7º Curso-Taller de Casos Clínicos para Farmacéuticos de Hospital 2014. Actualización en la Farmacoterapia de las enfermedades víricas: VIH, VHB y VHC. Tratamiento Antirretroviral de Rescate VIH. Fernando Lozano.

2. Todo régimen de TAR que sustituye a otro previo que
ha fracasado.
Generalmente suele utilizarse para designar regímenes
de TAR posteriores al de 2ª línea.
TAR de rescate: Definición

3. • Fracaso virológico
• Fracaso inmunológico
• Fracaso clínico
TAR de rescate: Definiciones

4. TAR de rescate: Definiciones
Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH.
(Actualización enero 2014). www.gesida-seimc.org
• Fracaso virológico:
 Imposibilidad de un régimen de TAR para reducir la replicación
viral a ≤ 50 copias/mL de ARN-VIH en la semana 24 tras el
inicio del mismo (confirmada en dos determinaciones
consecutivas).
 Presencia en dos determinaciones sucesivas de una carga viral
≥50 copias/mL tras haber descendido por debajo de esta
cifra.

5. Fracaso virológico: consideraciones
Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH.
(Actualización enero 2014). www.gesida-seimc.org
 El FV puede ocurrir con o sin selección de mutaciones asociadas a
resistencia frente a los fármacos antirretrovirales.
 En pacientes con CV basales muy elevadas (>300.000 copias/mL)
pueden necesitarse más de 24 semanas para conseguir reducir la
replicación viral por debajo de 50 copias/mL.

6. Fracaso virológico: consideraciones
Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH.
(Actualización enero 2014). www.gesida-seimc.org
• Repuntes virológicos transitorios (blips):
 Son elevaciones aisladas y transitorias de CV entre 50-200
copias/mL de ARN-VIH.
 No se asocian a un mayor riesgo de FV, aunque algunos estudios
han reportado esta asociación cuando son frecuentes.
 Ante su presencia repetida se recomienda evaluar la adherencia y
la barrera genética del TAR.

7. Causas de fracaso virológico
Paciente
TAR
VIH
 Incumplimiento terapéutico
 Potencia deficiente del régimen
 Errores de dosificación
 Concentraciones plasmáticas inadecuadas:
(vómitos, malabsorción, interacciones, etc.)
 Resistencia, subtipos virales, etc.

8. • Fracaso inmunológico:
 incapacidad de conseguir una cifra adecuada de linfocitos CD4+
a
pesar de mantener una CVP menor de 50 copias/mL (respuesta
inmuno-virológica discordante).
● Fracaso clínico:
 Aparición de eventos clínicos de categoría B o C de la clasificación
de los CDC de 2003 en un paciente que realiza TAR.
TAR de rescate: Definiciones
Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH.
(Actualización enero 2014). www.gesida-seimc.org

9. RRa: 1,43 (95% CI 0,94–2,17, p,0.095) RRa: 0,76 (95% CI 0,41–1,38, p,0.361)
January2014|Volume9|Issue1|e87160

10. • Confirmar la existencia del fracaso virológico.
• Determinar su causa (incumplimiento, interacciones etc.).
• Realizar una prueba genotípica de resistencia y de tropismo.
• Evaluar la historia antirretroviral previa.
• Evaluar la situación clínico-inmunológica.
TAR de rescate: Plan previo a su prescripción

11. • El TAR fracasado debe cambiarse lo antes posible tras haber confirmado
la existencia del FV.
TAR de rescate: Principios

12. Tiempo
Disminución de CD4+
Progresión Clínica
Incremento de la Carga Viral
Mutaciones de Resistencia

13.  Incremento de la CV
 Disminución de la cifra de linfocitos CD4+
 Acúmulo progresivo de mutaciones de resistencia
 Resistencia cruzada con ARV de la misma familia
Consecuencias de mantener un TAR en FV
Inutilización del uso de nuevos ARV

14. Johnson V, et al. Topics Antivir Med 2013; 21:6-14.

15. • 57 posibles mutaciones frente a NN en la trancriptasa inversa
• 17 mutaciones específicas para etravirina:
• V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S, y M230L
• La mutación K103N no interfiere con la eficacia de etravirina
Score de mutaciones de ETR (n = 17)

16. ETR mantiene su eficacia aun en presencia
de mutaciones específicas a NN
52 34 115 4 59 110 26 5 24 8 6 14 7
PacientesconCV
<50copias/mL(%)
22 12 8 53 9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
*Ninguna
L100lG190A
V90l
E138A
Y181lM
230LA98G
Y181CK101EK101P
K101H
V179D
V106lV179TY181VG190S
V179F
52 34 115 4 59 110 26 5 24 8 6 14 722 12 8 53 9 117
K103N
K103N no afecta la respuesta virológica de Etravirina
;
1
Vingerhoets J, et al. IHDRW 2007. Abstract 32

17. Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204. 2. Vingerhoets J, et al. IHDRW 2007
Number of ETR Mutations
Proportionofpatients*with
<50copies/mLatWeek24(%)
0 1 2 ≥3 ETR + BR
(overall)
Placebo + BR
(overall)
60
40
20
0
75
60 58
33
62
37
Etravirina: eficacia virológica en los estudios DUET 1-2
en función del nº de mutaciones

18. Grupo
control
+ 0
Otras mutaciones ETRAVIRINA
+ 1 + 2 + 3 + 4
Y181C
%pacientesconCV
<50copias/mL(%)
Eficacia virológica en presencia de Y181C
Vingerhoets J, et al. 11th EACS, Madrid 2007. Poster 7.3/05
Respuesta virológica en pacientes con Y181C y otras mutaciones específicas de Etravirina
(Estudios DUET 1 y 2; semana 48; ITT-TLOVR)*

19. TAR de rescate: Actitud ante el 1er
FV
En fracasos a una 1ª línea de TAR basada en un ITINN
de 1ª generación (EFV o NVP), el TAR de rescate
basado en ETR es inferior al basado en un IP/r, por lo
que ETR no constituye una elección preferente en
este contexto (AI)

20. Johnson V, et al. Topics Antivir Med 2013; 21:6-14.
RAL: 3 vías
N155H + otras (≈ 40%)
Q148K/R/H + otras (≈ 20-30%)
Y143/R/H/C + otras (infrecuente)

21. www.retic-ris.net

22. • El TAR fracasado debe cambiarse lo antes posible tras haber confirmado
la existencia del FV.
• Su objetivo debe ser siempre conseguir la supresión viral mantenida de
la replicación viral (<50 copias/mL).
TAR de rescate: Principios

23. Relación entre viremia y progresión clínica
Disminución del nº de CD4+ y
progresión de la enfermedad
Acumulo de
resistencias
Carga viral
indetectable
No hay progresión
de la enfermedad
Carga viral
alta
Carga viral
baja
Lento
Carga viral
detectable
Rápido

24. VIH-R
Fracaso virológico y resistencia frente a los ARV:
Consecuencias

25. • El TAR fracasado debe cambiarse lo antes posible tras haber confirmado
la existencia del FV.
• Su objetivo debe ser siempre conseguir la supresión viral mantenida de
la replicación viral (<50 copias/mL).
• El nuevo régimen de TAR debe incluir tres, o al menos dos, fármacos
plenamente activos.
TAR de rescate: Principios

26. • El TAR fracasado debe cambiarse lo antes posible tras haber confirmado
la existencia del FV.
• Su objetivo debe ser siempre conseguir la máxima supresión de la
replicación viral (<20 ó <50 copias/mL).
• El nuevo régimen de TAR debe incluir tres, o al menos dos, fármacos
plenamente activos.
• El nuevo régimen debe elegirse en función de los resultados de una
prueba de resistencia y, si es posible, de una prueba de tropismo viral.
TAR de rescate: Principios

27. Fenotípica
Mide la susceptibilidad del VIH a diversas concentraciones
de ARV (IC50, IC90, fold-change).
Genotípica
Mutaciones que aparecen en la TI, la proteasa, la integrasa,
etc., respecto a las del virus wild-type y que se asocian con
resistencia a determinados ARV.

29.  Pruebas genotípicas ultrasensibles:
• Detectan poblaciones virales minoritarias que pasan
desapercibidas con la prueba genotípica poblacional
• No están estandarizadas y no se usan en la práctica
clínica habitual

30. www.retic-ris.net

31. www.retic-ris.net

32. www.hivdb.stanford.edu

33.  En el momento del diagnóstico de la infección por VIH
 Antes de iniciar el TAR
 Ante cualquier fracaso virológico
 En embarazadas (antes del TAR o si la CV es detectable)

34.  Mientras que el paciente está tomando el régimen de
TAR que ha fracasado o durante el mes subsiguiente a
la interrupción del mismo.interrupción del mismo.

35. Inhibidores de la entrada del VIH-1
Virus-cell
fusion
gp41
gp120
V3 loop
CD4
binding
CD4
Cell
membrane
Coreceptor
binding
CCR5/CXCR4
(R5/X4)
CCR5 antagonists
Maraviroc
Enfuvirtide
CXCR4 antagonists
Figure adapted from Doms R, et al. Genes Dev. 2000;14:2677-2688.

36. Tipos de correceptores y tropismo del VIH
Tropismo CCR5
(virus R5)
Tropismo CXCR4
(virus X4)
Tropismo dual/mixtoTropismo dual/mixto
((vvirus R5irus R5//X4 o D/M)X4 o D/M)
Virus dualVirus dual
((vvirusirus puede utilizarpuede utilizar
CCR5 o CXCR4)CCR5 o CXCR4)
Población de virus conPoblación de virus con
tropismo mixtotropismo mixto
Frecuente
Naive
Raro
Avanzados
R5 → X4 ó D/M: Asociado con progresiónR5 → X4 ó D/M: Asociado con progresión

37. Prueba fenotípica de tropismo
R5R5
Virus que utilizan el
correceptor CCR5
para entrar a CD4+
Virus que utilizan el
correceptor CCR5
para entrar a CD4+
D/MD/M X4X4
Previsión de la actividad de
antagonistas CCR5
Previsión de la actividad de
antagonistas CCR5
La prueba actual es altamente sensible
para detectar variantes X4 que suponen
solo el 0.3% de la población viral

38. Determinación del tropismo R5 mediante genotipo

39. • La aparición de nuevos ARV, en especial los de las nuevas clases, han
mejorado notablemente el pronóstico de estos pacientes
• El factor más importante que se asocia a respuesta virológica en estos
casos es que el nuevo régimen de TAR incluya ≥ 2 ARV activos.
TAR de rescate: Actitud en pacientes que
aún tienen opciones terapéuticas

40. Nº de mutaciones necesario para conferir resistencia a un ARV
 Baja: 3TC, FTC, NVP, EFV, RAL, ENF
 Media: ZDV, d4T, ABC, TDF, ddI, IP de 1ª generación, RPV
 Alta: IP de 2ª generación (>DRV/r), ETR, DTG

42. Score de DRV/r  11 mutaciones asociadas:
11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, G73S, L76V, I84V, L89V
Johnson V, et al. Topics Antivir Med 2013; 21:6-14.

43. ● 1987-1994 → Monoterapia
● 1994-1995 → Biterapia
● 1996-1999 → TARGA-1 → Eficacia
● 2000-2005 → TARGA-2 → + Seguridad
● 2005-2006 → TARGA-3 → + Comodidad
● 2007-2008 → TARGA-4 → Rescate MF
Etapas del TAR

44. Régimen basado
en ITINAN
Régimen basado
en IP/r
1ª línea 2ª línea
OBJETIVO:
Alcanzar una carga viral
indetectable
Pacientes naïve y tras el 1er
fracaso
Objetivos del TAR antes de 2007-2008

45. Régimen basado
en ITINAN
Régimen basado
en IP/r
1ª línea 2ª línea
OBJETIVO:
Alcanzar una carga viral
indetectable
Experiencia previa conExperiencia previa con
las 3 clases delas 3 clases de
familiasfamilias
Falta de disponibilidad
de 2 ARV realmente activos
OBJETIVO:
Reducir la carga viral y así
preservar la inmunidad
Pacientes con fracasos múltiplesPacientes naïve y tras el 1er
fracaso
Objetivos del TAR antes de 2007-2008

46. 1981 1987 1996 2013
AIDS 1st
reported
1981
1987
1991
1992
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2001
2003
2005
2006
2007
2008
Zidovudine
Didanosine
Zalcitabine
Stavudine
Lamivudine, saquinavir
Ritonavir, indinavir, nevirapine
Nelfinavir, delavirdine
Efavirenz, abacavir
Amprenavir
Tenofovir
Enfuvirtide, atazanavir, emtricitabine
Tipranavir
Darunavir
Maraviroc, raltegravir
Etravirine
Lopinavir/r
2000
NRTIs
NNRTIs
PIs
Fusion inhibitors
CCR5 inhibitors
Integrase inhibitors
2012
Rilpivirine
Cronología de la aprobación de los antirretrovirales

47. ITIAN ITINN IP I-INT IF I-CCR5
ZDV NVP SQV RAL T20 MVC
ddI EFV IDV
3TC ETR RTV
FTC NFV
d4T LPV/r
ABC FPV
TDF ATV
TPV
DRV
Avances en ARV en 2007-2008

48. ● Nuevas familias = No resistencias cruzadas
Avances en 2007-2008

49. ● 1987 → ZDV
● 1996 → IP-1ªG
● 1999-00 → EFV, LPV/r
● 2007-08 → IP-3ªG
RAL
MVC
ITINN-2ªG
Hitos en la historia del TAR

50. Régimen basado
en ITINAN
Régimen basado
en IP/r
1ª línea 2ª línea
OBJETIVO:
Alcanzar una carga viral
Indetectable (<50c/mL)
Experiencia previa conExperiencia previa con
las 3 clases delas 3 clases de
familiasfamilias
Nuevos fármacos (nuevas familias)
OBJETIVO:
Alcanzar una carga viral
Indetectable (<50c/mL)
Pacientes con multifracasosPacientes naïve y tras el 1er
fracaso
Objetivos del TAR en la actualidad

51. Estudio TRIO (RAL + DRV/r + ETR):
Eficacia virológica (CV <50 cop./mL) en S-48
Yazdanpanah Y, et al. CID 2009; 49: 1441-1449
90%
86%

52. Estudio TRIO (RAL + DRV/r + ETR):
Eficacia virológica e inmunológica en S-48
Yazdanpanah Y, et al. CID 2009; 49: 1441-1449

53. Objetivos del TAR en la actualidad
Conseguir de nuevo la supresión viral mantenida
(CVp < 50 copias/mL)

54. • Carga viral plasmática ≤100.000 copias/mL
• Cifra de linfocitos CD4+
≥100 células/μL
• Haber usado previamente ≤ 10 ARV
• Disponer de ≥ 2 ARV plenamente activos
TAR de rescate: Factores asociados a eficacia

55. Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.
Pacientes(%)
70
60
50
40
30
20
10
0
Con ENF
(Naive)
Con ENF
(uso previo)
Sin ENF
21/36
1/15
7/70
0 ARV
activos
en RBO
≥ 1 ARV
activos
en RBO
5/25
0/18
44/8
2
11/100
4/35
27/6
1
DRV/RTV
Control
POWER 1 & 2:
CV <50 c/mL en S48 por uso de ENF
2/16
58.3%
11.4%
12.5%
6.6%
44.2%
10.0%
20.0%
53.6%
11.0%

56. MOTIVATE 1 & 2: CV <50 c/mL en S-24 en función del
Nº de ARV activos en el RBO
Nº de ARV
activos en RBO
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121
3
18
29
9
43 43
19
52 53 55
61 58
0 1 2 ≥ 3
Patients(%)
n =
MVC QD + OBR MVC BID + OBRPlacebo + OBR
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB
0

57. BENCHMRK 1 & 2: CV <50 c/mL a las 96 S
según el uso de nuevos fármacos en RBO
Steigbigel R, et al. 16th CROI, 2009; Póster 5716; Abstract K103.

58. Pacientes con CV <50 copias/mL en la semana 48 (%)
NºdeARVactivosenel
“background”(PSS)
46%
63%
6%
32%
5/83
40/87
64/201
125/200
197/252 78%
67%
0
1
≥2
0 20 40 60 80 100
169/252
p<0.0001
p<0.0001
p=0.0022
Etravirina en pacientes con multiples fracasos
Estudios DUET 1-2
Katlama C, et al. AIDS 2009; 23:2289-2300
Etravirina + RBO
Placebo + RBO

59. • La aparición de nuevos ARV, en especial los de las nuevas clases, han
mejorado notablemente el pronóstico de estos pacientes
• El factor más importante que se asocia a respuesta virológica en estos
casos es que el nuevo régimen de TAR incluya ≥ 2 ARV activos.
TAR de rescate: Actitud en pacientes que
aún tienen opciones terapéuticas

60. ITIAN ITINN IPITIAN ITINN IP
Inh. INT Ant. CCR5 IP-3ªG ITINN-2ªGInh. INT Ant. CCR5 IP-3ªG ITINN-2ªG
La segunda ola del TARGA

61. ¿La tercera ola del TARGA?
No hay nada novedoso a corto plazoNo hay nada novedoso a corto plazo
Inh. INT Ant. CCR5 IP-3ªG ITINN-2ªGInh. INT Ant. CCR5 IP-3ªG ITINN-2ªG
ITIAN ITINN IPITIAN ITINN IP

62. Pero, por detrás de la segunda ola del TARGA….

63. • Si el estado clínico-inmunológico es bueno:
 Debe mantenerse el TAR no-supresor hasta disponer de nuevos ARV.
 Debe incluir 3TC o FTC, pues, pese a que sea resistente a ellos,
reducen la capacidad replicativa viral.
 Nunca debe dejarse al paciente sin TAR.
• Si el estado clínico-inmunológico es malo:
 Cabe añadir un solo ARV activo.
 Hay que efectuar una monitorización muy estrecha.
TAR de rescate: Actitud en pacientes sin
más opciones terapéuticas