Presentación del curso acreditado para la formación en EPOC. Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones.

1. Primer Módulo
CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC
Dr. Luis Puente Maestu
PARTE 2
TERAPIA DE MANTENIMIENTO vs EXACERBACIONES
Dr. José Luis Izquierdo
Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara

2. Agenda
 Tratamientos adaptados al paciente
 Novedades terapéuticas en la EPOC
 Exacerbaciones en la EPOC
2

3. Introducción
Se describirán en la nueva normativa GOLD, novedades en el manejo
del paciente con EPOC, basándose en tres conceptos primordiales:
• Tratar al paciente, NO a la espirometría
• Aparición de nuevos fármacos que aportan valor añadido al
tratamiento de la EPOC
• Control de riesgo de los pacientes con EPOC
3

4. SEPAR-ALAT
Abandono del tabaco, actividad física, vacunaciones
EP OC
Broncodilatadores solos o en combinación
Asociar broncodilatadores y glucocorticoides
inhalados, rehabilitación
Teofilina
Oxígeno domiciliario
Cirugía
leve moderada grave muy grave
FEV1 Síntomas
4

5.  Ciba Guest Symposium. Terminology, definitions, and classification of chronic pulmonary
1959 emphysema and related conditions: a report of the conclusions of a Ciba guest symposium. Thorax
1959;14:286–299
 ATS: Is a disease state characterized by the presence of airflow obstruction due to chronic
bronchitis or emphysema; the airflow obstruction is generally progressive, may be acompanied by
airway hyperreactivity and can be patially reversible
1995  ERS: Is a disorder characterized by reduced maximun expiratory flow and slow forced emptying of
the lungs; features wich do not change markedely over several months. Most of the airflow
limitation is slowly progressive and irreversible. The airflow limitation is due to varying
combinations of airway disease and emphysema
 GOLD: Is a disease characterized by a progressive airflow limitation caused by an abnormal
inflammatory reaction to the chronic inhalation of particles
2008  SEPAR: La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo
aéreo (disminución del FEV1, y de la relación FEV1/FVC), y está causada, fundamentalmente, por
una reacción inflamatoria anómala frente al humo del tabaco
5

6. Agusti et al. Respiratory Reasearch 2010, 11:122
http://respiratory-research.com/content/11/1/122
RESEARCH Open Access
Alvar Agusti1*, Peter MA Calverley2, Bartolome Celli3, Harvey O Coxson4, Lisa D Edwards5, David A Lomas6,
William MacNee7, Bruce E Miller8, Steve Rennard9, Edwin K Silverman10, Ruth Tal-Singer8, Emiel Wouters11,
Julie C Yates5, Jørgen Vestbo12,
the Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE)
investigators
Conclusions: The clinical manifestations of COPD are highly variable and the
degree of airflow limitation does not capture the heterogeneity of the disease.
6

7. Punto de Partida: FEV1/FVC post BD < 70%
7

8. Sobrediagnóstico de EPOC
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Menos de 70% Más de 70%
Izquierdo JL. Rev Clin Esp. 2008; 208: 18-25.
8

9. 1º Punto de partida: ESPIROMETRÍA - FEV1/FVC post BD < 70%
1. Cuestionar el diagnóstico en pacientes > 70 años sin síntomas
2. Valorar diagnósticos alternativos, especialmente en mujeres no fumadoras
3. Identificar causas específicas que causan obstrucción al flujo aéreo
9

10. 1º Punto de partida: ESPIROMETRÍA - FEV1/FVC post BD < 70%
1. Cuestionar el diagnóstico en pacientes > 70 años sin síntomas
2. Valorar diagnósticos alternativos, especialmente en mujeres no fumadoras
3. Identificar causas específicas que causan obstrucción al flujo aéreo
2º Identificar un fenotipo clínico específico
1. Historia clínica, Rx y pruebas de laboratorio
2. Identificar exacerbaciones: número y características (infección y/o hiperreactividad)
3. Valorar realizar test de difusión, volúmenes estáticos o TAC
4. Monitorizar periódicamente síntomas y FEV1 postbroncodilatador
5. Evaluar comorbilidades y complicaciones
“Aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias
entre individuos con EPOC en relación con parámetros que tienen significado clínico
(síntomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresión de la
enfermedad o muerte)”
10

11. La heterogeneidad fenotípica de la EPOC
Judith Garcia-Aymerich Arch Bronconeumol. 2009;45(3):129-138
6 dimensiones - 26 rasgos fenotípicos
11

12. 1º Punto de Partida: ESPIROMETRÍA - FEV1/FVC post BD < 70%
1. Cuestionar el diagnóstico en pacientes > 70 años sin síntomas
2. Valorar diagnósticos alternativos, especialmente en mujeres no fumadoras
3. Identificar causas específicas que causan obstrucción al flujo aéreo
2º Identificar un fenotipo clínico específico
1. Historia clínica, Rx y pruebas de laboratorio
2. Identificar exacerbaciones: número y características (infección y/o hiperreactividad)
3. Valorar realizar test de difusión, volúmenes estáticos o TAC.
4. Monitorizar periódicamente síntomas y FEV1 postbroncodilatador
5. Evaluar comorbilidades y complicaciones
Infección Hiperreactividad Hiperinsuflación
Hipersecreción bronquial Enfisema
12

13. 1º Punto de Partida: ESPIROMETRÍA - FEV1/FVC post BD < 70%
1. Cuestionar el diagnóstico en pacientes > 70 años sin síntomas
2. Valorar diagnósticos alternativos, especialmente en mujeres no fumadoras
3. Identificar causas específicas que causan obstrucción al flujo aéreo
2º Identificar un fenotipo clínico específico
1. Historia clínica, Rx y pruebas de laboratorio
2. Identificar exacerbaciones: número y características (infección y/o hiperreactividad)
3. Valorar realizar test de difusión, volúmenes estáticos o TAC.
4. Monitorizar periódicamente síntomas y FEV1 postbroncodilatador
5. Evaluar comorbilidades y complicaciones
Infección Hiperreactividad Hiperinsuflación
Hipersecreción bronquial Enfisema ¿Rápido deterioro funcional?
¿Exacerbaciones?
Complicaciones /
enfermedades asociadas
13

14. Agenda
 Tratamientos adaptados al paciente
 Novedades terapéuticas en la EPOC
 Exacerbaciones en la EPOC
14

15. Huh D, et al. Science. 2010; 328: 1662-68.
Uygun BE, et al. Nat Med. 2010; 16: 814-20.
15

16. Mecanismos patogénicos en la EPOC
¿Donde están las dianas terapeúticas?
Humo del tabaco
?
Linfocito Macrófago alveolar
CD8+
Factores quimiotácticos neutrofílicos
Citocinas (IL-8)
Mediadores (LTB4)
Neutrófilo
- Elastasa neutrofílica, catequinas,
Inhibidores
de proteasas Proteasas metaloproteasas de matriz extracel
1-antitripsina,
Destrucción de la pared alveolar Hipersecreción de mucus
SLPI,
(enfisema) (Bronquitis Crónica)
TIMP
Barnes, 1998.
16

17. Tratamientos antiinflamatorios en la EPOC
Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos:
 Anti-TNF: no eficaz
 Anti-IL8: no eficaz
 Antagonistas LTB4: no eficaz
 Antagonistas CXCR2: en desarrollo clínico
Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro:
 Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz)
 Inhibidores de p38 MAP cinasa: en desarrollo clínico
 Inhibidores JAK: en desarrollo clínico
 Inhibidores del NF-kB: no eficaz y tóxico
17

18. EPOC: arsenal terapéutico disponible
 Oxígeno/soporte ventilatorio
 Rehabilitación
 Terapias antitabaco. Vacunas
 Mucolíticos ??????????????
 Inmunomoduladores?????????
 Antioxidantes ??????????????
 Broncodilatadores inhalados
 Corticoides inhalados
 Teofilina
o Nuevos fármacos: PD4 inh., Roflumilast
18

19. SEPAR-ALAT
Abandono de tabaco, actividad física, vacunaciones
Broncodilatadores solos o en combinación
Asociar broncodilatadores y glucocorticoides
inhalados, rehabilitación
Teofilina
Oxígeno domiciliario
Cirugía
leve moderada grave muy grave
FEV1 Síntomas
19

20. GOLD 2010
I Leve II Moderada III Grave IV Muy grave
 FEV1 / CVF <0,70  FEV1 / CVF <0,70  FEV1 / CVF <0,70  FEV1 / CVF <0,70
 FEV1 >80% del  50% < FEV1 <80% del  30% < FEV1 <50% del  FEV1 <30% del
previsto previsto previsto previsto
ó
 FEV1 <50% del
previsto más
insuficiencia
respiratoria crónica
 Reducción activa del (de los) factor (es) de riesgo: vacuna de la gripe
 Añadir broncodilatador de acción corta (cuando sea necesario)
1ª línea de  Añadir tratamiento regular con un broncodilatador o más de acción
tratamiento prolongada (cuando sea necesario); añadir rehabilitación
 Añadir glucocorticoides inhalados si se repiten
las exacerbaciones
 Añadir oxígeno a
largo plazo si hay
insuficiencia
respiratoria crónica
 Considerar
tratamientos
quirúrgicos
20

21. Tratamiento de la EPOC
nuevos objetivos con mejores tratamientos
1. Control de los síntomas
2. Control del riesgo
21

22. Agenda
 Tratamientos adaptados al paciente
 Novedades terapéuticas en la EPOC
 Exacerbaciones en la EPOC
22

23. Impacto de las exacerbaciones en la EPOC
Pacientes con
exacerbaciones frecuentes
Mayor deterioro
Más síntomas
de la función pulmonar
Peor calidad de Mayor mortalidad
vida
Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-96.
23

24. EPOC: mortalidad y exacerbaciones graves
1.0
0.8
No AEPOC
0.6
Supervivencia
1-2 AEPOC
0.4
3 AEPOC
0.2
0.0
0 10 20 30 40 50 60
Tiempo (meses)
Soler J. Thorax. 2005.
24

25. Exacerbación de la EPOC. Sintomatología
exacerbaciones (%)
Dificultad para respirar
Resfriados
Tos
Días
Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161 (5): 1608-13.
25

26. Deterioro calidad de vida
Relación entre frecuencia de exacerbaciones y calidad de vida
100
90 * *
80
*
puntuación SGCR
70
60 * * p<0,05
0-2 exacerbaciones/año
50
3-8 exacerbaciones/año
40
30
20
10
0
Total Síntomas Actividades Impactos
Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157(5): 1418-22.
26

27. Impacto económico de la EPOC
5,000
4,500
4,000
3,500
3,000
Costes directos
Euros
2,500
Costes indirectos
2,000 Costes totales
1,500
1,000
500
0
USA CA FR IT NL ES UK
Izquierdo JL. The burden of COPD in Spain: results from the Confronting COPD survey. Respiratory Medicine. 2003; 97: 61-69
Wouters EFM. Respir Med. 2003; 97 (Suppl C): S3-S14.
27

28. ¿Que significa una agudización para un paciente?
Deterioro de la
función pulmonar (1,2)
Aumento de los síntomas
(p. ej., disnea) (6)
Mayor ansiedad (3)
Empeoramiento de la
calidad de vida (4,5)
Aislamiento social
Más agudizaciones (6,7)
1. García-Aymerich J 2001
2. Donaldson D 2002
3. Gore JM 2000
Aumento del riesgo Aumento del riesgo de 4. Seemungal T 1998
de mortalidad (8) ingreso hospitalario (1,2) 5. Pauwels P 2001
6. Seemungal T 2000
7. García-Aymerich J 2003
8. Anto JM 2001
28

29. SEPAR-ALAT 2007
Abandono de tabaco, actividad física, vacunaciones
EP OC
Broncodilatadores solos o en combinación
Asociar broncodilatadores y glucocorticoides
inhalados, rehabilitación
Teofilina
Oxígeno domiciliario
Cirugía
leve moderada grave muy grave
FEV1 Síntomas
29

30. Estudio eclipse: fenotipo exacerbador frecuente
60
47
50
Pacientes (%)
40 33 33 Hospitalizados por exarcerbación
durante el primer año
30 22
18
Exacerbaciones frecuentes
20
7
10
0
GOLD 2 (N=945) GOLD 3 (N=900) GOLD 4 (N=293)
Relación entre gravedad de la enfermedad y frecuencia y severidad de las exacerbaciones durante el primer año de
seguimiento en pacientes con EPOC.
Muestran frecuencia de exacerbaciones los que presentan 2 o más al año. Las exacerbaciones que precisaron
hospitalización se clasificaron como severas; la gravedad de los estadios se clasificó ,según GOLD, p<0.001 en ambas
comparaciones.
Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38.
30

31. Asociación de fármacos para reducir exacerbaciones
1.13
1,15
Número medio de exacerbaciones / paciente / año
1,10
1,05 0.97
1,00 0.93
25%
0,95 0.85 0.85
0,90
0,85
0.73
0,80 14%
0,75
0,70
0,65
0,60 ¿Asociación de fármacos?
0
Placebo S FC SFC Placebo T
(control)
TORCH UPLIFT
31

32. Exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves
- Subgrupo laba
M2-124 & M2-125 – análisis conjunto
= - 20,7% Reducción absoluta = 0,32
2 (IC -31;-9)
p=0,0011
1,55
NNT* = 3
1 1,23
LABA + placebo
LABA + roflumilast
0
n: 793 749
* NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave.
Hanania NA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181:A4435.
32

33. Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)
Gravedad de la exacerbación: moderada y grave
M2-127 - salmeterol
1,00
Proporción de pacientes sin exacerbación
sal + roflumilast 500 µg
sal + placebo
0,95
0,90
Hazard ratio = 0,6
0,85 (CI 0,4;0,9)
p = 0,0067
0,80
0 4 8 12 18 24
Semanas
Fabbri LM, Calverley PMA , Izquierdo JL, et al. Lancet. 2009;374:695-703.
33

34. Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)
Gravedad de la exacerbación: moderada y grave
M2-128 - tiotropio
1,00
Proporción de pacientes sin exacerbaciones
tio + roflumilast 500 µg
tio + placebo
0,95
0,90
Hazard ratio = 0,7
(CI 0,5;1,0)
0,85 p = 0,0264
0,80
0 4 8 12 18 24
Semanas
Fabbri LM, Calverley PMA , Izquierdo JL, et al. Lancet. 2009;374:695-703.
34

35. Punto de Partida: FEV1/FVC post BD < 70%
1. Cuestionar el diagnóstico en pacientes > 70 años sin síntomas
2. Valorar diagnósticos alternativos, especialmente en mujeres no fumadoras
3. Identificar causas específicas que causan obstrucción al flujo aéreo
Identificar un fenotipo clínico específico
1. Historia clínica, Rx y pruebas de laboratorio
2. Identificar exacerbaciones: número y características (infección y/o hiperreactividad)
3. Valorar realizar test de difusión, volúmenes estáticos o TAC
4. Monitorizar periódicamente síntomas y FEV1 postbroncodilatador
5. Evaluar comorbilidades y complicaciones
Infección Hiperreactividad Hiperinsuflación Rápido deterioro Complicaciones
comorbilidad /
Hipersecreción bronquial Enfisema clínico y funcional mortalidad
Dejar de fumar
Actividad física regular
Tratamiento
Vacunas
Broncodilatadores de larga duración
35

36. Punto de Partida: FEV1/FVC post BD < 70%
1. Cuestionar el diagnóstico en pacientes > 70 años sin síntomas
2. Valorar diagnósticos alternativos, especialmente en mujeres no fumadoras
3. Identificar causas específicas que causan obstrucción al flujo aéreo
Identificar un fenotipo clínico específico
1. Historia clínica, Rx y pruebas de laboratorio
2. Identificar exacerbaciones: número y características (infección y/o hiperreactividad)
3. Valorar realizar test de difusión, volúmenes estáticos o TAC
4. Monitorizar periódicamente síntomas y FEV1 postbroncodilatador
5. Evaluar comorbilidades y complicaciones
Infección Hiperreactividad Hiperinsuflación Rápido deterioro Complicaciones
comorbilidad /
Hipersecreción bronquial Enfisema clínico y funcional mortalidad
Broncodilatadores
Tratamiento Mucolíticos B2-agonistas/CI
Antibióticos Roflumilast
CRV/trasplante
36

37.  Dejar de fumar
 Actividad física regular
Todos  Vacunación: antigripal y neumocócica
 Tratamiento broncodilatador
Asociar según
fenotipo y situación
Bronquitis  Asociación de broncodilatador y Roflumilast
crónica  Valorar mucolíticos (carbocisteína o NAC)
Hiperreactivo  Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado
 Optimización del tratamientos broncodilatadores y rehabilitación
Enfisema
 Alfa 1 AT en sujetos con déficit
Rápido deterioro  Ninguna medida aislada, salvo dejar de fumar, ha demostrado un claro
clínico y
funcional beneficio sobre la caída del FEV1. Optimizar tratamiento
Complicaciones  Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada
Enfermedades
asociadas  Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas
 Abordaje individualizado
Casos más  Optimizar tratamiento farmacológico valorando todas las opciones e iniciar
graves estrategias específicas en casos seleccionados (oxigenoterapia, soporte
ventilatorio, cirugía, etc.)
37