1. Introducción

3. Factores asociados Dudosos No asociados
Edad
Sexo
Fibrosis inicial
Alcohol
Síndrome Metabólico
ALTs
VIH y/o VHB
Sobrecarga férrica
Tabaco
Genotipo 3
Carga viral
Genotipo no 3
Cuasiespecies
Modo de infección
Factores asociados a la
progresión de la fibrosis
Massard J, J Hepatol 2006; 44: S19-S24

4. El 18% de los pacientes desarrollaron una descompensación
clínica a los 5 años de seguimiento:
• Ascitis: 48%
• HDA: 22%.
• EH: 8% Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112(2): 463-72
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
La aparición de descompensaciones de la cirrosis
se asocia a una marcada reducción de la
supervivencia
HCC: 7%

5. El tipo de descompensación inicial es
un factor pronóstico de supervivencia
Planas R, J Hepatol 2004; 40(5): 823-30
0 10 20 30 40 50 60
Supervivencia
(%)
0
20
40
60
80
100
51 %
81 %
Meses
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
Supervivencia(%)
35 %
41 %
43 %
70 %
Meses
Infeccion
HDA
EH
Ascitis

6. 50 %
28 %
8 %
13 %
Incidencia de Hepatocarcinoma
durante el seguimiento
0
20
40
60
80
100
IncidencaacumuladadeHCC(%)
0 10 20 30 40 50 60 70
Meses
30 %
Benvegnù L, Gut 2004; 53(5): 744-49 Planas R, J Hepatol 2004; 40(5): 823-30
n Incidencia anual
Fattovich 1997 384 1.4%
Benvegnù 2004 312 2.8%
Sangiovanni 2006 214 3.9%

7. Protocol actuació
• Evitar alcohol i tabac…estil de vida saludable evitant sobrepes-sindrom
metabolic , estimular activitat física…
• Vacunar virus A i B si no estan immunitzats.
• Completar estudi: Genotip – Carga Viral – Interleuquina B28 , Descartar
altres virus. Alt cada 6-12 mesos.
• Ecografia per valorar HTP – LOES ( cada 6 mesos en cas de Hepatoptia
crònica vançada, cada 12 en la resta per prevenció hepatocarcinoma ).
• Fibroscan anual per valorar grau de fibrosis i evolució de la mateixa.
• Gastroscopia inicial i cada 2 anys per valorar varius en cas de
hepatopapatia crònica avançada. Prevenció sagnat per varius amb fàrmacs
o bandes si esta indicat.
• Prevenció PBE si esta indicat.
• Tractar virus C.

8. 100
80
60
40
20
0
TasasRVS(%)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN
+
RBV1
42–54%
Peg-IFN
+
RBV2–4
63–79%*
DAA
+
Peg-IFN
+
RBV5,6
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC*Treatment-naïve patients
El inicio de una nueva era en el VHC G1

9. 5
2
3
1a4
1b
Diferentes Genotipos,
Diferentes Regímenes
GT: Genotipo
Echevarria JM,et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996–2004).Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 20–5.
UNO para TODOS…
Prevalencia en España1
GT-1
GT-2 GT-3 GT-4
GT-1a GT-1b
24% 41% 3% 20% 12%
Genotipo/subtipo determinan
Tipo de Régimen
Duración de Tratamiento
Riesgo de Selección de Resistencias
Tasas de RVS

10. Método percutáneo:
Se extrae una porción
de tejido hepático mediante una
aguja hueca (Tru-cut).
Alternativas: durante cirugía
laparoscópica o a través de cateter
vena yugular hasta circulación
hepática
Biopsia Hepática

12. FIBROSCAN

13. FIBROSCAN
• Factors limitants:
- Obesitat IMC > 30(sonda especial)
- Alt molt altes
- Esteatosis hepàtica
- Ingesta abundant recent
Vàlids aproximadament 80%
- Interpretació: variable en funció de la etiologia: VHC VHB coinfectats…
- < 7,6 Kpa = F1
- 7,6- 9 Kpa = F2
- 9- 12,9 Kpa = F3
- > 12,9 Kpa = F4
- > 17,5-21 Kpa = 10-12 GPVH mmHg >23-25 Kpa = risc descompensació.

14. Cohorte de tratamiento CUPIC
• Tratamiento en uso compasivo de pacientes con
CIRROSIS HEPATICA por virus de la hepatitis C.
• Incluye 674 pacientes tratados con Boceprevir o
Telaprevir.
– Cirrosis compensada
– Genotipo 1
– No respondedores
• Recidivantes
• Respondedores parciales
• Null responders (Excluidos)
• OBJETIVO PRIMARIO
– Valorar la RVS en semana 24
– Análisis interno RVS 12 semana (485 pacientes 72%)

15. (RVS12) en
pacientes cirróticos no respondedores a
biterapia
tratados con telaprevir (TVR) o boceprevir
(BOC)
Fontaine H. et al. EASL 2013.
TVR + Peg-IFN alfa2a + RBV Peg-IFN alfa2a + RBVN= 295
Peg-IFN +
RBV
BOC + Peg-IFN alfa2b + RBVN= 190
TVR 750 mg/8h; Peg-IFN alfa2a 180 mcg/semana, RBV 1.000-1.200 mg/d
BOC 800 mg/8h; Peg-IFN alfa2b 1,5 mcg/kg/semana, RBV 800-1.400 mg/d
0 4 128 48 7260
RVS 12
Semanas
Seguimiento
Seguimiento

17. CUPIC:
Características basales de la cohorte
Telaprevir (n=295) Boceprevir (n=190)
Child-Pugh A/B, n (%) 280 (95) / 6 (2) 177 (93) / 1 (1)
MELD score, media (rango) 8.1 (6-22) 8.1 (6-22)
Varices esofágicas, n (%) 51 (35.2%) 37 (38.1%)
Plaquetas, media (rango) 151 (18-604) 144 (34-346)
Tipo de respuesta previa
Recaída 116 (39%) 85 (45%)
Respuesta parcial 135 (46%) 80 (42%)
Respuesta nula 28 (10%) 9 (5%)
Otros 15 (5%) 16 (8%)
Pacientes con criterios de exclusión de los estudios de registro:
REALIZE 99 (34%) 52 (27%)
RESPOND-2 137 (46%) 73 (28%)
Fontaine H. et al, EASL 2013.

18. CUPIC:
RVS 12: análisis por intención de
tratar (ITT)
0
20
40
80
100
RNA-VHCindetectable(%)
60
146/
295
49
Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 16
31/
190
234/
295
97/
190
239/
295
118/
190
227/
295
124/
190
16
79
51
81
62
77
65
Telaprevir Boceprevir
n/N =
Semana 24
200/
295
128/
190
68 67
165/
295
56
118/
295
40
108/
190
57
108/
190
41
Semana 48 Semana 60
RVS 12
No se proporcionaron resultados del análisis por protocolo.
Fontaine H. et al, EASL 2013.

19. CUPIC:
RVS 12 en función del tipo de respuesta
a la terapia previa
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
61/116
53
Recaída Respuesta Parcial Respuesta Nula
43/85 43/135 32/80 8/28 1/9
51
32
40
29
11
n/N =
Telaprevir
Boceprevir
31 - 32 puntos
porcentuales menos que
en los pacientes cirróticos
de los estudios de registro
Fontaine H. et al, EASL 2013.

20. CUPIC:
Causas del fallo de tratamiento en los
pacientes que no alcanzaron RVS 12
0
10
20
40
50
Causasdelfallovirológico(%)
30
33/177
19
Interrupción por
regla de parada
40/111 47/177 30/111 72/177 29/111
36
27 27
41
26
n/N =
Telaprevir
Boceprevir
25/177
14
12/111
11
Recaída Rebrote viral Interrupción por
efectos adversos
Fontaine H. et al, EASL 2013.

21. CUPIC:
Telaprevir RVS 12 en función de las
características del VHC
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
34
G1a G1b G1 ¿?
32/80
46
27
n/N =
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
45
<800.000 UI/L >800.000 UI/L
37
n/N =
Subtipo VHC Viremia Basal
P=0.004 NS
Fontaine H. et al, EASL 2013.

22. CUPIC:
Telaprevir RVS 12 en función de la
respuesta en semana 4
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
28
No RVR RVR
50
n/N =
P=0.0005
Fontaine H. et al, EASL 2013.

23. CUPIC:
Boceprevir RVS 12 en función de las
características del VHC
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
31
G1a G1b G1 ¿?
32/80
51
37
n/N =
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
41
<800.000 UI/L >800.000 UI/L
42
n/N =
Subtipo VHC Viremia Basal
P=0.003 NS
Fontaine H. et al, EASL 2013.

24. CUPIC:
Boceprevir RVS 12 en función de
respuesta en semana 4 y 8
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
33
< 1 log 10 > 1 log 10
32/80
51
n/N =
0
20
40
80
100
Respuestaviralsostenidaalasemana12de
seguimientoporITT(%)
60
28
No RVR RVR
55
n/N =
Descenso RNA VHC semana 4
RVR en semana 8
P=0.018 P=0.0002
Fontaine H. et al, EASL 2013.

25. CUPIC: Análisis multivariado. Factores
basales de RVS
Factores OR 95% CI Valor p
Recidivantes vs
Res parciales o nulos
2.03 1.38-3.00 0.0003
Genotipo 1 b vs
Genotipo no 1 b
1.92 1.3-2.84 0.0011
Fontaine H. et al, EASL 2013.

26. CUPIC:
Seguridad del telaprevir y boceprevir en
pacientes cirróticosEventos Telaprevir (n = 295) Boceprevir (190)
Acontecimientos adversos graves (AAG) 54,2% 51,0%
Suspensión prematura del tratamiento 139 (47,1%) 80 (42,1%)
 Como consecuencia de AAGs 63 (21,3%) 27 (14,2%)
Fallecimientos 7 (2,4%) 3 (1,6%)
Acontecimientos adversos no hematológicos de grado 3/4
 Infección 27 (9,1%) 8 (4,2%)
 Exantema 18 (6,0%) 2 (1,0%)
 Descompensación hepática 15 (5,1%) 9 (4,7%)
Acontecimientos adversos hematológicos y apoyo
 Anemia
• Grado 3/4 (Hb < 8.0 g/dL) 38 (12,9%) 19 (10,0%)
• Uso de eritropoyetina 168 (56,9%) 119 (62,6%)
• Transfusión de sangre 53 (18,0%) 26 (13,7%)
 Trombocitopenia
• Uso de trombopoyetina 6 (2,0%) 3 (1,6%)
 Neutropenia
• Uso de G-CSF 8 (2,7%) 13 (6,8%)
Fontaine H. et al, EASL 2013.

27. Tolerabilidad: Anemia
10%
15,7%
28% 18,5%
20%
33,3%
10%
5,6%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Fibrosis en puentes (F3) n=50 Cirrosis (F4) n= 108
Grado 4
Grado 3
Grado 2
Grado 1
Porcentajedepacientes(%)
Pacientes F3 - Interrupción del tratamiento por anemia: n=0 (0,0%)
Pacientes F4 - Interrupción del tratamiento por anemia: n=8 (7,4%)
•Grado 1: Hb 10,0 – 10,9 g/dl o cualquier caída de 2,5 – 3,4 g/dL
•Grado 2: Hb 9,0 – 9,9 g/dL o cualquier caída de 3,5 – 4,4 g/dL
•Grado 3: Hb 7,0 – 8,9 g/dL o cualquier caída de >4,5 g/dL
•Grado 4 : Hb <7,0 g/dL
Fernández I, et al. Poster #129. AEEH 2014

28. Tolerabilidad: Reacciones cutáneas
Interrupción del tratamiento por reacciones cutáneas: n=5 (3,1%)
33,1%
10,6%
3,8%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Reacción cutánea SSC
Grado 3
Grado 2
Grado 1
Porcentajedepacientes(%)
Fernández I, et al. Poster #129. AEEH 2014

29. Plan de manejo de reacciones
cutáneas
• Gradación
• Manejo según grado de gravedad
– Fármacos que se pueden emplear
– Coordinación con dermatología
– Información/formación del paciente

31. Gradación de las reacciones dermatológicas según
gravedad
 Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción cutánea
con distribución limitada (hasta varios lugares aislados en el
cuerpo)
 Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la
superficie corporal
 Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie
corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos,
ulceración de las membranas mucosas, lesiones en escarapela,
desprendiento epidérmico
 Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros dermatológicos
graves relacionados con exposición a fármacos, que pueden estar
asociados a una significativa morbilidad
Telaprevir EU SmPC*SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

32. Incidencia de Reacciones Cutáneas
(Estudios fase II y III)
55
33
0
20
40
60
80
100
Brazo Telaprevir Brazo Control
37
14
5
0
20
40
60
80
100
Leves Moderados Graves
>90% eran
leves/moderados
Incidenciadeexantema
(%)
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting
Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf;
Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01
(N=1346) (N=764)
Reported within a special search category
Características de la reacción cutánea:
 Típicamente pruriginosa y eccematosa, afectando <30% de la superficie corporal
 Progresión infrecuente (< del 10% de los casos)
Inicio:
 Aproximadamente el 50% de las reacciones cutáneas comenzaron durante las primeras 4 semanas
 Las reacciones cutáneas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con
Telaprevir
Incidenciadeexantema
(%)

33. Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2
Tratamiento de pacientes con Reacción Cutánea LEVE o MODERADA
 El SEGUIMIENTO DE LA PROGRESIÓN es fundamental
 Usar CORTICOIDES por vía tópica
 Se pueden utilizar ANTIHISTAMÍNICOS SISTÉMICOS
 Limitar la exposición al sol/calor
 Sugerir baños de avena, usar ropa holgada…
REACCIÓN CUTÁNEA
Grado 1
Grado 2
La interrupción de Telaprevir generalmente NO es
necesaria
La interrupción de Telaprevir generalmente NO es
necesaria.
Si la interrupción es necesaria, por ej, por que la reacción
cutánea siga en progresión, se recomienda suspender
primero Telaprevir.
Si no se observa mejoría de la reacción cutánea en los 7
días posteriores a suspender Telaprevir, considerar
suspender Ribavirina
Telaprevir French cohort ATU Protocol
Available at http://www.afssaps.fr
*Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir.
This combination should be used with caution or alternatives should be considered
Telaprevir EU SmPC

34. Antihistamínicos orales y corticoides
tópicos
• Corticoides tópicos
– Metilprednisolona
• DURALONE, MEDRALONE,
MEDROL, SOLU-MEDROL, M-
PREDNISOL
– 5-10 MG/DÍA
– ß-Metasona
• BETNOVATE, COLESTODERM,
DIPRODERM
– 2-3 aplicaciones/día
– Hidrocortisona
• ACTOCORTINA, HIDROALTESONA
– 20-30 mg/día (en varias
tomas)
• Antihistamínicos*
– Difenhidramina (tópica)
• BENACRYL
– 25-50 mg/3 veces al día
– Hidroxicina
• ATARAX, ULCERAX, SERECID,
VISTARIL
– 25-100mg/3-4 veces al día
– Levocetirizina
• MANTEL,XAZAL
– 5mg/día
– Desloratadina
• AERIUS
– 10mg/día
*Astemizol, terfenadina: contraindicados según FT de Telaprevir

35. Reacción Cutánea Leve (Grado 1)
Mild rash is defined as localized skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body)
Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of
hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 1
dermatitis,

36. Reacción Cutánea Moderada (Grado 2)
Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of
hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 2
dermatitis,
Moderate rash is defined as Diffuse skin eruption involving up to approximately 50% of body surface area, with or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous
membrane involvement with no ulceration

37. Manejo de la Reacción Cutánea Grado 3 y 4 (SCAR)
Recordamos...¿qué es reacción cutánea Grado 3 (Severa)?
Una reacción cutánea que afecta a >50% BSA ó presenta alguna de las
siguientes características:
 Reacción cutánea con vesículas
 Ulceración superficial de membranas mucosas
 Desprendimiento epidérmico
 Lesiones localizadas típicas/atípicas
 Eritema, púrpura palpable
TELAPREVIR no se debe volver a administrar una vez ha sido suspendido
Grado 3
No SJS/TEN/
EM/DRESS/
AGEP
SCARs
SJS/TEN/
EM/DRESS/
AGEP
Suspender Telaprevir de forma inmediata
Si la reacción cutánea no mejora a los 7 días de suspender
Telaprevir (o antes, si la reacción cutánea empeora), se debe
interrumpir ribavirina
Suspensión permanente de todos los fármacos
(Telaprevir, Ribavirina, Peginterferon)
AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; EM: erythema multiforme;
TEN: toxic epidermal necrolysis; SCAR: severe cutaneous adverse reaction; SJS: Stevens Johnson syndrome
Data on file:
TVR/DoF/January2011/EMEA01
REACCIÓN
CUTÁNEA

38. Roujeau JC, Stern RS. N Eng J Med 1994;331:1272–85;
Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009;27:203–9
Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs (SCAR) (Reacciones
Adversas Cutáneas Graves a Fármacos)
SCAR alude a
diferentes
cuadros
dermatológicos
Putulosis exantematosa aguda
generalizada (PEAG)
Reacción cutánea a un
fármaco con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS)
Eritema Multiforme Mayor
(EMM), Necrolisis Tóxica
Epidérmica (TEN) y Sindrome
Stevens-Johnson (SJS)
SCAR = Término general para cuadros dermatológicos relacionados con
exposición a fármacos
11 pacientes (0,4%) sugestivos de DRESS: 1 definitivo, 2 probables y 8 posibles
(fase 2 y 3 controlados con Pbo)
3 pacientes (0,1%) sugestivos
de SSJ: 1 definitivo, 1
probable y 1 posible (en
per.de tto con Telaprevir)
*In placebo-controlled Phase II/III trials, 0.4% of patients had suspected DRESS;
in telaprevir clinical experience, less than 0.1% of patients had SJS
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting
Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

39. Cuándo sospechar PEAG
• Pocos días tras el inicio del tratamiento
• Fiebre
• Numerosas pústulas de pequeño tamaño (<5cm),
no perifoliculares, estériles y sobre una superficie
eritematosa
• A veces edema facial y afectación de mucosas
¿Qué hacer?
 Suspender todos los
fármacos
 Hospitalizar al paciente
 Buscar asesoramiento
DERMATOLÓGICO

40. Cuándo sospechar DRESS
• Erupción relativamente tardía
(>3 semanas del inicio del
tratamiento)
• Fiebre persistente >38.5 oC
• Edema facial
• Ganglios linfáticos inflamados
DRESS: drug rash with eosinophilia and
systemic symptoms
¿Qué hacer?
 Buscar alteraciones en análisis:
– Eosinofilia (recuento total y/o
porcentaje)
– Linfocitos atípicos
– ALT y/o Creatinina aumentadas
– Niveles de plaquetas por debajo
de lo normal
• Si se sospecha DRESS:
– Suspender todos los fármacos
– Hospitalizar al paciente
Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209;
Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11;
Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

41. Cuándo sospechar SJS/EEMM/TEN
• 2–6 semanas del inicio del tratamiento
• Fiebre
• Afectación de membranas mucosas (dolor, escozor,
erosiones)
• Erupción difusa: dolor en vez de picor, vesículas,
Nikolsky positivo
• Rápida progresión ¿Qué hacer?
 Suspender todos los
fármacos
 Hospitalizar al paciente
 Buscar asesoramiento
DERMATOLÓGICO
TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS:
Stevens Johnson syndrome
Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209;
French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16;
Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

42. Guia de interrupción de Telaprevir
Reacción
cutánea
Leve
Moderada
Grave
TELAPREVIR no puede reintroducirse si ha sido retirado
SCAR
Discontinuar telaprevir inmediata y permanentemente .
Se recomienda consultar a un dermatólogo.
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos
mientras la reacción cutánea se resuelve. Si no hay mejora durante los 7
días posteriores a la interrupción de telaprevir (o antes si la reacción
cutánea empeora), se debe considerar la interrupción o discontinuación
secuencial o simultánea de ribavirin y/o peginterferon
Discontinuación inmediata y permanente de telaprevir, peginterferon y
ribavirina
Consultar con un dermatólogo
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos
mientras la reacción cutánea se resuelve
Telaprevir EU SmPC
Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos
mientras la reacción cutánea se resuelve.
Considerar la posibilidad de consultar con el dermatólogo
Para reacciones cutáneas que progresan, se debe considerar la
discontinuación permanente de telaprevir.
Si la reacción cutánea no mejora en los 7 días posteriores a la
discontinuación de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se
debe interrumpir la ribavirina. El Peginterferon alfa puede ser mantenido a
menos que la interrupción esté médicamente indicada.
SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

43. Riesgo de complicaciones graves o muerte
durante la terapia triple, %

44. CUPIC: Conclusiones
• En la cohorte de pacientes con cirrosis
compensada la respuesta global fue del 40%
– 51% en Recidivantes
– 35% en Respuesta parcial
– 24% en Null responders
• Los predictores de RVS en semana 12:
– Recidivantes
– Genotipo 1b
• Valorar los efectos secundarios graves en
cirróticos, sobre todo null responders

45. F2 (n= 214) F3/F4 (n= 368)
Sexo masculino (n, %) 114 (67) 245 (66,7)
Edad media (SD), rango 54,2 (9,7); 25 - 74 55,3 (8,5); 24 - 74
IMC (Kg/m2), media (SD), rango 26,3 (3,9); 19 - 45 27,3 (4,6); 19 - 54
Genotipo VHC
Ia
Ib
Indeterminado (n, %)
41 (19)
154 (71,8)
19 (9)
75 (20,3)
242 (65,8)
51 (13,8)
CV alta, >800.000 UI/l (n, %) 147 (68,6) 288 (78,4)
Carga viral (log 10) 6,06 (0,66) 6,2 (0,7)
Genotipo Il28B
CC
CT
TT
Indeterminado (n, %)
30 (14)
111 (51,8)
30 (14)
43 (20)
63 (17,7)
176 (47,7)
54 (14,4)
73 (19,8)
Triple terapia basada en telaprevir en pacientes con fibrosis moderada.
Estudio multicéntrico en práctica clínica real.
Características generales.
Crespo et al, AEEH 2014

46. 73,9 77,8
27,3
69
84,8
90,5
63,6
75
0
25
50
75
100
Naive Recidivantes Parcial Null
Semana 4 Semana 12
48 3112123
Cohorte española F2.
Resultados. Eficacia.
Crespo et al, AEEH 2014

47. 77,3
88,7
63,6 64,5
0
25
50
75
100
Naive Recidivantes Parcial Null
RVS 12
48 3112123
Cohorte española F2.
Resultados. Eficacia.
Crespo et al, AEEH 2014

48. Cohorte española F2.
Efectos secundarios más frecuentes.
0
20
40
60
80
Cualquier EA Anemia Trombopenia Neutropenia Rash Infección
F2
Crespo et al, AEEH 2014

49. Cohorte española F2.
Suspensión del tratamiento.
Crespo et al, AEEH 2014

50. E1C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del
huésped
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A
Serina proteasa, esencial para el
procesamiento proteolítico de la
poliproteína del VHC1
Fosfoproteína asociada a la
membrana, componente esencial del
complejo de replicación del VHC2,3
ARN polimerasa dependiente de ARN1
Proteína del huésped
implicada en la
replicación del VHC4Análogos de
nucleós(t)idos
No análogos de
nucleós(t)idos
• Telaprevir
• Boceprevir
• Asunaprevir
• Simeprevir
• Faldaprevir
• ABT-450/r
• Vaniprevir
(sólo Japón)
• Danoprevir/r
• Sovaprevir
• Narlaprevir
• MK-5172
• GS-9451
• GS-9256
• Daclatasvir
• ABT-267
• Ledipasvir
• GSK2336805 • Sofosbuvir
• Mericitabina
• ABT-333
• BMS-791325
• ABT-072
• Setrobuvir
• Tegobuvir
• GS-9669
• VX-222
• Filibuvir
• Alisporivir
•SCY-635
• NIM-811
AAD en Fase de Desarrollo Clínico
1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.
Moléculas en fase 3 (negrita) y fase 2 (http://www.clinicaltrials.gov/)

51. E1C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del
huésped
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A
Serina proteasa, esencial para el
procesamiento proteolítico de la
poliproteína del VHC1
Fosfoproteína asociada a la
membrana, componente esencial del
complejo de replicación del VHC2,3
ARN polimerasa dependiente de ARN1
Proteína del huésped
implicada en la
replicación del VHC4Análogos de
nucleós(t)idos
No análogos de
nucleós(t)idos
•Telaprevir
•Boceprevir
•Asunaprevir
• Simeprevir
• Faldaprevir
• ABT-450/r
• Vaniprevir
(sólo Japón)
• Danoprevir/r
• Sovaprevir
• Narlaprevir
• MK-5172
• GS-9451
• GS-9256
• Daclatasvir
• ABT-267
• Ledipasvir
• GSK2336805 • Sofosbuvir
• Mericitabina
• ABT-333
•BMS-791325
• ABT-072
• Setrobuvir
• Tegobuvir
• GS-9669
• VX-222
• Filibuvir
•Alisporivir
•SCY-635
• NIM-811
AAD Aprobados o Aceptados
para su revisión por la EMA
1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.

52. Nous Fàrmacs aprovats
• Sofosbuvir un comp 400 mgr dia.
• Simeprevir un comp 150 mgr dia.
• Daclastavir un comp 60 mgr dia.

55. HCV-specific uridine analog chain terminating
polymerase inhibitor
Potent pan-genotypic antiviral
activity against HCV GT1–6
High barrier to resistance
Once-daily, oral, 400-mg tablet
Favorable clinical pharmacology profile
No food effect
No significant drug interactions
Generally safe and well-tolerated in clinical
studies to date (>3,000 patients)
No safety signal in preclinical/clinical studies
Sofosbuvir (SOVALDI)

56. NEUTRINO: 12 Wks’ Sofosbuvir + P/R in
Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients
Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for
12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV
– 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV
Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.
P/R: pegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day
HCVRNA<LLOQ(%)
99 99
90100
80
60
40
20
0
Wk 4 EOT SVR12
321/325 326/327 295/327n/N =

57. NEUTRINO: SVR12 With Sofosbuvir + P/R
According to Genotype and Fibrosis Level
Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.
SVR12(%)
92
80
100
80
60
40
20
0
No
Cirrhosis
Cirrhosis
252/273 43/54
SVR12 According to
Fibrosis Level
SVR12(%)
89
96
100
100
80
60
40
20
0
GT 1 GT 4 GT 5,6
261/292 27/28 7/7
SVR12 According to
Genotype
n/N =

59. Genotype 1b and 1a With and Without Q80K,
Proportion of Patients With SVR12
Studies C208/216 – Treatment Naive
PercentofPatients
95% CI:
38.0 (27.4, 48.5)
GT 1b
95% CI:
50.6 (37.5, 63.7)
95% CI:
9.9 (-11.9, 31.7)
GT 1a w/o Q80K
PBO + PR
70/133 36/83 23/44
PBO + PR PBO + PRSMV + PR
228/267 138/165 49/84
SMV + PR SMV + PR
GT 1a with Q80K
Phase 3 studies include C208 and C216

61. SOF+RBV 12 semanas
NO es Suficiente en GT3
. Lawitz et al.N Engl JMed. 2013; 368 (20):1878-87;
UNO para TODOS…
TASA DE RECIDIVAS
GT2 GT3
SOF+RBV P/R SOF+RBV P/R
5% (4/73) 15% (9/62) 40% (72/179) 24% (37/155)
0
GT2 GT3
20
40
60
80
100%PacientesconRVS
SOF+RBV
P/R
P/R
SOF+RBV
98%
78%
68/70
56%
63%
102/18352/67 110/176

62. SOF+RBV 24 Semanas
RVS Limitada en GT3 Cirróticos
Pretratados
Zeuzem et al. AASLD 2013, Abs. 1085
UNO para TODOS…
0
Naïves
no-cirróticos
Naïves
cirróticos
Tratados
no-cirróticos
Tratados
cirróticos
20
40
60
80
100
10097
29/30 2/2 7/830/33
91 88
RVS12
(%)
RVS12
GT2 tratados en 12 semanas
0
Naïves
no-cirróticos
Naïves
cirróticos
Tratados
no-cirróticos
Tratados
cirróticos
20
40
60
80
100
9294
86/92 12/13 27/4587/100
87
60
RVS12
(%)
RVS12
GT3 tratados en 24 semanas

65. Regímenes Orales
RVS 12 en Pacientes
Pretratados
TODOS para UNO
Fracasos
a P/R
Fracasos
a AAD
(IPs)
GT1
ELECTRON (n=10)2
10%
12 sem
GT1
COSMOS (n=14)1
93%
12 sem
GT2
FUSION (n=36)3
86%
12 sem
GT3
FUSION (n=64)3
30%
12 sem
2014
SMV + SOF
1. Jacobson I, et al. AASLD 2013; 2. Gane et al. N Engl J Med 2013;368:34-44. 3. Jacobson et al. N Engl J Med 2013 ;368:1867-77.
SOF + RBV DCV + SOF
GT1
040 (n=21)4
100%
24 sem

66. Regímenes Orales RVS12
según Grado de
Fibrosis/Cirrosis (Naives)
F0-F1
F2
F3
F4
Cirrosis
GT1 GT 1, 2, 3
040 (n=23)5
100%
12 sem GT1
24 sem GT2-3
040 (n=147)5
96%
12 sem GT1
24 sem GT2-3
GT2 GT3
VALENCE3
92%
24 sem
FISSION2, FUSION4,
POSITRON
21-37%
12 sem
VALENCE3, FISSION2,
FUSION4, POSITRON
91-100%
12 sem
NIH-SPARE (n=37)1
65%
24 sem
NIH-SPARE (n=13)1
38%
24 sem
GT1
COSMOS (n=14)6
93%
12 sem
FISSION2,
VALENCE3,
POSITRON
91-98%
12 sem
VALENCE3
94%
24 sem
TODOS para UNO
2014
DCV + SOF SMV + SOF
1.Osinusi et al.JAMA. 2013;310(8):804-811. doi:10.1001/jama.2013.109309; 2. Lawitz et al.N Engl JMed. 2013; 368 (20):1878-87; 3. Zeuzem S, et al. AASLD 2013, Poster 1085;
4. Jacobson et al. N Engl J Med 2013 ;368:1867-77. 5. Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21. 6. Jacobson I, et al. AASLD 2013, Oral Presentation LB-3;
SOF + RBV

70. Background
1. Lawitz E, et al. EASL 2011, poster 1219; 2. Cheng G, et al. EASL 2012, poster 1172.
SOF
Nucleotide
polymerase
inhibitor
Sofosbuvir
‒ Potent antiviral activity against
HCV GT 1–6
‒ High barrier to resistance
‒ Once-daily, oral, 400-mg tablet
Ledipasvir
– Picomolar potency against
HCV GT 1a and 1b1
– Effective against NS5B RAV S282T2
– Once-daily, oral, 90-mg
Sofosbuvir/Ledipasvir FDC
– Once daily, oral fixed-dose (400/90 mg)
combination tablet
– No food effect
– >2000 patients treated
LDV
NS5A
inhibitor
LDV
NS5A
inhibitor
SOF
Nucleotide
polymerase
inhibitor
70

72. SVR12 Results
Treatment Naïve
(No Cirrhosis)
PI Failures
(50% Cirrhosis)
─ ─ ─+ +
8 12 128 12
Patients(%)
19/20 21/21 18/19 18/19 21/21
72
RBV
Duration (week)
Lawitz E, et al AASLD 2013

73. Patients Who Previously Failed
Protease Inhibitor Therapy: With and
Without Cirrhosis
No Cirrhosis Cirrhosis
─ +RBV
12Duration (week)
Patients(%)
18/19 21/21
73
Overall
10/10 11/118/8 10/11
12 12
─ + ─ +
Lawitz E, et al AASLD 2013

79. AVIATOR STUDY
Response Rates, All Groups, N=571
Treatment-naïveNull
Response
ABT-450 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333
ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
N
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
Wk 0 Wk 8 Wk 12 Wk 24
80
79
79
79
80
41
45
45
43
Regimen/Duration
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
SVR12
%
SVR24*
%
Breakthrough
/Relapse
89 88 0 / 10
85 83 1 / 4
91 89 1 / 8
90 87 1 / 5
99 96 0 / 1
93 90 0 / 2
89 89 0 / 5
93 93 3 / 0
98 95 1 / 0
*8 patients with SVR12 have not returned for >24 weeks and are
counted as virologic failures for SVR24
RBV = ribavirin; SVR = sustained virologic response
79