes neutropénicos febriles con cáncer,tales como colistina(colistimetato) y fosfomicina ,y agentes más nuevos,
como tigeciclina [ 50 ] . Del mismo modo, el beta-lactam- o microorganismos grampositivosresistentes a los glucopéptidos han
obligado a la utilización delipopéptidos ( daptomicina ),oxazolidinonas ( linezolid ),y glicilciclinas (tigeciclina).
el riesgo del paciente de los siguientes organismos resistentes sedebe considerar al elegir un régimen empírico:
●Entre los microorganismos grampositivos,patógenos con resistencia adquiridaincluyen los estafilococoscoagulasa
negativos,MRSA, vancomicina -resistantenterococos (VRE), y la penicilina y ceftriaxona resistentes a Streptococcus
pneumoniae y otros estreptococos.
●Gram-positivas organismos quetienen resistencia intrínseca a la vancomicina ( Leuconostoc , Lactobacillus ,
y Pediococcus spp).
●(MDR) bacilosgramnegativos resistentes a múltiples fármacos,tales como P. aeruginosa , Escherichia
coli y Citrobacter , Acinetobacter, y Stenotrophomonas spp [ 13 ]. El uso de fluoroquinolonaspara la profilaxis ha contribuido a
la aparición deresistenciaa los antibióticos.
●La presencia de espectro extendido beta-lactamasas(BLEE), mediada por plásmidosdetipo AmpC beta-lactamasas,y las
bacterias productoras decarbapenemasa (por ejemplo, Klebsiella pneumoniae carbapenemase[CPK]) puede limitar
severamente las opciones detratamiento [ 15,51,52 ].
Los factores de riesgo para las infecciones con bacteriasresistentes incluyen infección previa o la colonización por el orga nismo,el
uso reciente de agentes antibacterianos (por ejemplo,para la profilaxis),y el tratamiento en un hospital con altas tasas de
resistencia [ 1 ]. Es importante ser conscientede los patrones de resistencia institucionales ya seha informado de una variedad de
brotes nosocomiales queincluían pacientes con cáncer. Algunos centros han informado de un aumento en la incidenciade
patógenos resistentes con el uso rutinario deantibióticos profilácticos[ 53-55 ]. La historia deantibióticos,losúltimos resultadosde
los cultivos,la exposición a los antibióticosprofilácticos,y los patrones de susceptibilidad delos organismos en la ins titución deben
ser utilizadospara ayudar a la selección deguía de la terapia antibiótica inicial.
Las estrategias para reducir la resistenciaa fármacos incluyen la profilaxisdelimitación,el uso de la terapia dirigida,c uando sea
posible,la interrupción terapiasempíricasqueno sean necesarios (por ejemplo, vancomicina ) cuando los cultivossiguen siendo
negativas,y la iniciación deprogramas de administración deantibióticos [ 15 ]. (Ver "La adición dela cobertura gram-positivos ' más
arriba).
Los siguientes antibióticossepueden utilizar cuando sesospechan infecciones resistentes [ 1 ]:
●MRSA - vancomicina ,linezolid o daptomicina ;daptomicina sedebe evitar en pacientes con neumonía debido a que no
alcanzar concentraciones suficientemente altas en el tracto respiratorio.
●VRE - linezolid o daptomicina .
●productoras de ESBL bacilos gramnegativos - Un carbapenem (por ejemplo, imipenem , meropenem ).
●bacterias productoras decarbapenemasas,incluyendo Klebsiella pneumoniae carbapenemase- La colistina o tigeciclina .

11. En un ensayo abierto que incluyó a 390 pacientes de alto riesgo con neoplasiashematológicas,laterapia decombinación para la
fiebre neutropénica con piperacilina-tazobactammás tigeciclina seasoció con tasasdeéxito significativamentemayor en
comparación con piperacilina-tazobactamsolos (68 frente al 44 por ciento), especialmente en aquellos con bacteriemia por E.
coli o Staphylococcus epidermidis [ 35 ]. Las tasas de mortalidad fueron similares en ambos grupos,pero el estudio no fue diseñado
para detectar una diferencia en este resultado. Entre E. coli torrente sanguíneo aísla,33 por ciento fueron resistentes a piperacilina-
tazobactam y el 7 por ciento fueron resistentes a la tigeciclina. DeKlebsiella spp torrente sanguíneo aísla,36 por ciento fueron
resistentes a piperacilina-tazobactamy el 10 por ciento fueron resistentes a la tigeciclina. En nuestra opinión,la tigeciclina sólo se
debe utilizar para el tratamiento empírico de la neutropenia febril en centros con una alta tasa deinfecciones resistentes a múltiples
fármacos causadaspor E. coli o Klebsiella .
Bacteriemia por bacterias resistentes a los antibióticos,tales como productores de BLEE E. coli o Klebsiella pneumoniae en pacientes
neutropénicos con cáncer se ha asociado con importantes retrasos en el inicio deuna terapia eficazen hasta la mitad de los casosy
de 30 días por todas las causaslastasas demortalidad tan altas como 45 por ciento (en comparación con 14 por ciento en pac ientes
con bacteriemia causadas por bacteriasno productoras deESBL) [ 56 ].
La adición de un agente antifúngico
Indicaciones - Un agente antifúngico empírico debe añadirsedespués de cuatro a siete días en pacientes neutropénicos de alto
riesgo que seespera que tengan una duración total de neutropenia> 7 días que tienen fiebre persistente o recurrente y en los que la
reevaluación no produce una causa ( algoritmo 3 ) [ 1 ]. La justificación deeste enfoque es que la infección por hongos no
diagnosticadaseencontró en los primeros estudios en muchos pacientes que murieron durante la neutropenia prolongada
[ 57,58 ]. La incidencia deinfecciones fúngicas(especialmentelas causadaspor Candida o Aspergillus spp) se eleva después de
pacientes han experimentado más de siete días de neutropenia febril persistente[ 57-59 ].
En los pacientes que son clínicamenteinestableo tiene una infección micótica sospecha,el tratamiento antifúngico debe ser
considerado incluso antes delo que se recomienda para el tratamiento empírico.
Una pregunta constante es si todos los pacientes neutropénicos de alto riesgo con fiebre persistente necesitan recibir la ter apia
antifúngica empírica,ya que la infección fúngica no está documentada en la mayoría de los pacientes. Las siguientes observaciones
proporcionan un soporte limitado para esta práctica:
●En un estudio de autopsias depacientes que murieron después de la neutropenia febril prolongado entre 1966 y 1975,el 69
por ciento de los pacientes tenían evidencia de infección fúngica sistémica[ 59 ]. Cabe señalar quemás de la mitad de los
pacientes en esta serie primitiva tenía Candida infecciones,que pueden haber sido prevenidas con estrategias de profilaxis
antifúngica.Por ejemplo, en un ensayo,las infecciones por hongos sedocumentaron en sólo el 1 por ciento de fiebres
persistentes en pacientes que reciben fluconazol profilaxis[ 60 ].
●Resolución de la fiebrese presenta en aproximadamente 40 a 50 por ciento de los pacientes que recibieron la terapia
antifúngica [ 58,59,61,62 ]. Sin embargo, esto no demuestra que el paciente tenía una infección fúngica oculta. Dado que las
respuestas son lentas a la terapia antibacteriana empírica son frecuentes en pacientes de alto riesgo, la desaparición dela
fiebre observó en asociación temporal con la terapia antifúngicapuedeexplicarsepor la terapia antibacteriana.
Elección del fármaco - La elección del agente para la terapia antifúngicaempírica depende de lo que los hongos tienen más
probabilidades deser la causa dela infección,así como los perfiles detoxicidad y el coste ( algoritmo 3 ) [ 1 ]. En los pacientes que
no han estado recibiendo profilaxisantifúngica, Candida spp son la causamás probabledela infección fúngica invasiva. En pacientes
que reciben fluconazol profilaxis,resistentes a fluconazol deCandida spp (por ejemplo, C. glabrata y C. krusei ) e infecciones
invasivasdemolde, en particular Aspergillus spp,son las causasmás probables.
Las pautas de la IDSA 2010 para la terapia antifúngicaempírica recomiendan la anfotericinaBdesoxicolato ,una formulación lipídica
de anfotericina B, caspofungina ,voriconazol o itraconazol opciones como adecuados para la terapiaantifúngica empírica en

12. pacientes neutropénicos [ 1 ]. La evidencia para apoyar el uso de cada uno de estos agentes se presenta a
continuación.(Ver 'Estudios' de abajo.)
Estamos a favor del siguienteenfoque:
●Para los pacientes con fiebre persistente que no han estado recibiendo profilaxis antifúngicay que no tienen ningún sitio
obvio de infección,tales como nódulos pulmonares,estamos a favor de caspofungina (u otra equinocandina)
desde Candida spp es una causa probableen estos pacientes y las equinocandinasofrecer una excelente cobertura
para Candida spp y son bien tolerados.
●Para los pacientes con fiebre persistente con nódulos pulmonares o infiltradospulmonares nodulares,infección invasiva
molde debe ser fuertemente sospecha y tratada. Pronta evaluación requierecon frecuencia la broncoscopiacon lavado
broncoalveolar con lasculturas,las manchas,y Aspergillus prueba de antígeno galactomanano de distinguir bacterianade
patógenos de molde, mismo tiempo, iniciarla terapiaantibacterianay anti -moho hasta que se establezca la etiología
específica [ 63 ]. (Ver "El diagnóstico dela aspergilosis invasiva",en la sección "Enfoque al diagnóstico ' .)
●voriconazol o una formulación lipídica deanfotericina Bseprefieren en pacientes con hallazgospulmonares sugestivosde
una infección invasiva moldedebido a mayores tasas defracaso con caspofungina en la prevención y el tratamiento de la
aspergilosisinvasiva,la cual es la causamás común de infecciones del molde [ 64 ]. Los datos actuales son insuficientes para
determinar de manera concluyente si el voriconazol o una formulación lipídicadeanfotericina Bes óptima; la elección del
agente antifúngico inicial puedevariar en función de la experiencia de una institución (es decir,epidemiología y sensibilidad
patrones) y los riesgos parael pacientepara infecciones demoho específicos (por ejemplo, Aspergillus frente a los agentes de
mucormicosis).La mayoría de los expertos prefieren voriconazol si laaspergilosissecree que es más probable, pero si se
sospecha mucormicosis,una formulación deanfotericina Bse debe dar desde voriconazol no tiene actividad contra losagentes
de la mucormicosis. Es importante tener en cuenta que en la mayoría de los centros, cuentas aspergilosispara lamayoría de
las infecciones fúngicas invasivasen pacientes neutropénicos.
●Para los pacientes con fiebre persistente que han estado recibiendo la profilaxisanti -moho,una clasediferente de agente
antifúngico con actividad contra losmoldes sedebe utilizar para el tratamiento empírico. Por ejemplo, si el
voriconazol o posaconazol seha utilizado para laprofilaxis,una formulación deanfotericina Bsedebe utilizar. Somos
partidariosdeuna formulación lipídicadeanfotericina Ben lugar de la anfotericina Bdesoxicolato con el fin de minimizar la
toxicidad.Además, para la infección moldeavancesospecha en pacientes que reciben azoles de molde-activo,un enfoque
rápido y agresivo para establecer serecomienda un diagnóstico específico [ 63 ]. Los niveles vallede suero de azol profiláctica
deben obtenerse si es factible. Si se diagnosticauna infección por mohos avance,las pruebas desensibilidad antifúngicadebe
ser considerado.(Ver "Las pruebas de sensibilidad antifúngica" .)
También es importante recordar que la caspofungina y otras equinocandinasno son activos frente
a Cryptococcus spp,Trichosporon spp,y los moldes filamentosos distintos de Aspergillus spp, tales como Fusarium spp. Además,
algunas levaduraspueden demostrar resistencia relativa a estos fármacos ( Candida parapsilosis , C. rugosa , C. guilliermondii , y
levaduras no Candida). La falta de caspofungina para prevenir aspergilosisTambién seha informado,a pesar de que tiene actividad
in vitro contra Aspergillus spp [ 65 ]. Por otra parte, la eficacia clínica delas equinocandinasdehongos endémica
( Histoplasma , Blastomyces , Coccidioides spp) no se ha demostrado.
Dosificación - La dosificación delos diversos agentes antifúngicos serecomienda más arriba es el siguiente:
●La caspofungina - Dosis decarga de 70 mg IV en el día 1, después 50 mg IV una vez al día
●El voriconazol - Dosis decarga de6 mg / kg IV cada 12 horas en el día 1, seguido de 4 mg / kg IV cada 12 horas
●complejo lipídico deanfotericina B - 5 mg / kg IV una vez al día
●liposomal deanfotericina B - 3 a 5 mg / kg IVuna vez al día
Estudios - Las siguientes observaciones sehan hecho sobrecada uno de los agentes utilizados para laterapia antifúngicaempírica.

13. Formulaciones de anfotericina B - anfotericina Bdesoxicolato históricamente se ha administrado el agente más común. En un
ensayo aleatorizado depacientes con neutropenia febril persistente, la anfotericina Bliposomal secomparó con anfotericina B
desoxicolato usando una combinación decinco puntos finales:supervivencia,resolución dela fiebredurante la neutropenia, la
resolución dela infección fúngica preexistente, de prevención de la infección por hongos avance,y la ausencia dela interrup ción
prematura del medicamento debido a toxicidad o falta de eficacia[ 66 ]. Ambos fármacos serealizan demanera similaren términos
de supervivencia (93 frente a 90 por ciento) y la resolución dela fiebre(58 por ciento cada uno), pero la preparación lipos ómicase
asoció con una reducción significativaen las infecciones fúngicas;fiebre,escalofríos,o rigores relacionadascon la infusión; y
nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicasdeanfotericina Bdesoxicolato han sustituido a la anfotericina Ben la mayoría de los
centros, debido a consideracionesdetoxicidad,pero son más costosos. La anfotericina Bdesoxicolato debeevitarse en pacientes
con enfermedad renal antecedente y en los que recibieron otros fármacos nefrotóxicos.
Las equinocandinas - Un ensayo aleatorio comparó la equinocandina caspofungina a anfotericinaBliposomal en 1095 pacientes
con neutropenia febril persistentea pesar de cuatro días de terapia antibióticaempírica [ 67 ]. El porcentajede éxito (34 y 34 por
ciento) y las tasasdeinfecciones fúngicas y resolución dela fiebrefueron similares en ambos grupos.
En el pequeño subconjunto de pacientes que tenían una infección fúngica en la línea base(sólo 27 por grupo), un resultado exitoso
fue significativamente más probablecon caspofungina quela anfotericinaliposomal (52 frente a 26 por ciento). Caspofungina
también se asoció con una tasa significativamentemás alta de supervivencia sietedías después de la finalización del tratami ento (93
frente a 89 por ciento) y fue significativamentemenos probableque esté asociado con nefrotoxicidad (2.6 vs.11.5 por ciento), los
eventos relacionadoscon la infusión (35 frente al 52 por ciento ), o el cese de la terapia para los eventos adversos relacio nadoscon
el fármaco (5 frente a un 8 por ciento).
Micafungina y anidulafungina otras equinocandinas,pero no se han estudiado adecuadamente o aprobado por la FDA para
pacientes con neutropenia febril. Micafungin parecía ser eficazen pequeños estudios en pacientes con neutropenia [ 68,69 ]. Estos
agentes pueden ser utilizadoscomo alternativasa caspofungina cuando caspofunginano está disponible,ya que el espectro y la
actividad antifúngicadelos tres agentes es similar.
Voriconazol - Un internacional ensayo abierto aleatorio comparó la anfotericinaBliposomal a voriconazol en 837 pacientes
neutropénicos con fiebre persistente [ 70 ]. La mortalidad fue similar en ambos grupos. Hubo una tendencia hacia una mejor
respuesta con anfotericina Bliposomal en comparación con voriconazol en cuatro de las cinco variablescombinadas,incluyendo la
respuesta global (31 frente al 26 por ciento), pero voriconazol seasoció con un número significativamente menor de infecciones
fúngicas documentadas (2 frente al 5 por ciento). El voriconazol seasoció con un menor número de efectos adversos relacionados
con la infusión y nefrotoxicidad menos pero con más casos de cambios visuales transitorios y alucinaciones.
Los resultados deeste estudio son difíciles deinterpretar y pueden haber sido afectados por el diseño de etiqueta abierta [ 71 ]. Más
pacientes tenían voriconazol sedetuvo por falta de eficacia percibida(fiebres en curso),aunque persistieron las fiebres por igual en
la anfotericina Bliposomal grupo.La FDA revisó los resultados del ensayo,junto con información adicional del patrocinador y
recomendó no aprobar una indicación autorizada por el voriconazol para el tratamiento antifúngico empírico,ya que voriconazol no
se cumple el criterio deno inferioridad en comparación con anfotericina Bliposomal [ 65,72 ]. Si el incumplimiento de la definición
estadística deno inferioridad refleja una verdadera diferencia en la eficacia entrevoriconazol y anfotericina Bliposoma l o un
problema en el diseño del estudio espera de nuevos ensayos clínicos.
Sin embargo, las pautas dela IDSA recomiendan voriconazol como una opción para la terapia antifúngicaempírica debido a su
eficacia demostrada frente a Candida y Aspergillus infecciones spp,los principales hongos patógenos en pacientes con neutropenia
febril,y el menor riesgo de toxicidad graveen comparación con las formulaciones deanfotericina B[ 1 ].
otros azoles

14. ●El posaconazol - El posaconazol es un triazol deamplio espectro que ha sido aprobado por la FDA para la profilaxisdelas
infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos y para el tratamiento de la candidiasis mucocutánea. Tiene actividad in vitro
contra levaduras y mohos (tales como Aspergillus spp y la Mucorales),pero no se ha estudiado para el tratamiento empírico de
las infecciones fúngicasinvasivasen pacientes con neutropenia o para el tratamiento de infecciones de moho establecidos.
●El itraconazol - Un intravenosa en comparación ensayo aleatorio seguido deitraconazol oral a la anfotericinaB
desoxicolato dehasta 28 días como terapia empírica en pacientes neutropénicos febriles 384 [ 73 ]. Itraconazol fueal menos
tan eficazcomo la anfotericina B(tasa de respuesta del 47 frente al 38 por ciento), y significativamente menos pacientes
tuvieron efectos adversos relacionadoscon el fármaco (5 frente a 54 por ciento). La mediana de la duración dela neutropenia
en este estudio fue de 10 y 8 días para los grupos deitraconazol y anfotericina,respectivamente. Se observaron cinco
infecciones fúngicas en cada grupo.
A pesar de su eficacia,no recomendamos itraconazol para lospacientes con neutropenia febril,ya que tiene varios
inconvenientes importantes. No debe ser utilizado en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado por debajo de
30 ml / min, y la dosificación apropiadaen la insuficienciahepática no ha sido bien caracterizado. El itraconazol tiene
propiedades inotrópicos negativos y puede inducir o agravar la insuficienciacardíacacongestiva. La formulación IVde
itraconazol ya no está disponibleen los Estados Unidos,y las formulaciones orales tienen una biodisponibilidad
variable.También tiene una seriede interacciones con otros medicamentos importantes, sobre todo
con ciclosporina ,quinidina ,y los inhibidores dela HMG-CoA reductasa (estatinas ""). (Ver "Farmacología delos azoles",
sección "Interacción con otros medicamentos ' .)
●El fluconazol - fluconazol generalmente no se recomienda para la terapia antifúngica empírica debido a su falta deactividad
contra mohos, una preocupación importanteen pacientes con neoplasiashematológicasy los sometidos a HRT.
Terapia antifúngica preventivo - Una alternativa a la terapia antifúngicaempírica es la terapia preventiva (o terapia biomarcador
impulsada) [ 1,63 ]; esto implica ladetección de seriede pacientes de alto riesgo para los marcadores dela colonización fúngica y /
o infección en un intento de prevenir la infección invasiva. Tales marcadores incluyen pruebas delaboratorio (por
ejemplo, Aspergillus antígeno galactomanano,beta-D-glucano de ensayo) y las pruebas de imagen (alta resolución detomografía
computarizada de tórax). Si uno de estos marcadores sugiereuna infección fúngica,seiniciala terapiaantifúngica. Esteenfoque es
el más adecuado para los pacientes que reciben profilaxis con un agente anti -levadura,tales como fluconazol ,donde la
preocupación es principalmentepatógenos de molde y uno está considerando la posibilidad deampliar la cobertura para incluir un
agente anti-moho.
Algunos estudios apoyan el uso de la terapia antifúngicapreventiva. Sin embargo, senecesitan estudios adicionales paraestablecer
la eficaciay la seguridad deeste enfoque [ 1 ]. Esto se discuteen mayor detallepor separado.
Duración - Si se identifica una fuente infecciosa dela fiebre,los antibióticossedebe continuar durante al menos la duración
estándar indicado parala infección específica (por ejemplo,14 días de Escherichia coli bacteremia); antibióticostambién deben
continuar al menos hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es ≥ 500 células / microlitro o más si está clínicamente
indicado [ 1 ].
Cuando seidentifica ninguna fuente y los cultivosson negativos,el momento de la interrupción delos antibióticoses por lo general
depende de la resolución dela fiebre y la evidencia clara derecuperación de la médula ósea. Si el paciente ha estado afebril durante
por lo menos dos días y el ANC es> 500 células / microlitro y está mostrando una tendencia creciente constante, los antibióticos
pueden ser detenidos [ 1 ]. Un enfoque alternativo en pacientes neutropénicos que permanecen implica tratamiento con
antibióticoscontinuo hasta un curso de tratamiento apropiado seha completado y todos los signos y síntomas de infección han
resuelto y se puede cambiar a la profilaxisfluoroquinolona por vía oral hasta quese produce la recuperación ósea;Sin embargo, este
enfoque no ha sido bien estudiado [ 1 ].
En pacientes con una causa identificabledela fiebre (por ejemplo, una infección del tracto urinario causadaspor E. coli ) que han
tenido una mejoría clínica estable,pero que necesitan tratamiento continuado con antibióticosdespués de la resolución dela

15. neutropenia para completar el curso del tratamiento, un cambio de antibióticos IVterapia para agentes orales apropiadas puedeser
considerado.
SONDA EXTRACCIÓN - catéter venoso central (CVC) relacionadoscon la PI infecciones son comunes en pacientes con neutropenia
febril.Si los cultivos desangreextraídas de la CVC se vuelven positivos al menos 120 minutos antes de cultivos desangreperiférica
extraídos al mismo tiempo, entonces es probableque sea la fuente de la bacteremia [la CVC 1 ]. Además de los antibióticos,se
recomienda la retirada CVC para los pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadascon el catéter en la que es tá
implicadacualquiera delos siguientes organismos [ 1 ]:
●S. aureus
●P. aeruginosa
●Candida especies (ver "El tratamiento de la candidemia y la candidiasis invasiva en adultos",sección en "la retirada del
catéter venoso central ' )
●Otros hongos
●El rápido crecimiento de las micobacterias no tuberculosas
Esta recomendación se basa en estudios de observación quemuestran una mejor eliminación dela infección y,en algunos casos,un
beneficio en la mortalidad entrelos pacientes con S. aureus , P. aeruginosa o Candida en los que la CVC se eliminó infecciones del
torrente sanguíneo spp [ 74-79 ]. En un estudio de pacientes con cáncer con bacteremia causada por micobacterias decrecimiento
rápido,la eliminación CVC seasoció con una tasa de reducción significativadela recaída de la bacteriemia [ 80 ]. No hay estudios
que han demostrado el beneficio de la eliminación deCVC en paci entes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadascon el
CVC causadaspor hongos distintos de Candida spp, pero la eliminación del CVC serecomiendan generalmente en este tipo de
pacientes en función de la gravedad de estas infecciones y la plausibilidad biológicadela beneficio potencial de esta intervención.
Los antibióticosdeben administrarseduranteun mínimo de 14 días después de la retirada del catéter y la liquidación delos cultivos
de sangre.(Ver "Tratamiento de BRLV", en la sección "Eliminación" ).
La retirada del catéter también se recomienda para la infección del túnel, la infección bolsillo puerto,trombosis séptica,
endocarditis,sepsiscon inestabilidad hemodinámica,y la infección del torrente sanguíneo que persistea pesar de ≥ 72 horas de
tratamiento con los antibióticos adecuados,incluso cuando seaíslan lospatógenos distintos delos descritos anteriormente [ 1 ].
Una duración prolongada del tratamiento de cuatro a seis semanas serecomienda para pacientes con complicadas infecciones
asociadasa CVC, tales como aquellos con infección profunda del tejido,endocarditis,trombosis séptica,o bacteriemia persistenteo
fungemia se produzca> 72 horas después de la retirada del catéter en un paciente que está recibiendo La terapia antimicrobian a
apropiada [ 1 ]. La evidencia para apoyar la necesidad deuna duración prolongada dela terapia es más fuerte para S. aureus , pero
este enfoque también se sugierepara infecciones complicadas causadaspor otros patógenos.
Para bacteriemia asociadaa CVC por estafilococos coagulasanegativos,la CVC puede ser retenido; en este contexto, los pacientes se
tratan con antibióticos sistémicos con o sin tratamiento con antibióticosdebloqueo [
A pesar de la Infectious Diseases Society of America directrices recomiendan la extirpación CVC en pacientes con candidemia,
algunos autores han sugerido que la retirada del catéter puede no ser necesario en pacientes neutropénicos con candidemia en los
que la fuente es a menudo el tracto gastrointestinal en lugar de la CVC. Esto se discuteen detallepor separado.
Factores estimulantes de colonias - Colonia factores (MCA; también conocidos como factores mieloides de crecimiento o factores
de crecimiento hematopoyéticos) estimular,tales como granulocitos y de granulocitos -macrófagos factores estimulantes decolonias
(G-CSF y GM-CSF), son no recomienda el uso rutinario en pacientes con fiebre y neutropenia establecida.La Infectious Diseases
Society of America (IDSA) recomiendan en contra de su uso para todos los pacientes con fiebre y neutropenia [establecido 1 ],
mientras que la Sociedad Americana de directrices Clinical Oncology indicar quesu uso puede ser "considerado"para los pacientes

16. con alto riesgo de infección complicaciones -asociado o que tienen factores pronósticos queson predictivos de un pobre resultado
clínico [ 81 ]. A medida que los datos disponibles no muestran un claro beneficio,estamos de acuerdo con las pautas dela IDSA y no
utilizamos CSF en pacientes con fiebre y neutropenia establecida.Estos temas se discuten en mayor detalle por separado.
MIELOIDE síndrome de reconstitución - Los médicos deben ser conscientes del síndrome de reconstitución mieloide,una
circunstanciaen la que puede haber aparición o progresión de un foco inflamatorio definida clínicamente o radiológicamenteque se
manifiesta en el momento de la recuperación deneutrófilos [ 82 ]. Debido a que tales procesos pueden aparecer en el contexto de
un síndrome de fiebre neutropénica persistente, la probabilidad desuperinfección debe considerarsecon respecto al espectro
antimicrobiano dela terapia antibacteriana empírica actual del pacientey el diagnóstico diferencial microbiológico aplicablea esas
circunstancias.
RESULTADOS - La eficacia del tratamiento de los pacientes con síndromes febriles neutropénicos ha mejorado en gran medida
como se demuestra por una disminución progresiva delas tasasdemortalidad ya quela pronta iniciación decobertura empírica se
llevó a cabo en la década de 1970 [ 18,83,84 ]. Los estudios realizadosen la década de 1960, antes del uso rutinario dela terapia
empírica,las tasas demortalidad documentados de 90 por ciento en los pacientes neutropénicos con bacteriemia causadaspor
bacilosgram-negativos [ 85,86 ]. Sepsis por P. aeruginosa o E. coli dio como resultado la muerte dentro de las 48 horas después dela
primera hemocultivos se habían elaborado en aproximadamentela mitad de los pacientes [ 87,88 ].
Por el contrario,en un estudio de 41.779 adultos con cáncer que fueron hospitalizadoscon fiebreneutropénica en los Estados
Unidos entre 1995 y 2000, la mortalidad hospitalaria fuedel 9,5 por ciento [ 89 ]. La tasa de mortalidad dependía de la neoplasia
maligna subyacente: 8 por ciento en pacientes con tumores sólidos,un 8,9 por ciento en los pacientes con linfoma,y el 14,3 por
ciento en pacientes con leucemia. El número de las principales condiciones comórbidas también afectó significativamentela tasa de
mortalidad.Los pacientes sin ningún comorbilidades tenían un riesgo 2,6 por ciento de morir en comparación con el 10,3 por ciento
de los pacientes con una comorbilidad,el 21,4 por ciento de los pacientes con dos comorbilidades,el 38,6 por ciento de los
pacientes con tres comorbilidades,y el 50,6 por ciento de los pacientes con comorbilidades cuatro.
Los resultados son pobres en pacientes neutropénicos que están críticamente enfermos. En un estudio de cohortes llevado a cabo
en 428 pacientes neutropénicos con sepsis graveo shock séptico en Francia entre 1998 y 2008, la mortalidad hospitalaria fuedel 50
por ciento [ 79 ].
Los factores que influyen en el riesgo de fracaso del tratamiento se discuten por separado.
PROFILAXIS - La profilaxisdela infección en pacientes con riesgo de neutropenia febril sediscuteen otro lugar.

18. RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Visión de conjunto
●Los pacientes con cáncer que reciben terapia antineoplásicacitotóxica suficientepara afectar adversamente mielopoyesis y
la integridad de la mucosa gastrointestinal están en riesgo de infección invasiva debido a la colonización debacterias u hon gos
que translocatetravés de las superficies dela mucosa intestinal. Dado que los pacientes neutropénicos son incapaces de
montar respuestas inflamatoriasrobustos,infección gravepuede ocurrir con síntomas y signos mínimos. En estos pacientes, la
fiebre es a menudo el único signo de infección. Es fundamental reconocer la neutropenia febril temprana e iniciar la terapia
antibacteriana sistémica empírica con prontitud a fin de evitar la progresión a un síndrome de sepsis y posiblemente la
muerte. (Ver "Introducción" anterior).
●Es crucial para evaluar el riesgo decomplicaciones graves en pacientes con neutropenia febril,ya que esta evaluación
determinará el enfoque de la terapia,incluyendo la necesidad deingreso hospitalario,por vía intravenosa (IV) de antibiótic osy
hospitalización prolongada. Pacientes neutropénicos de alto riesgo son aquellos con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
<500 células / microlitro espera que duren> 7 días o evidencia de las condiciones comórbidasen curso ( tabla 1 ). Neutropenia
prolongada profunda es más probableque ocurra en la fasepreengraftment de trasplantede células hematopoyéticas (HCT;
particularmente alogénico) y en pacientes sometidos a quimioterapia deinducción para leucemia aguda. (Ver "Riesgo de
complicaciones serias' por encima.)
el tratamiento empírico inicial

19. ●La fiebre en los pacientes neutropénicos de alto riesgo debe ser considerada una emergencia médica. Tratamiento
antibacteriano deamplio espectro empírico debe iniciarseinmediatamentedespués se han obtenido cultivos desangrey
antes de cualquier otra investigación quese han completado ( algoritmo 1 ). Los antibióticos deben administrarsedentro
de los 60 minutos de presentación en pacientes con neutropenia febril.Algunos investigadores han argumentado que la
terapia antimicrobianaempírica inicial debeadministrarsedentro de los 30 minutos; estamos de acuerdo en que se debe
administrar antibióticostan pronto como sea posible. (Ver "Principiosgenerales ' arriba y ' Momento de antibióticos
' anteriores.)
●selección de antibiótico inicial debe estar guiada por la historia,lasalergias,los síntomas,signos,el uso del paciente reciente
de antibióticosy datos de cultivos,y el conocimiento de los patrones de infección nosocomial y susceptibilidad
institucionales.Lo ideal sería que los antibióticosdeben ser bactericida. (Ver «Principios generales» más arriba).
●Para los pacientes dealto riesgo con neutropenia febril,se recomienda la monoterapia empírica con un agente
betalactámico frente a Pseudomonas,tales como cefepima , meropenem , imipenem o piperacilina-tazobactam( algoritmo 1 )
( Grado 1B ). Debido a las altas tasasderesistencia,ceftazidima ya no serecomienda en la mayoría de los centros,pero es
razonableutilizarlo en centros con bajas tasasderesistencia.(Ver "régimen inicial" más arriba).
●No se recomienda el uso de vancomicina (u otro agente que se dirigea cocos gram-positivos) como parte estándar del
régimen inicial ( grado 1A ). Por el contrario,la cobertura gram-positivossedebe añadir en pacientes con sospecha de
infección relacionadacon el catéter venoso central-,infección de piel o tejidos blandos,neumonía o inestabilidad
hemodinámica.Para los pacientes con presentaciones complicadas(por ejemplo,hipotensión; catéter venoso central, la piel o
infecciones de tejidos blandos;neumonía), la cobertura debería ampliarsepara cubrir losprobables patógenos (bacterias
gram-negativas,por ejemplo, resistente, gram-positivos,y anaeróbicos,así como hongos). (Ver "régimen inicial ' arribay '
resistencia a los antibióticos" más arriba).
Tratamiento empírico de la fiebre persistente
●Fiebre persistente solo en un paciente de otro modo establees no una justificación suficientepara la modificación del
régimen antibiótico inicial.Sin embargo, las modificaciones al régimen inicial deben ser considerados paralos pacientes con
riesgo de infección por microorganismos resistentes a los antibióticos,para los pacientes queestán clínicamenteinestable, y
para los pacientes que tienen hemocultivos positivos queson indicativosdeuna infección resistente. (Ver "Modificaciones al
régimen de ' arriba y ' Fiebre persistente ' más arriba).
●Los pacientes que permanecen febril después del inicio deantibióticosempíricos deben ser reevaluados para posibles
fuentes de infección. Algoritmos de gestión se han desarrollado para lareevaluación delos pacientes neutropénicos con fiebre
persistente ( algoritmo 2 y algoritmo 3 ). (Ver "Modificaciones al régimen" más arriba).
●Se recomienda la adición empírica deun agente antifúngico para lospacientes con neutropenia febril persistente que se
encuentran después de cuatro a siete días a pesar de antibacterianos deamplio espectro y que no tienen fuente de infección
documentada ( algoritmo 3 ) ( Grado 1C ). (Ver '' Indicaciones arriba).
●La elección del agente antifúngico para el tratamiento empírico depende de que los hongos son más propensos a ser la causa
de la infección,así como perfiles de toxicidad y el coste:
•Para los pacientes con fiebre persistente que no han estado recibiendo profilaxisantifúngica y queno tienen ningún
sitio obvio de infección,tales como nódulos pulmonares,estamos a favor de caspofungina (u otra equinocandina)
desde Candida spp es la causa más probableen estos pacientes.
•Para los pacientes con fiebre persistente con nódulos pulmonares o infiltradospulmonares nodulares,infección
invasivamoldedebe ser fuertemente sospecha. En tales pacientes, estamos a favor de voriconazol o una formulación
lipídicadeanfotericina B.
•Para los pacientes con fiebre persistente que han estado recibiendo la profilaxis anti -moho,una clasediferente de
agente antifúngico con actividad contra los moldes sedebe utilizar parael tratamiento empírico. (Ver 'elección del
fármaco' más arriba).

20. la retirada del catéter
●Además de la terapia antimicrobiana,serecomienda la extracción del catéter venoso central para pacientes con infecciones
del torrente sanguíneo relacionadascon el catéter causadaspor Staphylococcus aureus , Pseudomonas
aeruginosa , Candida spp, o en rápido crecimiento micobacterias no tuberculosas( Grado 1B ). También recomendamos la
extracción del catéter venoso central para pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter con
hongos distintos deCandida spp ( Grado 1C ). El catéter venoso central también debe ser eliminado en los pacientes con
infecciones complicadas(por ejemplo,infección del túnel, infección del bolsillo del puerto). (Ver 'retirada del catéter " arriba
y " Tratamiento de BRLV ", en la sección"Eliminación " y " El tratamiento de la candidemia y la candidiasisinvasivaen adultos
", sección en" la retirada del catéter venoso central' .)