1. Metástasis cerebrales
Tratamiento con nuevos
fármacos antidiana

3. Signos
Hemiparesia (59%)
Problemas cogn (58%)
Pérdida sensorial
(21%)
Ataxia (19%)
Apraxia (18%)
Síntomas
Cefalea (49%)
Problemas mentales (32%)
Debilidad focal (30%)
Crisis (18%)
Alteraciones habla (18%)
Posner JB, J Neurooncol 1996

4.  Median survival: 4 months
 1 year survival: 10%
 Relatively better prognosis
• Good PS
• Absence of extracranial mets
• Control of primary tumor
• Age < 65 años
• Good RPA class
Pronóstico

5. Graded Prognostic Assessment (GPA)
Sperduto PW, J Clin Oncol 2012; 30:419-425
Factor
pronóstico GPA scoring criteria
0 0.5 1
Edad >60 50-60 <50
KPS <70 70-80 90-100
Mets
extracraneales
Presentes - Ausentes
Nº mets >3 2-3 1

6. Sperduto PW, J Clin Oncol 2012; 30:419-425
GPA Mediana
Supervivencia
0-1 3 m
1.5-2 5.5 m
2.5-3 9.4 m
3.5-4 14.8 m

7. Lee. Radiat Oncol 2012;7:181-8

8.  Tratamiento de elección en la mayoría de los
pacientes
 Mejora la supervivencia y las funciones
neurológicas
 Esquemas comunes:
 20-40 Gys
 Tasa de respuestas: 40-60%
 Estudios RTOG: no beneficio para dosis más altas
Radioterapia holocraneal

9. Agudos
somnolencia, fatiga, alopecia
Tardíos
Disfunción neurocognitiva: 11%
Cataratas
Radioterapia holocraneal
Toxicidad

10. Quimioterapia
Autor N Esquema RR (%) OS (m)
Franciosi
Cancer 1999
43 Cis-VP 30 8
Cortés
Oncology 2003
26 Cis-Pac 38 5.3
Cotto
Eur J Cancer11996
31 Cis-Fotem 23 4
Fujita
Oncology 2000
30 Cis-Ifos-CPT 50 12
Dinglin
J Neurooncol 2013
42 Cis-Pem + RDT 68 12.6
Kleisbauer
Bull Cancer 1990
24 Cisplatino 30 NA
Giorgio
Lung Cancer 2005
30 TMZ 10 6
Quantin
Lung Cancer 1999
23 RT-vnb-ifosf-cis 30 7.6

11. Nuevos fármacos
Inicio TKI Concomitancia Secuencial
PACIENTES
SELECCIÓN

12. EGFR

13. Study N Treatment RR OS (m)
Ceresoli 41 Gefitinib 10% 5
Chiu 76 Gefitinib 33% 9.9
Ma 21 Gefitinib+WBRT 40 Gy 81% 13
Kim 23 Erlotinib-Gefitinib 70% 18.8
Bai 40 Erlotinib 10% 9.2
Wu 48 Erlotinib 58.3% 13
SLP: 15 vs 4 m
(mutados)
Welsh 40 Erlotinib+WBRT 86% 11.8
19 vs 19 (mut;
50%)
Lee 80 Erlotinib/placebo
+WBRT
NR 2.9 vs 3.4 m
Mets SNC: estudios no seleccionados por status mutacional

14. Study Nº of
patients
Treatment RR OS
(m)
Grommes 19 Erlotinib 67% 12
(2.5-NR)
Park 28 Erlotinib-Gefitinib 83% 16
Porta 17 Erlotinib 82% 13
(vs 3 en pobl
no mutada)
Lee 43
(30 EGFRm, 13
EGFRwt)
Erlotinib/gefitinib+
WBRT
80% vs 46%
p=0.037
15 vs 11
Hsiao 139
(89 +, 50 -)
85% RDT
14% TKI como 1ª
línea
86 vs 52%
71 vs 25%
13.2 vs 6.8
Mets SNC: estudios seleccionados por status mutacional

15. CONCOMITANTE

16. Combinación con RDT: aleatorizado
Estudio RTOG; población no seleccionada por mutación
Sperduto; Radiation Oncology Biology; 2013 Apr 1;85(5):1312–8.
126 pacientes con 1 a 3 metástasis
• WBRT (37.5 Gy) + SRS
• WBRT + SRS + temozolomida
• WBRT + SRS + erlotinib
Erlotinib/temozolomida: hasta 6 meses

17. Sperduto; Radiation Oncology Biology; 2013 Apr 1;85(5):1312–8.
RDT 13.4
RDT/TMZ 6.3
RDT/ERL 6.1
Combinación con RDT: aleatorizado
Estudio RTOG; población no seleccionada por mutación

18. Combinación con RDT: aleatorizado
Estudio RTOG; población no seleccionada por mutación
Sperduto; Radiation Oncology Biology; 2013 Apr 1;85(5):1312–8.
Toxicity Grade Arm 1 Arm 2 Arm 3
Overall 1-2
3-5
36%
11%
38%
41%
39%
49%
Nonhemorragic 1-2
3-5
39%
9%
41%
36%
42%
46%
Grade: 5
(hemorragic stroke)
0 3% 2%

19. Combinación con RDT
Welsh; J Clin Oncol 2013;31:895-902
N=40 (17 EGFR+)
Erlotinib + radioterapia (35 Gy)
No toxicidades grado 4; 3 rash grado 3
11.8 meses
9.3 meses
19.1 meses
RR 86%

20. Pesce GA. Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):377–84.
N=59
RDT 30 G y+
• Gefitinib
• Temozolomida
OS:
6.3 m G
4.9 m T

21. Pesce GA. Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):377–84.

22. Fase II; RDT + gefitinib
no seleccionado por mutación
21 pacientes; RDT 40 Gy + gefitinib (hasta PD)
OP: RR y QoL
Ma S, Lung Cancer. 2009 Aug;65(2):198–203.

23. Ma S, Lung Cancer. 2009 Aug;65(2):198–203.
Fase II; RDT + gefitinib
no seleccionado por mutación

24. WBRT 20 Gy + ERLOTINIB
Fase II aleatorizado; n=80
Lee SM. Journal of the National Cancer Institute. 2014 Jul;106(7).
2.9 m placebo
3.4 m erlotinib

25. MONOTERAPIA EN POBLACIÓN
ENRIQUECIDA O CON MUTACIÓN

26. En nunca fumadores; población asiática;
adenocarcinoma
Fase II; 23 pacientes asintomáticos
Gefitinib/erlotinib en primera línea
Respuestas N (23) %
RC 0 0
RP 16 70%
Supervivencia
SLP 7.1 meses
SG 18.8 meses
Kim. Lung Cancer 2009;65:351-4

27. Mutaciones EGFR; erlotinib
Retrospectivo; 17 pacientes +; 69 no mut
Porta. Eur Respir J 2011;37:624-631
OS: 13 m en mut+ vs 3.1 m en no mutados

28. Fase II: EGFR +, gefitinib sin RDT
Iuchi. Lung Cancer 2013;82:282-7
OS: 21 meses
OS: 30 meses
OS: 19.8meses

29. Fase II: EGFR +, gefitinib sin RDT
Iuchi. Lung Cancer 2013;82:282-7

30. TKI en pacientes con mutaciones en
exones 19/21
Fase II; 28 pacientes
No permitido RDT previa
Park. Lung Cancer 2012;77:556-60

31. TKI en pacientes con mutaciones en
exones 19/21
Park. Lung Cancer 2012;77:556-60
6.6 meses
15.9 meses
No diferencias en SLP ni OS según mutación

32. Afatinib vs QMT en pacientes con mets SNC y
mutaciones EGFR sin tratº previo
LUX-LUNG3: cis/pem vs afatinib
Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas
Schuler, WCLC 2013
N=35 (20 en brazo afatinib)
Tiempo a la progresión
en SNC:
11.6 vs 5.5 meses

33. Afatinib en programa de uso expandido en
pacientes mutados
Pacientes con mut EGFR tras progresión al menos a 1 línea de
QMT y un TKI
100 pacientes con mets SNC de un programa de acceso
expandido (573 pac)
La mayoría: 3ª y 4ª línea
Tipo de respuesta Porcentaje de respuestas
Parcial 35%
Enfermedad estable 66%
Tiempo al fallo de tratamiento: 3.6 meses
Hoffknecht. J Thorac Oncol 2014

34. POOLED/META-ANÁLISIS

35. Pooled-analysis
Análisis de 16 estudios; 464 pacientes
EGFR desconocido en 362; 102 con mutaciones activadoras
Con/sin RDT
Fan. OncoTargets and Therapy 2014;7:2075-84
Tasa de respuestas SNC: 52%
Supervivencia libre de progresión: 7.4 meses
Supervivencia global: 12 meses

36. Fan. OncoTargets and Therapy 2014;7:2075-84

37. EGFR vs RDT en pacientes con EGFR
mutado
12 estudios no comparativos (n=363) con limitaciones metodológicas
severas
Tasa de respuestas: ORR 0.93 (95%CI 0.82-1.06; p 0.53))
PFS intracraneal a los 4 meses: RR 1.06 (95%CI 1.00-1.1; p 0.03)
Supervivencia a los 2 años: RR 1.33 (95%CI 1.00-1.77; p 0.05)
Soon. Lung Cancer 2015, in press

38. ALK

39. ALK TKI
ALK-TKI ORR, N (%) Eligibility
Crizotinib 10/40 (25%) • Patients with asymptomatic CNS mets
(including leptomeningeal
carcinomatosis) either treated or
untreated and clinically stable
• Baseline brain imaging mandatory
• In the presence of baseline CNS mets
subsequent brain imaging imaging at
each radiological assesment required
Ceritinib 67/124 (54%)
Alectinib 11/21 (52.5%)
AP26113 10/14 (71%)

40. Análisis retrospectivo crizotinib
109 pacientes con mets asintomáticas no pretratadas
166 pacientes con metástasis asintomáticas tratadas previamente
Costa. J Clin Oncol 2015; in press
No tratadas previamente Tratadas previamente

41. Análisis retrospectivo crizotinib
109 pacientes con mets asintomáticas no pretratadas
166 pacientes con metástasis asintomáticas tratadas previamente
Costa. J Clin Oncol 2015; in press
Global SNC
20%: nuevas lesiones en SNC si no mets basales
70%: nuevas lesiones si mets previas

42. Alectinib tras progresión a crizotinib:
respuesta a las 2 semanas
Ajimizu. Med Oncol 2015;32:3

43. CONCLUSIONES
• RDT y TKI-EGFR pueden administrarse de forma segura
de manera concomitante
– Aunque hay un estudio aleatorizado que no lo demuestra
• En pacientes asintomáticos y con mutación de EGFR
puede administrase el TKI de forma inicial
• Si síntomas: considerar RDT al inicio
• SNC: “santuario”? En pacientes tratados con crizotinib