2. Combinaciones de nuevos fármacos

3. Combinaciones de nuevos fármacos

4. Combinaciones de nuevos fármacos

5. Fármacos n Efecto secundario (%) Ref
Bevacizumab-
everolimus
80 HTA (11)
Astenia (37)
Anorexia (17)
Proteinuria (15)
Hainsworth
2010
Bevacizumab-
temsirolimus
88 Proteinuria (26)
Estomatitis/mucositis (15)
Astenia (12)
Escudier
2010
Bevacizumab-
sorafenib
47 HFS y rash
HTA
Sosman
2008
Bevacizumab-
sunitinib
26 Fatiga, hemorragia, hiponatremia,
HFS (10-20)
Trombocitopenia, elevación lipasa
(20-30)
Proteinuria, HTA (>30)
Feldman
2009
Efectos secundarios grado 3/4

6. Fármacos n Efecto secundario (%) Ref
Sunitinib-
temsirolimus
3 Rash, celulitis, trombocitopenia, gota
(33)
Patel
2009
Sunitinib-everolimus 19 Mucositis + trombocitopenia (45) Kroog
2009
Sorafenib-
everolimus
20 Diarrea, astenia, rash (10)
Hipofosfatemia (45)
Harzstack
2011
Efectos secundarios grado 3/4

7. Fármacos n Efecto secundario (%) Ref
Sunitinib-
temsirolimus
3 Rash, celulitis, trombocitopenia, gota
(33)
Patel
2009
Sunitinib-everolimus 19 Mucositis + trombocitopenia (45) Kroog
2009
Sorafenib-
everolimus
20 Diarrea, astenia, rash (10)
Hipofosfatemia (45)
Harzstack
2011
Efectos secundarios grado 3/4

8. PD-0332991 (palbociclib)
Logan et al, #413
Inhibidor potente y selectivo de CDK4 y 6, bloqueando
fosforilación de Rb

9. PD-0332991 (palbociclib)
Logan et al, #413
Muestras de 28 RCC y líneas celulares
IC50: 25-700 nM
Actividad antiproliferativa: bloqueo de ciclo celular en
G0/G1 e inducción de apoptosis tardía
Inhibe fosforilación de RB
Expresión baja de P16 y E2F1: predicen sensibilidad

10. Liu et al; Clin Cancer Res 2011;17:7634-44
DePrimo et al; J Translat Med 2007;5;32
Sunitinib y bevacizumab
Bruce et al; #434

11. Sunitinib y bevacizumab
Bruce et al; #4341ªlínea

12. Ciclo 1 VEGF total
(pg/mL)
VEGF libre
(pg/mL)
Día 1 80+70 51+47
Día 29 150+62 103+35
Día 29 hora 4 10+12 2+5
D 42 177+34 97+18

13. BNC105P + everolimus: fase I/II
Hutson et al, #397
Inhibidor de la polimerización de la
tubulina
Daña vasculatura tumoral:
disrupción flujo
hipoxia
necrosis
Acción antiproliferativa directa

14. 12 pacientes; 1-2 líneas previas

15. No DLT en ninguno de los 12 pacientes
Grado 3 Grado 2
Anemia
Derrame pericárdico
Fatiga
Anemia
Mucositis oral
Análisis PK: no interacciones entre ambos fármacos;
continúa el estudio fase II

16. IL-2 y entinostat: fase I/II
Pili et al, #369
Kato Y et al. Clin Cancer Res 2007;13:4538-4546
ANTECEDENTES
Entinostat: inhibidor de la HDAC

17. 2 dosis de entinostat (3 y 5 mg) vo cada 2 sem
+ IL-2 600.000 U/kg cada 8 h
(días 1-5 y 15-19; ciclos cada 84 d)
Esquema 3+3
6 pacientes: 1 ciclo (84 días). Clas claras
Toxicidades grado 3/4:
trombocitopenia (6)
hipofosfatemia (6)
neutropenia (2)
No DLT
Respuestas: 4/6

18. Lenvatinib + everolimus: fase Ib/II
Molina et al; #358
Inhibe:
VEGFR 1-3
FGFR 1-4
RET
KIT
PDGFβ

19. N=20
Ciclos de 28 d
Nº de líneas previas: 2 (0-5)
35% habían recibido inh. mTOR previamente
85%: habían recibido antiVEGF
Levantinib a 3 niveles de dosis: 12 (7), 18 (11), 24 (2) mg +
everolimus 5 mg
MTD: L 18 mg + E 5 mg
Eficacia %
RP 33
RP + EE > 23 sem 61
PFS 15 meses

20. Toxicidad Todos los grados
(%)
Grado 3 (%) Grado 4 (%)
Fatiga 50% 5%
Diarrea 40% 10%
Mucositis 40%
Proteinuria 40% 10%
Anorexia 35%
Náuseas/vómitos 35% 5%
Hipertensión 35%
Rash 30%
Sequedad cutánea 20% 5%
Edema 20% 5%
Hipercolesterolemia 5%

21. AGS-003 + sunitinib en primera línea
Amin et al, #357
6 ciclos sunitinib + AGS-003 (cada 3 sem x 5 dosis, después /12 sem)
N=21 (11 de pronóst intermedio; 10 mal pronóst; Heng)
Meses1º línea

22. Meses
PFS y OS según grupos de riesgo

23. 43.2 meses
22.5 meses
7.8 meses
Heng et al; Lancet Oncol 2013;14:141-48

24. Sunitinib + irradiated allogenic lymphocytes
Stein et al, #464
Strair et al; J Clin Oncol 2003;1:2785-91
Respuesta en 3/13 pacientes tratados
mediante linfocitos irradiados de un
donante haploidéntico (hermanos/padres)

25. Sunitinib + irradiated allogenic lymphocytes
Stein et al, #464
Objetivo principal: SLP
Clas claras
1ªlínea

26. Tasa de respuestas: 44%
Fiebre grado 2 en 1 pac,
grado 1 en 5

27. Dalantercept: previene la interacción de BMP9 y 10 con
ALK1 (activin receptor-like kinase 1); inhibiendo
angiogénesis
BMP10 elevado en sujetos resistentes a sunitinib
En sujetos que progresan a sunitinib se añade
dalantercept: previene la reaparición de flujo sanguíneo
Sunitinib + dalantercept
Stein et al, #464

28. IL-2 + sorafenib: estudio ROSORC
Procopio et al, #356
Sorafenib 400 mg/12 h continuo +
IL-2 4.5 MIU 5 d a la semana x 6 sem/8 sem en primera línea
N=128; 55% buen pronóstico en ambas ramas
Sorafenib + IL-2 Sorafenib p
OS 38 m 33 m 0.667
Supervivencia a los
5 años
25% 23%
PFS 7.3 m 6.9 m 0.109
Toxicidades g 3/4 38% 25%

29. BEST trial: fase II aleatorizado
McDermott et al;#354
Hypothesis
targeting multiple growht and survival pathways
in vascular endothelial cells will result in
supression of escape mechanisms to anti-
angiogencic therapy in renal cell carcinoma

30. VEGF
PI3K
PTEN
AKT
mTOR
NRAS
RAF RAF
MEK
ERK
Sorafenib
Bevacizumab
Temsirolimus
VEGFR

31. BEST trial: fase II aleatorizado
McDermott et al;#354
N=361; diseñado para
encontrar 67% de mejoría
en SLP de las comb frente a
la monoterapia con
bevacizumab
(9 vs 15 meses) Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem
Temsirolimus 25 mg semanales
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem
Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem
Sorafenib 200 mg/12 h 5 días on/2 off
Sorafenib 200 mg/12 h cont
Temsirolimus 25 mg semanales
Estratificado por
-Citokina/vacuna previa
-No citokina/vacuna previa
- Categorías de riesgo
Motzer

32. Objetivos
• Principal
– Supervivencia libre de progresión
• Secundarios
– Seguridad
– Tasa de respuestas
– Supervivencia global
– Biomarcadores de respusta

33. Brazo A
bevacizumab
Brazo B
bevacizumab/
temsirolimus
Brazo C
bevacizumab/
sorafenib
Brazo D
sorafenib/tem
sirolimus
Randomized 89 91 90 91
Inelegibles 2 6 3 5
Retirados
antes de tratº
1 4 0 0
Elegibles 86 81 87 86
Razones retirada %
Progresión 60
Efectos adversos 21
Negativa paciente 7
Fallecimiento durante el estudio 4
Otros 8

35. 1.0
0.8
0.2
0.4
0.6
0.0
0 10 20 30 40
Meses
Supervivencialibredeprogresión Bevacizumab
Beva/tem
Beva/sora
Sora/tem

36. SLP(meses)

37. Esquema RC RP
Bevacizumab 0 12%
Bevacizumab-
temsirolimus
0 28%
Bevacizumab-sorafenib 0 30%
Sorafenib-temsirolimus 1% 26%

38. TOXICIDAD
SEVERA
Brazo A
bevacizumab
Brazo B
bevacizumab/te
msirolimus
Brazo C
bevacizumab/so
rafenib
Brazo D
sorafenib/tem
sirolimus
Grado 3 (%) 36 67 67 66
Grado 4 (%) 1 7 13 15
Grado 5(%) 2 1 1 1
Grado 3/4 Grado 3/4 Grado 3/4 Grado 3/4
Hipertensión 19/- 17/- 32/3 8/-
Sde mano-pie -/- 1/- 22/- 3/-
Fatiga 2/- 15/- 10/- 15/1
Diarrea -/- 6/- 7/- 10/-
Hipofosfatemia 1/- 8/- 11/- 33/-
Proteinuria 9/- 23/- 9/- 1/-
Hiperglucemia -/- 10/- 2/- 18/-
Toxicidad grado 3/4 en >10% de los pacientes en al menos un brazo

39. Eventos fatales
Bevacizumab
– Obtrucción intestinal
– IAM 3 días después de comenzar tratº
Bevacizumab/temsirolimus
– Isquemia cardiaca
Bevacizumab/sorafenib
– HTA severa y hemorragia cerebral
Sorafenib/temsirolimus
– Neumonitis

40. 1.0
0.8
0.2
0.4
0.6
0.0
0 10 20 30 40
Meses
Supervivenciaglobal
Bevacizumab
Beva/tem 1
Beva/sora 1.01
Sora/tem 0.98
50
HR

41. Conclusiones estudio BEST
• Ningún esquema fue superior a bevacizumab en SLP
– Los 3 brazos de combinación: RR>20%
• Mayor toxicidad en los brazos de combinación
• Beva/sora: más eficaz, pero toxicidad no aceptable

43. Estamos dispuestos a creer aquello
que anhelamos

44. En Oncología, en ocasiones,
“más no es mejor”
(BEST, ROSORC, suni/beva)
Estamos dispuestos a creer aquello
que anhelamos

45. Si quieres ser feliz enteramente solo,
jamás lo conseguirás

46. Entinostat
Levantinib
AGS-003
IAL
Si quieres ser feliz enteramente solo,
jamás lo conseguirás