1. Marcadores bioquímicos
de SAHS
Zoran Stojanovic
Residente de Neumología

2. Definición
 El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) - un trastorno
caracterizado por episodios recurrentes de obstrucción de las vías aéreas
superiores durante el sueño.
 Los síntomas principales - somnolencia diurna excesiva, el ronquido, el deterioro
del estado de alerta que juntos con los episodios hipóxicos nocturnos se relacionan
con enfermedades cardiovasculares, accidentes de tráfico y muerte prematura.

4. Definición
SAHS = 1 + (A o B)
1: IAR > 5 asociado a uno de los siguientes síntomas
A: Excesiva somnolencia diurna (ESD) no explicada por otras causas
B: Dos o más de los siguientes
 B1. Asfixias repetidas durante el sueño
 B2. Despertares recurrentes durante el sueño
 B3. Percepción del sueño como no reparador
 B4. Cansancio y/o fatiga durante el día
 B5. Dificultades de concentración

6. Definición
 Apnea obstructiva: Ausencia o reducción>90% de la señal respiratoria
(termistores, cánula nasal o neumotacógrafo) de>10 segundos de duración en
presencia de esfuerzo respiratorio detectado por las bandas toracoabdominales.
 Apnea central: Ausencia o reducción>90% de la señal respiratoria de>10 segundos
de duración en ausencia de esfuerzo respiratorio detectado por las bandas
toracoabdominales.

7. Definición
 Apnea mixta: evento respiratorio que, habitualmente, comienza con un componente
central y termina en un componente obstructivo.
 Hipopnea: reducción discernible (>30% y <90%) de la amplitud de la señal
respiratoria de >10 segundos de duración o una disminución notoria del sumatorio
toracoabdominal que se acompaña de unas desaturación (≥ 3%) y/o un
microdespertar en el EEG.

8. Definición
 IAH: 5-14,9 - Leve
 IAH: 15-29,9 - Moderado
 IAH > 30 - Grave
 IAH > 15 aumento del riesgo cardiovascular
 Riesgo es mucho mayor para pacientes con un IAH > 30
 Los pacientes no diagnosticados duplican el consumo de recursos sanitarios con
respecto a los diagnosticados y tratados
 SAHS un problema de salud pública de primera magnitud
 En España entre el 3 y el 6% de la población padece un SAHS sintomático y entre el 24
y el 26% un IAH>54
Normativa SEPAR

9. Tratamiento
CPAP (continuous positive airway pressure)

10. Biomarcadores
 “Almost any measurement reflecting an interaction between a biological system and
a potential hazard, which may be chemical, physical or biological. The response may
be functional and physiological, biochemical at the cellular level, or a molecular
interaction.”
WHO 2010
 SMART
Sensitive (and Specific)
Measurable (with a high degree of precision)
Available (Affordable and safely Attainable)
Responsive (and Reproducible) in a
Timely fashion (so as to expedite clinical decision making).
Shehabi, Crit Care. 2008

11. Biomarcadores
Montesi, CHEST 2012

12. Fisiopatología
The main putative mechanisms of airway inflammation in the OSAS
Carpagnano Sleep Medicine Reviews 2011

13. Fisiopatología
SAHS
Hipoxia Fragmentación
intermitente de sueño
Estrés Vías Actividad
oxidativo inflamatorias simpática
Resistencia HTA Enf.
Otros…
a insulina cardiovascular

14. Hipoxia intermitente crónica
 Hipoxia cíclica con la reoxigenación
 Daño repetido por isquemia-reperfusión con un aumento de radicales libres de
oxigeno
 Activación de NF-kappa B (complejo proteico que controla la transcripción del ADN)
y sus genes diana
 Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, ICAM-1).
 Activación de monocitos, linfocitos y células endoteliales que conduce a la disfunción
endotelial y la enfermedad cardiovascular

15. Fisiopatología
SAHS
Hipoxia Fragmentación
intermitente de sueño
Estrés Vías Actividad
oxidativo inflamatorias simpática
Resistencia HTA Enf.
Otros…
a insulina cardiovascular

16. Estrés oxidativo
 Aparece cuando existe un exceso de oxidación.
 Una realidad compleja en todos los niveles biológicos que no se puede medir ni
definir con un solo parámetro.

17. Estrés oxidativo
 8-isoprostane en orina, plasma o CAE
 malondialdehyde (MDA) en plasma
 dityrosine en orina
 TBARS en plasma (thiobarbituric acid reactive substances)
 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine (8-OhdG) en orina
 Radicales libres (ROS) en subpoblaciones específicas de monocitos, granulocitos, y
neutrófilos
 Gold estándar para evaluar el estrés oxidativo en la SAHS es la medición de
8-isoprostano niveles en muestras de orina después de el período de sueño o en el
plasma durante el sueño
Arnardottir et al, Sleep 2009

18. Fisiopatología
SAHS
Hipoxia Fragmentación
intermitente de sueño
Estrés Vías Actividad
oxidativo inflamatorias simpática
Resistencia HTA Enf.
Otros…
a insulina cardiovascular

19. Fragmentación del sueño
 Frecuentes arousals
 Aumenta la actividad simpática, niveles de TA, cortisol, lípidos, resistencia a
insulina, peso
 Aumenta los niveles de marcadores de inflamación: PCR, IL6, TNFα
Cambios de la presión intratorácica
 El péptido natriurético atrial.
 Nicturia
 Mejora con la CPAP

20. Fisiopatología
SAHS
Hipoxia Fragmentación
intermitente de sueño
Estrés Vías Actividad
oxidativo inflamatorias simpática
Resistencia HTA Enf.
Otros…
a insulina cardiovascular

21. Actividad simpática
 Elevada actividad medida con microneurografía (el método
directo)
 Elevados los niveles en plasma y orina de norepinefrina
sistémica, bajan con la CPAP
 HTA ↑
 Incremento de la lipólisis con liberación de ácidos grasos
libres (de las células de grasa visceral). Activan vías
inflamatorias y resistencia a insulina.

22. Fisiopatología
SAHS
Hipoxia Fragmentación
intermitente de sueño
Estrés Vías Actividad
oxidativo inflamatorias simpática
Resistencia HTA Enf.
Otros…
a insulina cardiovascular

23. Inflamación
 La mayoría de los estudios muestran el aumento de los niveles de TNF-α y / o
IL-6 y / o PCR en plasma en comparación con controles pareados por índice de
masa corporal
 Reducción de los niveles con la terapia CPAP
 Existen estudios negativos
 Obesidad como el factor de confusión alterando los marcadores inflamatorios
 Aumentos en la interleucina-8 (IL-8), proteína quimiotáctica de granulocitos-2
(GCP-2), proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1)
 Infiltración inflamatoria de células en las vías respiratorias superiores

24. Inflamación
PCR
Colesterol
HDL 6 meses de
PCR
LDL CPAP
Colesterol
Apo A1 4h/día
Homocisteina
Apo B
Homocisteina
Otros estudios resultan negativos
Steiropoulos et al. Chest 2007

25. Inflamación
 Desarrollo de las nuevas técnicas sencillas no invasivas, cada vez más
estandardizadas
 Esputo inducido
 Gases exhalados
 Condensado exhalado aereo
 Biomarcadores y los compuestos procedentes
directamente del sistema respiratorio
 Facilitan la monitorización
 Bajo coste
 Seguros

26. Inflamación
Esputo inducido
 Nebulización de suero salino hipertónico
 Aumento de Neutrofilos
 Son fuente de los mediadores de la inflamación
 Linfocitos ?
 Eosinofilos ?
 De momento más aplicable en Asma y EPOC

27. Inflamación
Gases Exhalados
 FENO (fractional exhaled nitric oxide)
 Varios estudios observan elevación en SAHS
 Factores de confusión?
 Pentano exhalado
 Elevado en SAHS
 Pocos estudios
 CO
 Elevado en SAHS
 1 estudio

28. Inflamación
Condensado Exhalado Aéreo
 Mide los marcadores no-volatiles
 Inflamatorios, vasculares y de estrés oxidativo
 Ph
 Disminuye en SAHS
 Buena correlación con la severidad
 Leucotrieno B4 (LTB4)
 Marcador de la inflamación en Asma, EPOC, FQ
 Producto de los neutrofilos
 1 estudio

29. Inflamación
Condensado Exhalado Aéreo (CAE)
 Nitritos/Nitratos  Otros marcadores solubles
 Productos de la oxidación del NO
 H2O2
 Elevados en SAHS
 ICAM1
 1 estudio en CAE
 8-isoprostane  Todavía en proceso de investigación
 Marcador de estrés oxidativo  Gran variedad de marcadores
 Elevado en SAHS
 TNFα
 Elevado en SAHS
 Buena relación con la severidad

30. Carpagnano, Sleep Medicine, 2011

31. Obesidad
 Uno de los elementos de riesgo más importantes en el desarrollo del SAHS.
 Cerca de 70% de pacientes con SAHS son obesos
 Leptina
 Proteína que se produce en las células adiposas
 Regula el peso corporal
 Altos niveles facilitan el desarrollo de enf. cardiovascular
 Niveles elevados en SAHS
 Disminuyen con la CPAP
 Adiponectina
 Proteína cuya expresión esta regulada por insulina
 Niveles elevados que bajan con la CPAP

32. Obesidad
 Resistina Relación con la DM
 Proteína Altos Niveles de HbA1c
 Tejido adiposo Independiente de la DM
 Relacionada con IL6 y ICAM1
 Grelina
 Hormona producida por el tejido gastrico
 Acción sobre la hormona de crecimiento
 Niveles aumentados en SAHS (1 estudio pequeño)

33. Arnardottir et al, Sleep 2009

34. Nuevas Tendencias
Arnardottir et al, Sleep 2009

35. Nuevas Tendencias
 Obtención de nuevos marcadores selectivos para diferentes procesos patológicos
 En los estudios proteomicos siempre hay una huella peptídica o proteica que
diferencia entre estadios de SAHS y controles
 Estudios en niños (electroforesis 2D en suero) que detecta osteocalcina como
candidato
 Otro estudio encuentra incrementos en haptoglobina, (angiogénesis y relación con
infarto y embolia)
 En orina sólo parte de las proteínas plasmáticas quedan reflejadas - las que pueden
ser filtrados. Gelsolina, perlecan (proteína de la membrana basal con proteoglicanos)
albúmina e inmunoglobulinas.

36. Nuevas Tendencias
 Gamez et al. identifica las proteínas:
 Sobreexpresadas: fibronectina, apoB100 (aumenta riesgo cardiovascular) y
ceruloplasmina (función inflamatoria)
 Infraexpresadas: C4BP α-chain con sitios de unión para CD40, PCR y heparina
(inflamación y coagulación), trombospondina I relacionada con fibrinógeno,
heparina, fibronectina, plasminógeno, colágeno, laminina (sugiriendo
hipercoagulabilidad), vitronectina (coagulación, adhesión, migración celular) y por
último apo E que contribuye al catabolismo de las lipoproteínas ricas en lípidos.
Gamez Sleep Resp. 2012

37. Nuevas Tendencias
 Gozal et al. establecen las proteínas:
 Sobreexpresadas: uromodulina, α-microglobulina bikunina que se altera por la
respuesta inflamatoria, α1 microglobulina como primomarcador de alteración
tubular renal, human tribbes homolog-2 protein inflamation y tenascina ambas
inflamatorias, α1 glicoproteína ácida (orosomucoide) marcador de fase aguda que
activa neutrófilos y plaquetas y PCAF (mecanismo de activación daño DNA)
 Infraexpresadas: kallikreina I (preservador de la función renal en hipertensión),
dominios de Zn fingers (DNA binding module) ZF protein-36/1 (supresor de VEGF
aumentada en hipoxia)
Gozal, Respir Crit Care Resp. 2009

38. Nuevas líneas de investigación…
 Objetivo principal:
El análisis proteómica de la saliva en comparación con el suero (gold estándard)
para la búsqueda y validación de biomarcadores de utilidad diagnostica, control
evolutivo y gravedad.
 Estudio caso control en una cohorte de 60 individuos
 4 grupos según el IAH:
IAH<5 (grupo control), IAH 5-15, IAH 15-30 e IAH>30
 Una muestra de sangre por la mañana y la saliva antes y después de la
polisomnografia
 Valorar la correlación de la expresión proteica entre el suero y saliva para
discriminar pacientes con mayor afectación sistémica y por lo tanto
potencialmente más riesgo de complicaciones cardiovasculares
 Analizar la evolución clínica según la severidad y la respuesta a los diferentes
tratamientos

39. Conclusiones
 SAHS es un trastorno cuyos efectos sobrepasan la insuficiencia ventilatoria
transitoria causada por el colapso de la VAS (Enfermedad sistémica?)
 Los biomarcadores estudiados en el SAHS hasta ahora no han logrado
especificad o sensibilidad suficientes dado que muchos de ellos también se
encuentran en las comorbilidades del SAHS
 Biomarcadores probablemente tendrán un papel importante no tanto en
diagnostico, pero en evolución, estadificación de la enfermedad y su respuesta a
tratamiento
 En el estudio de biomarcadores es necesario hacer una recogida de las muestras
evolutiva (antes de iniciar el sueño y después de acabar el sueño); que nos
permite evidenciar cambios significativos
 Los nuevos métodos como la proteomica y metabolomica nos pueden ayudar para
definir los nuevos biomarcadores