Oncologia

1. BASES MOLECULARES Y
CELULARES
DEL PROCESO DE
ONCOGÉNESIS
DOCENTE RESPONSABLE DE LA ASIGNATURA
Dr. Félix Enrique Martínez Paucar
UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta”
ACREDITADA POR SINEACE
RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV

2. Introducción
• El cáncer es un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento
celular no regulado, la invasión y diseminación de células desde el sitio de
origen (sitio primario), a otros sitios del cuerpo.
• Grupo de enfermedades:
• Se han clasificado más de 100 tipos de cáncer.
• Aproximadamente el 85% de los cánceres ocurren en las células epiteliales y se
clasifican como carcinomas.
• Los cánceres derivados de las células del mesodermo (p. ej., hueso, músculo) se
denominan sarcomas
• Los cánceres del tejido glandular (p. ej., mama) se denominan adenocarcinomas.

3. ¿Qué es una mutación?
Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN de un organismo.
Las mutaciones pueden resultar de errores en la replicación del ADN durante la división
celular, la exposición a mutágenos o una infección viral.

4. ¿Cómo se genera una mutación?
• El ADN debe ser replicado y
reparado, pero la síntesis de
ADN puede ser mutagénica.
• El daño en el ADN no provoca
directamente la mutación.
• Esto ocurre cuando se
intenta reparar el daño.
Adaptado: Master Oncología Molecular – URJC 2019.

5. Mutaciones drivers vs passengers
El cáncer es un proceso de evolución. Las mutaciones vienen al azar y las
acumulaciones de mutaciones y su selección hacen que la célula sea más
maligna. Todos los genes en todas las posiciones del genoma pueden
mutarse….algunas mas que otras
• Driver mutation -Mutación somática/germinal es una mutación dentro de un
gen que confiere una ventaja de crecimiento selectivo (promoviendo así el
desarrollo del cáncer) (> oncogenes)
• Passenger mutation -Mutación Pasajera- alteraciones neutrales que no
proporcionan ninguna ventaja al tumor (distintas en canceres similares,
diferentes entre individuos).
Algunas mutaciones passenger pueden convertirse en conductoras (resistencia a terapia,
confieren ventaja selectiva frente al tratamiento: recurrencia)

6. Genes de transformación
• Proto-oncogen: Gen normal generalmente implicado en funciones
celulares básicas de crecimiento y diferenciación celular, que cuando muta
se convierte en oncogen.
• Oncogenes: Es un gen que ha mutado y contribuye al desarrollo de un
cáncer.
• Genes de supresión tumoral: genes normales que inhiben la proliferación
celular.
• Genes de reparación de DNA: mantienen la integridad del genoma y
“vigilan” la fidelidad de la replicación del DNA. Las mutaciones de
inactivación permiten la acumulación sucesiva de mutaciones adicionales.

7. Mecanismos cáncer
• Para que se induzca el desarrollo del cáncer se necesita la pérdida de
AL MENOS una de las tres categorías de genes

8. Analogía: Frenos vs Aceleradores

9. Cáncer: Ruptura del equilibrio

10. GENES DEL CÁNCER
ONCOGENES:
-mutación: aumenta actividad
-una mutacion somática en un
alelo es suficiente.
(EGF, HGF, MET, RET, TRK, RAS,
SRC, ABL, FOS, JUN, MYC)
GENES SUPRESORES:
-mutación: reduce actividad
-deben inactivarse dos alelos
(APC, NF2, RB1, VHL, BRCA1, BRCA2,
P53, ATM)

11. GENES DE ESTABILIDAD / REPARACIÓN:
-Fallos durante la replicación o por mutágenos
-Causan mayor frecuencia de mutaciones en otros genes (sólo mutaciones en
oncogenes y supresores pueden conferir ventajas) (MSH2, MLH1, PMS1,
PMS2, MSH6)

12. CAMBIOS EPIGENÉTICOS
-modificaciones del genoma que
no cambian la secuencia de DNA
-contribuyen a la heterogeneidad
celular (aparición de nuevos clones)
-asociados a la activación o el
silenciamiento de genes (Rb, p16, VHL)
-METILACIÓN DE CITOSINAS
-hipometilación global
-hipermetilación de genes individuales
-MODIFICACIÓN DE LA CROMATINA
(acetilación de histonas)
-IMPRINTING GENÓMICO ALTERADO
(LOI de IGFII en cáncer de colon, Wilms)
-miRNAs
MODELO EPIGENÉTICO
-Epigenética contribuye a la carcinogénesis

13. Capacidades necesarias: Hallmarks of Cancer

14. Autonomía de las señales de crecimiento:
– Las células normales necesitan señales externas (factores de
crecimiento) para dividirse
– Las células cancerosas no dependen de la señalización normal del
factor de crecimiento
– Las mutaciones adquiridas provocan un cortocircuito en las vías del
factor de crecimiento que conducen a un crecimiento no regulado.

16. Evasión de señales inhibidoras del crecimiento:
– Las células normales responden a señales inhibidoras para mantener
la homeostasis (la mayoría de las células del cuerpo no se dividen
activamente)
– Las células cancerosas no responden a las señales inhibidoras del
crecimiento
– Las mutaciones adquiridas o el silenciamiento génico interfieren en
las vías inhibitorias.

17. CDK4
ciclinaD1
CDK2
ciclinaE1
p16
p27
p21

18. Evasión de la muerte celular:
– Las células normales se eliminan por apoptosis, a menudo en
respuesta al daño del ADN
– Las células cancerosas evaden las señales apoptóticas.

20. Angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos):
– Las células normales dependen de los vasos sanguíneos para
suministrar oxígeno y nutrientes, pero la arquitectura vascular es más o
menos constante en el adulto
– Las células cancerosas inducen la angiogénesis, el crecimiento de
nuevos vasos sanguíneos, necesarios para la supervivencia y expansión
del tumor
– La alteración del equilibrio entre inductores e inhibidores
angiogénicos puede activar el interruptor angiogénico.

22. Potencial replicativo ilimitado:
– Las células normales tienen un dispositivo de conteo autónomo para
definir un número finito de duplicaciones de células después de lo cual
se vuelven senescentes.
– Este dispositivo de conteo celular es el acortamiento de los extremos
cromosómicos, los telómeros, que ocurre durante cada ciclo de
replicación del ADN.
– Las células cancerosas mantienen la longitud de sus telómeros
– La regulación alterada del mantenimiento de los telómeros da como
resultado un potencial replicativo ilimitado.

24. Invasión y metástasis:
– Las células normales mantienen su ubicación en el cuerpo y
generalmente no migran.
– El movimiento de las células cancerosas a otras partes del cuerpo es
una de las principales causas de muerte por cáncer.
– Las alteraciones del genoma pueden afectar la actividad y/o los
niveles de las enzimas implicadas en la invasión o de las moléculas
implicadas en la adhesión célula-célula o célula-extracelular.

27. Ciclo de la inmunidad asociada al cáncer
Chen and Mellman. Immunity 2013
Priming and activation
Anti-CTLA4
Anti-CD137 (agonist)
Anti-CD27 (agonist)
IL-2
IL-12
Anti-CEA IL2v (RG7813)
Anti-Cytokine (NME 2)
Anti-OX40 (agonist)
Cancer antigen
presentation
Vaccines (IMA942)
Anti-CD40 (agonist)
TLR agonists
IFN-α
Release of
cancer cell antigens
Chemotherapy
Radiation therapy
Targeted therapy
Killing of cancer cells
Anti-PD-L1
Anti-PD-1
IDO inhibitors
Neg. Regulator (NME 1)
Anti-CSF1R (RG7155)
Anti-CEA IL2v (RG7813)
Anti-Cytokine (NME 2)
Recognition of
cancer cells by T cells
CARs
T cell bispecifics
ImmTACs
Infiltration of T cells
into tumors
Anti-VEGF
Neo-vascular activators
Trafficking of
T cells to tumors
tumor

29. Importancia de la biología molecular

30. Gracias