Revision de la epidemiologia en Peru y nuevos medicamentos y regimenes de tratamiento anti-TB en el mundo

1. Avances en el tratamiento de
TB MDR
Alberto Mendoza Ticona MD/ID MSc
IMPACTA SALUD y EDUCACION

2. Contenido:
• Actuales Guías en Perú basadas en OMS
• Nuevas moléculas
• Bedaquilina
• Delamanid
• Pretomanid
• Sutezolid
• Nuevos ECA:
• OptiQ
• C210
• STREAM Fase 1 y Fase 2
• STAND
• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid

3. PERÚ: TUBERCULOSIS 2014
• Población: 30’814,175 hab.
• Densidad poblacional: 23.9 hab. x km2
• 25 Regiones geografías
• Morbilidad de casos de TB: 30,929
• Casos nuevos de TB*: 26,966
• Casos nuevos de TBP FP*: 16,870
• Casos TB-MDR*: 1,296
• Casos TB-XDR*: 91
• 59% de casos de TB, 72% de TB-MDR y 87% TB-XDR
notificados en Lima Metropolitana y Callao.

4. PERÚ: TASA DE MORBILIDAD E INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS. 1990 – 2014*.
* Información preliminar
Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU
Fecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*
MORBILIDAD 198.6 202.3 256.1 248.6 227.9 208.7 198.1 193.1 186.4 165.4 155.6 146.7 140.3 123.8 124.4 129.0 129.3 125.1 120.2 118.1 109.9 109.7 105.2 101.9 100.4
INCID TBC 183.3 192.0 243.2 233.5 215.7 196.7 161.5 158.2 156.6 141.4 133.6 126.8 121.2 107.7 107.7 109.7 109.9 106.5 103.8 102.7 95.7 97.4 93.0 90.3 87.5
INCID TBP FP 116.1 109.2 148.7 161.1 150.5 139.3 111.9 112.8 111.7 97.1 87.9 83.1 77.4 68.8 66.4 67.1 67.9 64.5 63.9 61.9 58.3 59.7 58.6 55.3 54.7
0.0
50.0
100.0
150.0
200.0
250.0
300.0
TASAPOR100000HABITANTES

5. DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL DE LOS CASOS DE TB SEGÚN
SUBSECTOR DE SALUD. PERÚ. 2014
TOTAL: 30,929 Casos
MINSA
75.4%
ESSALUD
18.3%
INPE
5.0%
PNP
0.5%
NAVAL
0.3%
EP
0.3%
FAP
0.1%
* Información preliminar
Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU
Fecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
SUBSECTOR N° CASOS TB
MINSA 23,319
ESSALUD 5,674
INPE 1,553
PNP 166
NAVAL 79
EP 101
FAP 37
TOTAL 30,929

6. LIMA CIUDAD
27%
LIMA ESTE
18%
LIMA SUR
7%
CALLAO
7%
LA LIBERTAD
5%
LORETO
4%
LAMBAYEQUE
3%
ICA
3%
REGION LIMA
3%
AREQUIPA
3%
JUNIN
2%
UCAYALI
2%
OTROS
16%
PROPORCIÓN DE CASOS DE TB POR REGIONES DE SALUD. PERÚ. 2014*.
59%
Lima y Callao
TOTAL: 30,972 Casos
OTROS: Corresponde a las Regiones de Salud con proporción menor al 2 % del total de casos.
* Información proyectada
Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU
Fecha de Elaboración.: 04-Feb-2015

7. COMORBILIDAD TB-DM POR REGIONES DE SALUD. PERÚ. 2014*
421
249
160
140
120 117
64 60 52 48 43 36 34 26 25 23 18 17 12 10 6 5 5 5 3 2 2 0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
LimaCiudad
LimaEste
LimaSur
Callao
LaLibertad
Loreto
Lambayeque
Ancash
Ica
Ucayali
RegiónLima
Piura
Junin
Tacna
Arequipa
MadredeDios
Huanuco
SanMartin
Tumbes
Cajamarca
Moquegua
Ayacucho
Cusco
Puno
Huancavelica
Amazonas
Pasco
Apurimac
NÚMERODECASOS
* Información preliminar
Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU
Fecha: 17-MAR-2015
Lima Metropolitana y Callao
57 %
Total 1,703 Casos de TB-DM
5.5% de casos TB /DM

8. PORCENTAJE DE COMORBILIDAD TB / VIH - SIDA. PERÚ. 1999 – 2014*.
1.5
1.7
1.8
1.7 1.7
1.9
1.8 1.8
2.5
2.3
2.1
2.7
3.0
3.1
4.0
4.6
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*
%
* Información proyectada
Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU
Fecha de Elaboración.: 04-Feb-2015
N: 1423 pacientes con TB-VIH

10. TENDENCIA DE CASOS MDR Y XDR. PERÚ. 1997 – 2014*
* Información preliminar
Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU
Fecha de Elaboración.: 17-MAR-2015
91
1,296
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*
NÚMERODECASOS
XDR MDR

11. CASOS NOTIFICADOS DE TB RESISTENTE. PERÚ: 2008 – 2014
Fuente: Registro Médico Electrónico (EMR) /ESNPCT/DGSP/MINSA/PERU
Fecha Elab. : 17-Mar-2015
* Información preliminar
197
257
202
400
553
648
708
24 46 36
105
138
173 189
70 63 50
81 84 77
91
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*
Res H no MDR Res R no MDR XDR

12. MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013
PAT
Nuevo Antes tratado
Esquema 1:
2RHEZ/4R2H2
Esquema 2:
3RHEZS/5HRE
FR de MDR
Esq. Estandarizado
6EZLfxKmEtoCs/
18EZLfxEtoCs
Fracaso o sospecha
de fracaso
Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemas
individualizadosTiempo de Dx de
TBMDR: 90 - 120 días
PAT
¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?
Esq. para TB sensible:
Sensibilidad a H y R:
2RHEZ/4R3H3
2RHEZ/7RH (VIH)
2RHEZ/10RH (SNC)
Esq. para TB resistente:
Resistencia a H:
2REZLfx/7RELfx
Resistencia a R y MDR:
6EZLfxKmEtoCs/
18EZLfxEtoCs
Cultivo y PS 1 y 2 línea
Esquemas
individualizados
Tiempo de Dx de
TBMDR: 05 - 12 días

13. TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidad
TBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicina
FP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistente
BAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente
Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú
TBP FN TBP FP TB EP
MODS GENOTYPE CULTIVO (+)
Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR
2HRZE/4H3R3
Y VARIANTES
2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)
Añadir H si es solo resistente a R
PS 1 y 2L (Proporciones)
TB DR no MDR
TB MDR
TB XDR
Esquemas
individualizados
Si BAAR (+) ≥ 2º mes
GENOTYPE
cultivo
Tres Pasos
programáticos
1. Acceso Universal
a PS rápida
a H y R
2. Esquemas según
sensibilidad a
H y R
3. Esquemas
individualizados
según PS 1 y 2L

14. ESQUEMAS DE TRATAMIENTO PARA TUBERCULOSIS SENSIBLE – PERÚ
PERSONAS LOCALIZACION VIH
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
DOSIS
PRIMERA FASE SEGUNDA FASE
Menores de 15 años,
nuevos o antes tratados
Pulmonar, extra-
pulmonar o miliar sin
compromiso osteo-
articular y/o del SNC
Negativo 2RHZE
4(RH)3 (tres veces por
semana: Lu-Mi-Vi o
Ma-Ju-Sá)
Primera Fase:
R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)
H: 10 (10 - 15) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)
Z: 35 (30 - 40) mg/Kg/día (do máx: 1500 mg)
E: 20 (15 - 25) mg/Kg/día (do máx: 1200 mg)
Segunda Fase:
- Tres veces por semana:
R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)
H: 10 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 900mg)
- Diario:
R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)
H: 10 (10 - 15) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)
Positivo 2RHZE 7RH (diario)
Extra-pulmonar y miliar
con compromiso osteo-
articular y/o del SNC
Negativo o
positivo
2RHZE 10RH (diario)
De 15 a más años,
nuevos o antes tratados
Pulmonar, miliar y extra-
pulmonar sin
compromiso osteo-
articular y/o del SNC
Negativo 2RHZE
4(RH)3 (tres veces por
semana: Lu-Mi-Vi o
Ma-Ju-Sá)
Primera Fase:
R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)
H: 5 (4 - 6) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)
Z: 25 (20 - 30) mg/Kg/día (do máx: 2000 mg)
E: 20 (15 - 25) mg/Kg/día (do máx: 1600 mg)
Segunda Fase:
- Tres veces por semana:
R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)
H: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 900 mg)
- Diario:
R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)
H: 5 (4 - 6) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)
Positivo 2RHZE 7RH (diario)
Extra-pulmonar y miliar
con compromiso osteo-
articular y/o del SNC
Negativo o
positivo
2RHZE 10RH (diario)
R:rifampicina, H: isoniacida, Z: pirazinamida y E: etambutol
SNC: Sistema nerviosos central

15. Introducción de Dosis Fijas Combinadas

16. Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones
Imipenem/
cilastatina
30 mg/Kg/día dividido c/12h IV 12 meses
Ideal Vía venosa
central
Amoxicilina/
Ácido Clavulánico
1000 mg c/12h VO 24 meses
Linezolid 600 mg/día VO 24 meses
Suspender en
Intolerancia
Tioridazina 300-800 mg/día VO 24 meses Inicio progresivo
Inyectable Segunda
línea
15 mg/kg/d IV 12 meses
Ideal Vía venosa
central
Moxifloxacino 400 mg/día VO 24 meses
800 mg en >60 kg
ESQUEMA TB XDR EN PERU

17. ¿Por qué reducir el tratamiento anti-TB?
• Necesidad en Perú y el mundo de reducir la terapia de 6 meses de TB
sensible y de 24 meses de la TB MDR:
• 10 % de PAT TB DS abandona en Lima y Callao (7% a nivel nacional)
• 25 % de PAT TB MDR abandona a nivel nacional
• El tratamiento prolongado se asocia fuertemente a mayor proporción de
abandono
• El régimen consta de tres medicamentos: Pa – M - Z
• Primer régimen eficaz sin INH ni RIF (MDR)
• Han pasado estudios de fase 1 y fase 2 exitosamente, en cuanto a eficacia y
seguridad
• Administración 100% oral con alta posibilidad de tener presentaciones en DFC (dosis
fijas combinadas)
• Alta posibilidad de uso empírico (sin confirmación de TB DS o TB MDR) por ser
drogas nuevas, eficaces y seguras

18. Mes de abandono en pacientes MDR, Perú 2011-2012
17
30
40
19
30
27
30
18
20
16
17
16
21
14
12
13
11
12
10
11
5 5 5 5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Nºdecasos
Meses de tratamiento
N:404
157 (39%)
211 (52%)
Fuente: ESNPCT-DGSP-MINSA, Junio 2015

19. Distribución de casos MDR que abandonaron tratamiento por edad
y sexo, Perú 2011-12
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Nºdecasos
Años de edadFemenino Masculino
Promedio de edad:
Femenino: 28,6 años
Masculino 30,1 años
22%
78%
Femenino Masculino
Fuente: ESNPCT-DGSP-MINSA, Junio 2015

20. Estrategia Mundial post 2015: Fin de la Tuberculosis
 UN MUNDO LIBRE DE TUBERCULOSIS
Cero muertes, enfermedad y sufrimiento debido a la TB
 Poner fin a la epidemia mundial de TB
 95% reducción de las muertes por TB (comparada con 2015)
 90% reducción de la tasa de incidencia de TB (<10/100,000)
 75% reducción de las muertes por TB (comparada con 2015)
 50% reducción de la tasa de incidencia de TB (< de 55/100,000)
 No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos
debido a la TB
VISIÓN:
META:
OBJETIVOS PARA EL 2035:
HITOS PARA EL 2025:

23. OBJETIVOS
• 35% de reducción de
las muertes por TB
• 20% de reducción de
la tasa de incidencia
(<85/100 000)
• No mas familias
afectadas que se
enfrenten a costos
catastróficos debido a
la TB .
OBJETIVOS
• 75% de reducción
de las muertes por
TB
• 50% de reducción
de la tasa de
incidencia (<55/100
000)
• No mas familias
afectadas que se
enfrenten a costos
catastróficos debido
a la TB.
OBJETIVOS
• 90% de reducción de
las muertes por TB
• 80% de reducción de
la tasa de incidencia
(<20/100 000)
• No mas familias
afectadas que se
enfrenten a costos
catastróficos debido
a la TB.
META
• 95% reducción de
las muertes por TB
• 90% reducción de
la tasa de
incidencia
(<10/100 000)
• No mas familias
afectadas que se
enfrenten a costos
catastróficos
debido a la TB.
20352020 20302025
Como llegar: Hitos

24. Proyección de disminución acelerada de la incidencia de TB
hacia las metas
Optimizar las
herramientas actuales,
progreso hacia la
cobertura universal de
salud y protección social
Introducir una nueva vacuna y nueva
profilaxis
Promedio
-10%/año
-5%/año
Actual tendencia mundial : -2%/año
Promedio
-17%/año

25. Contenido:
• Actuales Guías en Perú basadas en OMS
• Nuevas moléculas
• Bedaquilina
• Delamanid
• Pretomanid
• Sutezolid
• Nuevos ECA:
• OptiQ
• C210
• STREAM Fase 1 y Fase 2
• STAND
• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid

26. Desarrollo de medicamentos anti-TB y notificación de casos MDR
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

27. Mecanismo de acción de drogas anti-TB
Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

29. Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
PRECLINICO:
• Diarylquinolina
• Bloquea la enzima adenosine trifosfato sinteasa del MTB.
Nuevo mecanismo: depleción de ATP intracelular
• Preclínica: activa contra MTB sensible y resistente.
• Laboratorio: Fuertes propiedades bactericidas y esterilizantes.
• Activo contra cepas durmientes y en replicación
• Activo contra MTB y MnoTB
• Resistencia descrita mutación cromosómica (gen atpE) y cruza
con clofazimina
Hards, et al. Bactericidal mode of action of bedaquiline J Antimicrob Chemother. 2015 Mar 8

30. 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
No-clínico
11 ECA
C202
75 pts
C208 Stage 1
47 MDR-TB pts
C209, 233 MDR,
pre-XDR, XDR-TB pts
Fase II
Fase I
Fase III C210, ~600 MDR,
pre-XDR-TB pts
No-
Clínico
C208 Stage 2,
160 MDR, pre-XDR-TB pts
Bedaquilina: estudios clínicos en el tiempo

31. Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
EFECTIVIDAD:
• Se basa en estudios de fase II
• Reducción del tiempo de conversion de
cultivo: 83 vs 125 días: HR 2.44 (1.6-3.8)
• Conversión a semana 24: 79% vs 58%
(P=0,008)
• Conversión a semana 120: 62% vs 44%
(P=0,04)
• WHO: Curaron a semana 120: 58% vs 32%
(P=0.003)
Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with
Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.

32. Bedaquilina: Eficacia en tratamiento MDR
Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013

33. Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)
Indicación:
• Aprobación condicional FDA y EMA
• En combinación para tratamiento de TB-MDR
• Mayores de 18 años
• Cuando un tratamiento efectivo no puede garantizarse
de otro modo
• Administrar bajo DOT
Posología:
• Semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una
vez al día
• Semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 3
veces por semana (con 48 horas entre las dosis).
• Absorción mejora con alimentos ricos en grasa

34. SEGURIDAD:
• Prolonga QT: EKG base, 2, 12, 24 semanas, K, Ca y Mg
de base
• Riesgo aditivo: macrólidos, fluoroquinolonas (Mfx),
clofazimina, tioridacina
• Suspender arritmia ventricular sintomática o QT>
500 ms
• Mayor toxicidad hepática que grupo control
• Metabolizada por CYP3A4
• Evitar administración con inductores de CYP3A4:
rifamicinas
• Con TARGA: NVP, LPV/Rit (No EFV)
• RAM: Nausea (38%), artralgia (33%), cefalea (28%)
Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)

35. Bedaquilina y prolongación de QT
Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013

36. C208 Estado 2: QTcF cambios con respecto a basal
QTcF: QT interval corrected for heart rate according to the Fridericia method
Data on file
20
15
10
5
0
–5
–10
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 48 60 72 84
Bedaquilina (n=79)
Placebo (n=81)Mean(±SE)QT(Friderica,ms)
Tiempo (semanas)
Semana 24 = fin de la
fase de tratamiento
investigacional

37. SEGURIDAD:
• Se observó un aumento del riesgo de muerte
en el grupo de tratamiento SIRTURO ™
(10/79, 12,7%) en comparación con el grupo
tratado con placebo (2/81, 2,5%) en un
ensayo controlado con placebo (C208).
• Utilizar con medicamentos que prolongan el
intervalo QT provoca un efecto aditivo
Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM
2014;371:723-32.

38. Bedaquilina: mortalidad
Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013

39. Bedaquilina recomendaciones OMS (2013)
1. Administración en condiciones de monitoreo
estricto (protocolos nacionales)
2. Inclusión adecuada de pacientes: >18 a, cautela con
>65 y VIH+, no en niños ni embarazadas
3. Obtención de consentimiento informado
4. Adherencia a principios de terapéutica de MDR por
OMS: Z más cuatro fármacos de segunda línea
considerados efectivos
5. Farmacovigilancia y control correcto de RAM e
interacciones
Acelerar Fase III y métodos de PSD a bedaquilina

40. Programa nacional de acceso a bedaquilina
en Sudáfrica (uso compasivo)
• En XDR y pre-XDR, mayores de 18 a
• BDQ x 24 semanas más 3 drogas efectivas
• No gestantes o en lactancia
• No en condiciones clínicas inestables o anormalidades de
laboratorio
• 12 sitios en Sudáfrica (227 casos ingresados hasta marzo
2015)
• Análisis de 91 pacientes al 15 de julio de 2014

41. Bedaquilina: Uso compasivo Sudáfrica
91 casos:
- Edad 34,1 años 8RIQ (25.7, 40.9)
- Varones 56 (62%)
- VIH + : 55 (61%)
- CD4+: 249
- LPV/r: 19 (34.5%)
- NVP: 36 (65.5%)
- No uso con EFV
- Régimen OMS: Clofazimina 75%, Linezolid 70%, Levofloxacina 84%

42. 89%

43. BDQ, Uso compasivo Sudáfrica: QT y seguridad
• Un paciente desarrolló fibrilación auricular y se suspendió BDQ
• Al inicio el promedio del QTcF: 408 (RIQ 390 – 426)
• Promedio de incremento de 8 ms a los dos meses
• 14 pacientes tuvieron un incremento de > 40 ms
• 02 tuvieron QTc > 500 ms: BDQ suspendida temporalmente en uno y el otro resolvió
a las 24 horas
• NO EVENTO CLINICO SEVERO ASOCIADO A QT Prolongado
• Tres reportes de muerte ninguno relacionado a BDQ x investigador
• Tres reportes de prolongación de QT severos, los tres resueltos
• Tres reportes de psicosis, no relacionados a BDQ, los tres recibieron
terizidone.

44. Por qué es necesario la farmacovigilancia
activa para BDQ
• Es una droga nueva
• Aprobación rápida por FDA y EMA basado en
estudios de fase II
• El ensayo de fase II:
• Mayor mortalidad entre pacientes tratada con BDQ
• Cardiotoxicidad: QT
• Hepatotoxicidad
• Seguridad en grupos específicos no es clara: mayores
de 65, VIH, niños, gestantes
• Insuficiente data para capturar eventos raros
• Oportunidad para fortaleces la FV en MDR

45. Delamanid, Deltyba® Otsuka
PRECLINICO
• Nitroimidazol, derivado de metronidazol
• Bloquea la producción de los ácidos
metoximicólico y cetomicólico de las paredes
celulares de MTB
• Bactericida y esterilizante
• Resistencia cruzada con Pretomanid

46. Delamanid, Deltyba® Otsuka
EFECTIVIDAD:
• Bactericida
• ECA II: conversión al 2 mes 45,4% vs 29,6% (placebo)
• Seguimiento 24 meses: 2 vs 6 meses
• Incremento de cura de 55 a 74,5%
• Reducción de mortalidad de 8,3 a 1,0%.
SEGURIDAD:
• Incremento de QT prolongado de 3,8% a 9,9% (100 mg
bid) y 13,1% (200 mg bid)
• 1/3 nauseas, vómitos, vértigo
• Metabolizada citocromo P450 – CYP3A4
Gler M et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60
Scripconoka et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur
Respir J 2013; 41: 1393–1400

47. Delamanid, Deltyba® Otsuka
PRESCRIPCIÓN
• Aprobación condiciona por la EMA, no FDA
• No hay dosis definitiva. ECA III en curso
• Dos comprimidos (50 mg) administrados dos veces al día
con las comidas x 6 meses con otros medicamentos.
• Cuando no se pueda usar otras combinaciones que no
contengan este medicamento por perfil de resistencia del
MTB: MDR, pre XDR y XDR.
• No usarse en hipoalbuminemia
• Restringir uso por efecto aditivo de prolongación de QT
• PHOENIX: prevención de MDR en contactos domiciliarios

48. GUIAS OMS - DELAMANID

49. Pretomanid (PA 824)
PRECLINICO:
• Nitroimidazol
• Acción por especies reactivas de N (NO): depleción de ATP y muerte
anaeróbica
• Acción similar a INH: inhibe ácido micólico (pared celular)
• Actúa sobre poblaciones replicantes y latentes: INH + RIF
• Activo en cepas sensibles y resistentes
• Resistencia cruzada con delamanid
• Su actividad puede verse reducida en cavernas

50. Pretomanid (PA 824)
EFECTIVIDAD:
• EBA depende de sinergismo con Z
• Triada: Pretomanid + Z + Mfx  Excelente EBA, superó a INH-RIF
• ECA II, resultados a 8 semanas:
• Mejor actividad bactericida de MPA200Z que HREZ en TB sensible
• Efecto similar en 9 casos de TB-MDR
• Listo para entrar en fase 3
SEGURIDAD:
• Hiperuricemia (28%), nauseas y vómitos (23%),
• No se reportó prolongación de QT > 500 ms
• Cataratas en mode
Diacon AH 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial. Lancet. 2012 Sep 15;380(9846):986-93
Dawson R et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment: a
phase 2b, open-label, partly randomised trial in patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet. 2015 Mar 17.

51. Droga Clase Mecanismo de accion Posologia Función Seguridad Fase de EC Comentarios
AZD5847 Oxazolidinona
Inhibición de la
síntesis de proteínas
bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO, 500–1200 mg
por día
Bactericida
Bien tolerado:
gastrointestinal
y recuento de
leucocitos
IIa
En curso EBA,
Estudios de
determinación de
dosis
Linezolid Oxazolidinona
Inhibición de la
síntesis de proteínas
bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO o IV, 300–600
mg/día
Bactericida
Mielosupresión,
neuropatía
periférica,
rabdomiolisis
II
Para MDR/XDR
desde 2005 con
buena eficacia,
pero sustancial
toxicidad
SQ109
1,2-
etilenediamina
inhibicion de la
síntesis de la pared
celular
PO, 300 mg por día Bactericida
No efectos
adversos serios,
gastro-intestinal
IIa
En evaluacion
para MDR en
Rusia
Sutezolid
(PNU-
100480)
Oxazolidinona
Inhibición de la
síntesis de proteínas
bloquea subunidad
ribosomal 50S
PO, 600–1200 mg
por día
Bactericida Well tolerated II
Preocupación por
neurotoxicidad y
hepatotoxicidad
Perfil de drogas candidatas para revolucionar el tratamiento de la TB MDR y la TB

52. Contenido:
• Actuales Guías en Perú basadas en OMS
• Nuevas moléculas
• Bedaquilina
• Delamanid
• Pretomanid
• Sutezolid
• Nuevos ECA:
• OptiQ
• C210
• STREAM Fase 1 y Fase 2
• STAND
• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid

53. Efficacy and Safety of Levofloxacin for the Treatment of
MDR-TB (Opti-Q)
• Estudio prospectivo, aleatorio, ciego de fase 2 de PK/PD de la eficacia y tolerabilidad de
levoflxacino en combinación con regimen de respaldo optimizado para el tratamiento de la TB-
MDR:
• Dosis de Lfx: 11 (control), 14, 17 y 20 mg/Kg/día
• Objetivo específico 1: Determinar la AUC/MIC de Lfx que proporciona el menor tiempo para la
conversión del cultivo de esputo en medio sólido.
• Objetivo específico 2: Determinar la mayor AUC de Lfx que es segura y asociada con menos del
25% de los pacientes que suspenden o reducen dosis de Lfx.
• Objetivo específico 3: Desarrollar un algoritmo de dosificación para lograr la AUC de Lfx asociado
con la máxima eficacia y seguridad/tolerabilidad aceptable.
• SITIOS: PERU y SUDAFRICA
• PATROCINADOR: Universidad de Boston (TBTC Study 32)
• Estado: En reclutamiento de participantes

54. Arm A: bedaquiline + BR
Arm B: placebo + BR
Double-blind phase
Bedaquilina Estudio de Fase III (C210): placebo-controlado, doble ciego,
randomizado, diseño de superioridad: NCT01600963
• *All patients will also have survival follow-up for two years post last blinded study drug dose
• Estimated completion date: July 2016
• Brazil, Cambodia, China, Columbia, Estonia, Georgia, South Africa, South Korea, Latvia, Mexico, Peru, Phillipines, Russia, Taiwan ,
Thailand, Turkey, Ukraine
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01600963
To be finalised following FDA response
600 patients
with sputum
smear positive
pulmonary
MDR or
pre-XDR-TB (by
rapid diagnostic
test)
1weekRxwashout
9 m bedaquiline treatment phase
failures
failures
*6 m and 7 m MGIT results define treatment failures – these roll over
into Arm C
Arm C*: rollover
Individualised salvage regimen (18–24 m NTP treatment)
12 m treatment
free follow-up
Primary endpoint: relapse free
cure 15 m
Final analysis:
relapse free cure
21 m
12 m treatment
free follow-up
Final analysis:
relapse free cure
21 m
Primary endpoint: relapse free
cure 15 m

55. STREAM: The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of
Anti-tuberculosis Drugs for Patients With MDR-TB

56. STREAM: The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of
Anti-tuberculosis Drugs for Patients With MDR-TB
OBJETIVOS FASE 2
• Evaluar si la eficacia del régimen C es superior al régimen B en
semana 76
• Evaluar si la eficacia del régimen C no es inferior en 10% al régimen B
en semana 76
• Evaluar si la eficacia del régimen D (acortado a 6 meses) no es inferior
al régimen B en la semana 76
SITIOS: Vietnam, Etiopía, Sudáfrica, PERU (en evaluación)
Patrocinador: The Union, Medical Research Council, USAID, Janssen
Estado: En término Fase 1, aun no inicia Fase 2

57. Ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, abierto y parcialmente aleatorizado en cinco grupos de tratamiento de
tuberculosis (sensible y MDR) paralelos.
Objetivos primario:
• Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los regímenes:
Shortening Treatment by Advancing Novel Drugs
(STAND)
1,200
VIH (-)
Moxifloxacin 400 mg + PA-824 100 mg + PZA 1500 mg durante 4 meses
Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 4 meses
Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 6 meses
TB Sensible
300
VIH (-) Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 6 meses
TB MDR

58. Diseño de estudio:
Tamizaje
• Día ‐9 a Día -1
Periodo de tratmiento
• Día 1 to semana 17 o
semana 26
Periodo de seguimiento
• Mes 6 a mes 24

59. ECA en curso sobre tratamiento anti-TB
• OPTICOM (Optimal Preventive Therapy in Contacts of MDR-TB)
• PHOENIX/ACTG 5300 (Prevención de MDR con delamanid)
• MARVEL (Pretomanid-BDQ-Delamanid)
• ACTG5343 PK: Delamanid + Bedaquilima
Kwon YS Tuberculosis: clinical trials and new drug regimens. Curr Opin Pulm Med. 2014 May;20(3):280-6

60. Muchas gracias
Disponible en: www.slideshare.net y www.tbperu.org
mendozalberto@outlook.com