El documento describe los principales efectos adversos del tratamiento antirretroviral (TAR). 1) La toxicidad es la causa más frecuente de cambio del primer régimen TAR. 2) Los inhibidores de proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa son los fármacos más asociados con efectos adversos. 3) Los efectos adversos gastrointestinales, hepáticos, metabólicos y renales son comunes y afectan significativamente la morbilidad y mortalidad de los pacientes con VIH.

2. Beneficios del TAR: Supervivencia
Walensky RP, et al. J Infect Dis D 2006; 194:11-19

3. Insulinresistencia
Dislipemia

4. Consecuencias de los
EE. AA. del TAR
Morbimortalidad Control de la infección
por el VIH
Psico-sociales
• Suspensión / abandono TAR
• Incumplimiento (resistencia)
• Estigmatización
• T. Psicológicos
• Frecuencia
• Gravedad
• Irreversibilidad
• Progresión de la infección VIH
• Disminución de calidad de vida

5. Toxicidad
58.3% Adherencia
19.6%
Fracaso
14.1%
8%
Otras
Monforte AD, et al. AIDS 2000;14:499-507
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Toxicidad Decisión
Médica
Elección
Paciente
Fracaso Otras
Elzi L, et al. EACS 2009
24 28
184
90
65
Swiss HIV Cohort StudyItalian Cohort Naive Antiretroviral
(ICONA) Study

6. Importancia de los efectos adversos del TAR:
Estudio CPCRA (Metanálisis de 5 EE.CC.AA.)
E. Adversos de grado IV:
11,4 / 100 pacientes-año
RR de muerte: 7,08
Enf. Indicadoras de SIDA:
5,6 / 100 pacientes-año
RR de muerte: 6,95
Reisler RB, et al. JAIDS 2003; 34:379-386

7. De la Torre J, et al. XV Congreso de SEIMC, 2011 Pérez Elías, MJ. CROI 2012 Abstract 1043
Cohorte Málaga
(01-01-2007 a 30-06-2010)
Cohorte H. Ramón y Cajal

8. Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR:
CoRIS (2008-2010)
• Toxicidad: 40%
• Simplificación 14%
• Fallo virológico 13%
Jarrín I, et al. Antivir Ther 2013; 18:161-170

9. Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR:
CoRIS (2008-2010)
Jarrín I, et al. Antivir Ther 2013; 18:161-170

10. Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.

11. Inespecífica
Específica de clase
Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.

12. Individual
Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.

13. Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.

14. Puesto que el TAR se compone
habitualmente de varios ARV
administrados
simultáneamente, no
siempre resulta fácil atribuir
un determinado efecto adverso
a uno u otro de ellos.

15. • Toxicidad mitocondrial ↓ ↓ ↓
• Efectos retinoides ↓ ↓ ↓
• Hiperpigmentación ↓ ↓ ↓
• Lipoatrofia ↓ ↓ ↓
• Reacciones de hipersensibilidad ↓ ↓
• Nefrolitiasis ↓ ↓
• Hepatitis tóxicas ↓ ↓
• Síntomas gastrointestinales ↓ ↓
• Resistencia a la insulina / diabetes ↓ ↓
• Erupciones cutáneas ↓↓

16. Clase de ARV Frecuentes Raras
ITINN NVP >> EFV> RPV ETR
ITIAN ABC Todos
IP ---
FPV, RTV, IDV, NFV,
LPV, TPV, DRV
Otras --- T20

17. N Engl J Med 2008: 358:568-79

18. ● EFV: 3-10%
● NVP: 17% (media)
 5-7 veces más frecuente en mujeres
 Exantema, fiebre, artromialgias, afectación orgánica
 0,3-0,5%: S. Steven-Johnson o NET
 No se previene con corticoides/antihistamínicos1
 Su frecuencia disminuye 40-75% con la escalada de las dosis
S
1. Knobel, et al. JAIDS 2001; 28:14-18 (GESIDA 09-99)
2. Barreiro et al AIDS 2000; 14:2153-7.
3.Antón et al. AIDS 1999; 13:524-5

19. ● Coinfección por VHC o VHB
● Consumo crónico de alcohol
● Uso concomitante de otros fármacos

20. Sulkowski JAMA 2000; 283: 74-80.
● IP → especialmente RTV
● ITINN → especialmente NVP
● ITIAN → especialmente d4T

21. Mecanismo Responsables Aparición
T. Mitocondrial d4T > ddI> AZT Tardía
R. Hipersensibilidad1 NVP, ABC, etc. Precoz
T. Directa (intrínseca)2 IP, ITINN Precoz > tardía
SIRI Todos Precoz
Soriano V, et al. En: Lozano F. Efectos adversos del TAR; 3ª edición, 2010.
1. Puede acompañarse de erupción cutánea y síntomas sistémicos y se asocia a ciertos HLA
2. Depende de la dosis

22. Fármaco VIH sólo (%) VIH/VHC (%)
RTV 12-30 26-30
SQV 4-6 17
IDV 1-13 12-14
NFV 0-11 16-17
TPV 8-10 8-15
LPV 0,7-9 1,2-13
FPV 1 2,4-9
ATV 0-3 2-6,5
DRV 1,7 5
Pineda JA, et al.TAR en pacientes con hepatopatías crónicas.
En Rivero A. TAR en situaciones especiales. 2011

23. Fármaco VIH sólo (%) VIH/VHC (%)
NVP 8-13,6 18-20
EFV 4-5 5-10
ETR 3 11
RPV -- --
MVC 2,7 5,1-21,4
RAL 4,3 3,3-9,3
Pineda JA, et al.TAR en pacientes con hepatopatías crónicas.
En Rivero A. TAR en situaciones especiales. 2011

24. Precoz Tardía
Mecanismo Hipersensibilidad* Toxicidad directa
Aparición Primeras semanas Meses (general 4-8)
Dosis dependiente No Sí
Influencia VHC/B No Sí
Influencia CD4 Sí No
* Puede acompañarse de fiebre, erupción cutánea y eosinofilia

26. ● Ante la existencia de una descompensación hepática
como ascitis, encefalopatía, ictericia, etc.
● Ante la sospecha de que su mecanismo de producción sea
inmunoalérgico (reacción de hipersensibilidad).
● Ante la presencia de EEH graves (≥ 5 veces las cifras
normales ó ≥ 3-5 veces las de antes del tratamiento).

27. Clin Infect Dis 2009; 49:629-635

28. ● Puede producirlos cualquier ARV.
● Con mucha mayor frecuencia los presentan los IP de 1ª
y 2ª generación (RTV, IDV, NFV, LPV/r, FPV/r).
● Los ITINN (EFV, NVP y ETR) y los ARV de nuevas familias
(RAL, MVC, etc.): buena tolerabilidad gastrointestinal

29. Porcentajedepacientes
Nauseas
Diarrea
n=613 n=1222 n=1032 n=3612
Rivera E, Curran A. Efectos adversos gastrointestinales. En Lozano F, Efectos adversos del TAR. Editorial Ergón,
3ª edición, 2010; pp. 241-254.

30. Fármaco Daño renal Patogenia Incidencia
Indinavir
Nefrolitiasis
N. Intersticial
Depósito cristales Muy frecuente
Tenofovir
Tubulop. proximal
Disminución FG
Disfunción tubular
Relativamente
frecuente
Atazanavir
Nefrolitiasis
Disminución FG
Depósito cristales Infrecuente

31. Hamada Y, et al. Clin Infect dis 2012; 55:1262–1269.

32. Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78IRR = incidence rate ratio
Riesgo anual tras ajustar por
los factores clásicos de ERC
Drug IRR 95% C.I.
Tenofovir 1.16 1.06-1.25
Indinavir 1.12 1.06-1.18
Atazanavir 1.21 1.09-1.34
Lopinavir/r 1.08 1.01-1.16

33. • Reducción del filtrado glomerular
• Disfunción tubular proximal (más grave S. Fanconi)
• Fracaso renal agudo
• Diabetes insípida nefrogénica
• Osteomalacia hipofosfatémica
• ERC
S. FANCONI
 Hipofosfatemia
 Acidosis metabólica
 Glucosuria
 Aminoaciduria
 Hipokaliemia

34. Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010. Pág. 203
hOAT: human organic anion transporter
MRP: multi-drug resistance protein

35. Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.

36. Scherzer R, et al. AIDS 2012; 26:867-875.
TDF se asocia con
mayor riesgo de:
• ↓ FG
• ERC
• Proteinuria

37.  26 HIV+ men changed from TDF because of eGFR <60
 Median pre-TDF eGFR 72 mL/min/1.73m2, post TDF eGFR 49 mL/min/1.73m2
 38% recovered to baseline, median time to pre-TDF eGFR = 15 months
Wever K, et al. 5th IAS; Cape Town, South Africa; July 19-22, 2009; Abst. TUPEB177.
Weber K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010.
eGFR recovery after TDF change
•0
•20
•40
•60
•80
•100
•eGFR(MDRD)
•10 •20 •30 •40
•Time after TDF change (months)
Fitted values
Time to pre-TDF eGFR
•0 •40•10 •30•20
•0.00
•1.00
•0.25
•0.50
•0.75
•Proportionofpatients
•Time after TDF change (months)

38. Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; 207:1359-1369.
1
0,25
0,5
2
4

39. ● Existencia previa de ↓ FG
● Nefropatía previa (diabetes, HTA, etc.)
● Uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (AINEs, etc.)
● Hepatitis crónica
● Mayor edad
● Raza negra
● Cifras bajas de CD4+ y/o sida previo
● Uso concomitante de IP potenciados con RTV (LPV/r, ATV/r, etc.)
Nelson MR, et al. AIDS 2007; Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006.
Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; 207:1359-1369.

40. cGFR median (IQR)
PRT
FE (phos) > 20%
FE (phos) > 10%
and hypophosphatemic
Normal function
TDF+ PI- (n = 320)
103 (88-124)
58% 20%
17%
5%
TDF+ PI+ (n = 426)
97 (80-118)
50%
20%
18%
12%
Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.
107 (88-127)
78%
9%
11%
TDF- PI- (n = 221)
2%
● Cross-sectional analysis of Swiss HIV Cohort Study (N = 1202)
● PRT = pathological status of ≥ 3 of the following 4 measures: fractional excretion (FE) of
phosphate or uric acid, protein/creatinine ratio in urine, euglycemic glucosuria
● Incidence of PRT highest in patients receiving TDF plus a PI (vs no TDF, no PI): OR: 7.1 (95%
CI: 2.5-19.8; P < .001)

41. • ACTG-A5097s 6,6%
• Sierra-Madero 5,2%
• STARMRK 6,0%
• ECHO-THRIVE 6,7%
• START 8,7%
• GS-0102 6,3%
• SPRING-1 8,0%
Promedio 6,7%
Ensayos C. Aleatorizados
Cohorte Chelsea
& Westminster
• 13,4% (media: 294 días)

42. Clifford DB, et al. Ann Intern Med 2005; 143:714-721 & HIV Clin Trials 2009; 10:343-355.

43. Efecto adverso SNC (%) S-4 S-12 S-24 S-36 S-48
Mareos 66 36 13 7 5
Sueños anormales 48 22 18 15 10
Insomnio 48 22 18 7 7
Somnolencia 35 13 - - -
Dif. Concentración 37 18 13 - -
Nerviosismo 35 18 13 - -
Irritabilidad 28 18 18 12 13
Fumaz CR, et al. JAIDS 2002; 29:244-253.
● EC aleatorizado, abierto, de sustitución de un régimen de 1 IP + 2AN
por otro de EFV + 2AN debido a fracaso virológico
● Suspensión de EFV debido a efectos adversos neuropsiquiátricos: 7,8%

44. Journot V, et al. Clin Infect Dis 2006; 42:1790-1799.
EFV
(N = 178)
IP
(N = 177)
P
Prevalencia de trastornos
depresivos
8% 7% NS
Incidencia de trastornos
Depresivos (x 100 p-año)
11 (6-13) 9 (4-13) NS
Síntomas depresivos auto-
referidos (CESD)
25% 24% NS
Utilización de fármacos
antidepresivos
7% 4% NS
Regresión logística: sólo antecedentes de depresión: 5,0 (95% CI: 2,1-12,0) y edad (1,6
por cada 10 años de menos; 95% CI: 1,0-2,6) asociados con depresión.

45. Ann Intern Med 2009; 151:149-156

46.  Dislipemia de perfil aterogénico:
• Triglicéridos
• Colesterol total
• LDL
• VLDL
• HDL
 A. Metabolismo hidrocarbonado:
● Resistencia a la insulina
● Intolerancia a la glucosa
● Diabetes mellitus

47. Hill A, et al. XVII IAC, 2008; Abstract THPE0167

48. Aumento del colesterol total en la semana 48
Meta-análisis: (IP/r, EFV e ITINN)
Hill A, et al. HIV Clin Trials 2009; 10:1-12

49. Rotger M, et al. CID 2013; 57:112-121

50.  Lipoatrofia periférica
 Lipoacumulación central
 Formas mixtas
 Lipomatosis

52. Cortesía del Dr. Pere Domingo
Factores relacionados con
el paciente
Edad
Sexo
IMC
Etnia
Factores genéticos
Factores relacionados con la
infección por VIH-1
Duración de la infección
Recuento de linfocitos CD4+
Carga viral
Factores relacionados con los
fármacos antirretrovirales
Duración del tratamietno
Análogos de timidina
Inhibidores de la proteasa
No análogos de nucleósido
ORIGEN
MULTIFACTORIAL

53. Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38
Regímenes basados en ITIANs
EFV + 2 ITIAN
LPV/r + 2 ITIAN
EFV + LPV/r
Lipoatrofia definida como > 20% de ↓ grasa en miembros por DEXA
Riesgo de lipoatrofia asociada a ARV en la semana 96 (Regresión logística)*
Factor OR (95% CI) P
EFV vs LPV/r 2.7 (1.5-4.6) < .001
d4T vs ZDV 1.9 (1.1-3.5) .029
TDF vs ZDV 0.24 (0.12-0.5) < .001
17
Overall TDF
6
12
d4T
33
51
ZDV
40
16
0
15
30
45
60
9
32
Ptsconlipoatrofia(%)
ACTG 5142: Pérdida de grasa periférica

54. McComsey G, et al. CROI 2010. Abstract 106LB.
 Similar pérdida de grasa en miembros
con ABC/3TC que con TDF/FTC en el
análisis por ITT (P > 0,01)
 Mayor acúmulo de grasa en el tronco y
los miembros con ATV/r que con EFV
en el análisis por ITT (P < 0,05)
Grasa en los miembros
ABC/3TC + EFV
TDF/FTC + EFV
TDF/FTC + ATV/RTV
ABC/3TC + ATV/RTV
≥10%LimbFatLoss
FromBLtoWk96(%)
0
20
60
80
40
n =
18.9
53
14.3
56
16.3
49
15.6
45
100
P = NS
Regimen
ACTG 5224s: Pérdida de grasa periférica

56. 2: Guaraldi G, et al. JAIDS 2007; 45:72-76
2

57. Palella FJ Jr, et al. JAMA 2006; 296:766-8

58.  S. Metabólico
 Dislipemia
 R. Insulina, diabetes
 Lipodistrofia
 F. Protrombóticos
 F. Proinflamatorios
 Etc..
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

59. Del TAR
Del paciente
Del VIH
Genéticos Ambientales
ECV

60. Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-12
3.851 pacientes infectados por VIH vs 1.044.589 no-VIH entre 1996 y 2004
11,13 6,98

61. The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35
RR per year of exposure:
1.17 (95% CI: 1.08-1.26)
P<0.0001

62. NúmerodeIMsper1000
PYFU(IC95%)
Años de exposición a IP o ITINN
0
2
4
6
8
10
>65–62–3 3–4 4–50 1–2<1
Friis-Möller N, et al. N Engl J Med 2007; 356:1723-35
1.15 (1.06, 1.25)
0.94 (0.74, 1.19)
IP
ITINN

63. Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44LB
# PYFU: 138,109 74,407 29,676 95,320 152,009 53,300 39,157
# MI: 523 331 148 40 554 221 139
RRofrecent*exposure
yes/no
95%CI
1.9
1.5
1.2
1.0
0.8
0.6
ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC TDF
# PYFU: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946
# MI: 298 197 150 221 228 221
IDV NFV LPV/RTV SQV NVP EFV
PI† NNRTI
1.2
1.13
1.0
1.1
0.9
1.9
1.5
1.2
1.0
0.8
0.6
*Current or within last 6 mos.
RRofcumulative
exposure/year
95%CI
NRTI

64. Ding X, et al. 18th CROI, 2011. Abstract 808
26 E.C.A. (1996-2010); 9832 pacientes (5028 con ABC y 4804 sin ABC).

65. 15,2%
3,9%
Masíá M, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012; doi: 10.1016/j.eimc.2012.02.014

66. Brown T, et al. AIDS 2006; 20: 2165–2174
Osteopenia
(OR, IC 95%)
Osteoporosis
(OR, IC 95%)
VIH+ vs. VIH- (11 estudios) 6,4 (3,7 -11,3) 3,7 (2,3-5,9)
ART vs. no-ART (10 estudios) 2,5 (1,8- 3,7) 2,4 (1,2- 4,8)
IP vs. no-IP (14 estudios) 1,5 (1,1- 2,0) 1,6 (1,1- 2,3)

67. Del TAR
Del paciente
Del VIH
 DMO
Introducción

68. Del paciente Del VIH Del TAR
Mayor edad
Mujer/menopausia
Bajos peso/ IMC
Sedentarismo
Alcoholismo
Tabaquismo
Consumo opiáceos
Coinfección VHC
Hipogonadismo
Déficit vitamina D
Esteroides, etc.
CV elevada
Cifra baja de CD4+
Sida
Inflamación crónica
Etc.
TDF (> otros)
IP
ZDV, d4T, ddI
EFV ( vit. D)
SIRI (todos)

69. Grund B, et al. AIDS 2009; 23: 1519
-3
-2
-1
0
1
2
0 1 3 4
año
Cambiodesdeelinicio
(%)
2
-4
-3
-2
-1
0
1
0 1 3 4
año
2
Intermitente
Continuo
Intermittent
Continuo
Columna DEXA Cadera DEXA
Cambiodesdeelinicio
(%)
 N = 214 (6% naïve; 27% no TAR en situación basal); media F-U: 2,4 años
 El tratamiento continuo se asoció con pérdida de masa ósea.
– Diferencia estadísticamente significativa durante el primer año.

70. *
McComsey G, et al. CROI 2010; 106LB. Stellbrink HJ, et al. Clin Infect Dis. 2010
ACTG A5224s ASSERT

71. STEAL
Cambio de TDF/FTC a ABC/3TC
SWAP
Cambio de AZT/3TC a TDF/FTC o ABC/3TC
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0 48 96
ABC/3TC
TDF/FTC
Rasmussen T, et al. Plos One 2012Cooper DA, et al. CROI 2009; Abstract #576

72. ACTG A5224s
Duvivier C, et al. AIDS. 2009 Mc Comsey G, et al. CROI 2010

73.  A los que tienen o han tenido fracturas por fragilidad
 A las mujeres postmenopáusicas
 A los varones >70 años.
 A los que tienen algún otro factor de riesgo adicional

74. • Toxicidad mitocondrial
• Efectos retinoides
• Trastornos de la pigmentación
• Hiperbilirrubinemia
• Ginecomastia
• Disfunción sexual
• Miscelánea
Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.
Domingo P, Lozano F. Manejo de la toxicidad por ARV. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011: 29: 535-554.