1. SÍNTESIS ASISTIDA POR MICROONDAS DE DERIVADOS 2-AMINO-4-ARIL-
OXAZÓLICOS POTENCIALMENTE ACTIVOS CONTRA CÉLULAS TUMORALES
INTRODUCCIÓN
Se ha observado que una variedad de compuestos con núcleo oxazólico y derivados
2,4,5-trisustituidos manifiestan importantes propiedades anticancerígenas a
concentraciones bajas.1-3 Por tal motivo se hace importante la síntesis de estos
compuestos.
Existen tres principales métodos para sintetizar derivados oxazólicos, estos son el
método de Fischer, el de Robinson-Gabriel y el de van Leusen (Figura 1).4-6
Figura 1. Métodos para sintetizar Oxazoles. A. Método de Fischer, B. síntesis de
Robinson-Gabriel, C. reacción de van Leusen.
Actualmente existen otros métodos desarrollados que permiten obtener derivados
oxazólicos. Sin embargo varios de ellos requieren de reactivos costosos o
proporcionan rendimientos poco elevados.7-8
Una reacción que resulta conveniente mencionar por su sencillez y eficacia que, si bien
no produce directamente oxazoles, pero la modificación de uno de sus sustratos
permite tal fin es la de Hantzsch. En principio esta síntesis, desarrollada en 1888,
genera tiazoles a partir de un compuesto α-halocetónico, como la 2-bromo-
acetofenona, en presencia de tiourea.9-11 La sustitución de la tiourea por urea permite
obtener como producto un oxazol y en el 2005 Xiang et al. aprovecharon esta ventaja
1

2. para sintetizar derivados oxazólicos con rendimientos de entre 67 y 75% con la
finalidad de obtener sulfonamidas.12
Una variante de la reacción de Hantzsch de igual importancia que fue desarrollada en
1947 es la reacción de King et al. Ésta consiste en transformar un compuesto cetónico
en presencia de dos equivalentes de tiourea y un equivalentes de yodo en un
compuesto 2-aminotiazol (Figura 2).13 El sustituir la tiourea por urea supone la
obtención de un derivado 2-amino-4-fenil-oxazol, que hasta la fecha nadie la ha
realizado.
Figura 2. Reacción de King et al. para tiazoles.
Se ha observado que los microondas reducen considerablemente el tiempo de
reacción y en muchas ocasiones puede incrementar el rendimiento y la pureza de los
productos. En consecuencia resulta conveniente llevar acabo reacciones con sistemas
de microondas.14-15
2

3. JUSTIFICACIÓN
Debido a dos principales problemas que presentan los medicamentos citostáticos
actuales, los efectos secundarios y la baja efectividad ocasionada por la resistencia de
las neoplasias al tratamiento quimioterapéutico, el desarrollo continuo de fármacos
citostáticos resulta ser un reto actual y futuro. Los compuestos que contienen núcleos
oxazólicos han demostrado poseer propiedades antitumorales de importancia
significativa. Esto fundamenta el hecho importante de continuar desarrollando
metodologías para sintetizar dichos compuestos con la finalidad de obtener de manera
sencilla y con un alto rendimiento los productos en cuestión. Los métodos
convencionales de calentamiento no han permitido conseguir hasta ahora tiempos y
rendimientos eficientes, por lo que integrar la síntesis orgánica a tecnologías como el
microondas permite perseguir el fin último de este proyecto. Además esta tecnología
permite también contribuir de manera significativa a la protección del ambiente
evitando el uso de disolventes orgánicos.
3

4. 4

5. OBJETIVOS
Objetivo general
Sintetizar derivados 2-amino-4-aril-oxazólicos aplicando la reacción tipo King activada
por microondas.
Objetivos particulares
Sintetizar el 2-amino-4-fenil-oxazol aplicando la reacción tipo King asistida por
microondas.
Determinar los parámetros que influyan sobre el rendimiento en la reacción de síntesis
del 2-amino-4-fenil-oxazol.
Sintetizar los derivados 2-amino-4-aril-oxazólicos conforme a los factores y parámetros
que proporcionaron la mejor respuesta en la síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol.
Analizar la influencia del sustituyente del sustrato (acetofenona p-sustituida) sobre el
rendimiento de los derivados oxazólicos.
Purificar y elucidar los derivados 2-amino-4-aril-oxazólicos mediante técnicas
espectroscópicas y espectrométricas.
5

6. 6

7. METODOLOGÍA
La parte experimental de la presente tesis está dividida en tres partes, cada una con su
metodología: a.- Síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol, b.- Diseño Experimental y c.-
Síntesis de derivados 2-amino-4-fenil-oxazol.
a.- Síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol.
Para la síntesis de este compuesto se usará la siguiente metodología:16
En un matraz balón de 25 mL se agrega yodo, urea y acetofenona, en una proporción
1:2:1, y la mezcla resultante se agita de 3 a 5 min aproximadamente. Después de esto,
el contenido se somete a irradiación de microondas por 15 minutos a una potencia de
50 W y una temperatura de reacción de 130 °C. Al finalizar la reacción se espera a que
la temperatura de la mezcla descienda a unos 70 °C y después se agrega éter etílico.
Se agita hasta la total evaporación del éter y la formación de un precipitado. El
contenido se filtra a vació, se lava con éter hasta remover el exceso de yodo y se deja
secar a temperatura ambiente. El sólido resultante se disuelve en agua caliente y
posteriormente se enfría hasta 50 °C para después alcalinizar con hidróxido de amonio
hasta un pH de aproximadamente 13-14. El precipitado generado se filtra a vacío y se
deja secar por 10 min. Los productos serán purificados por cristalización, añadiendo el
derivado oxazólico en pequeñas porciones a una mezcla caliente de H2O:EtOH
(relación 4:1), o por cromatografía en columna con gel de sílice. La elucidación
estructural de los productos se llevará a cabo por métodos espectroscópicos y
espectrométricos. Se utilizara un cromatógrafo de gases acoplado a un detector
másico de impacto electrónico para determinar el peso molecular de los derivados
oxazólicos. También se requerirá de un equipo de resonancia magnética nuclear de
400 Megahertz para obtener los espectros de RMN-1H, 13C, los experimentos de
secuencia de pulsos DEP 135° y 90° así como los experimentos en dos dimensiones
homo y heteronucleares (COSY, NOESY, HSQC y HMBC) que permitan identificar y
elucidar los derivados.
De acuerdo al resultado obtenido se variará la relación molar, el tiempo de reacción, la
potencia y la temperatura de reacción hasta obtener un rendimiento entorno al 50% el
cual servirá de punto de partida para el diseño experimental.
b.- Diseño Experimental.
Durante la síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol se obtendrá información para escoger
dos de los parámetros (cantidad de iodo, urea, acetofenona, tiempo de reacción,
potencia y temperatura de reacción) que influyen en mayor medida sobre el
rendimiento. Con estos dos parámetros se efectuará un diseño experimental del tipo x2
7

8. con tres réplicas, donde x son los niveles de los factores. El valor de x dependerá de la
naturaleza de los parámetros elegidos para su optimización. El modelo del diseño
estará dado por la ecuación 1.
{ } (Ecuación 1)
Donde μ es el efecto total de la media, τi es el i-ésimo nivel de la fila del factor A, βj es
el j-ésimo nivel de la columna del factor B, (τβ)ij es el efecto de la interacción entre τi y βj
y εijk es el componente del error aleatorio.
A través del análisis del diseño experimental se escogerá la combinación de niveles de
los factores que proporcione la mejor respuesta (rendimiento) y se realizaran tres
réplicas de la síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol, con dichos parámetros, para
establecer el rendimiento promedio.
c.- Síntesis de los derivados 2-amino-4-aril-oxazólicos
Una vez obtenida las mejores condiciones de reacción para el compuesto 2-amino-4-
fenil-oxazol se usarán estas mismas para la síntesis de derivados 2-amino-4-aril-
oxazólicos, cambiando la acetofenona por derivados de ésta que tienen el anillo
aromático sustituido. Así los derivados se sintetizaran conforme al procedimiento
descrito anteriormente, utilizando los parámetros obtenidos del diseño experimental y
los derivados de la acetofenona. En este caso se realizaran 3 réplicas por cada
derivado para determinar el rendimiento promedio. En caso de que el rendimiento no
sea el esperado se pretende hacer pequeñas modificaciones en los parámetros para
encontrar las condiciones óptimas de reacción para cada derivado de acetofenona
usado.
Los derivados oxazólicos a sintetizar son los que se presentan en la Tabla 1:
Tabla 1. Derivados oxazólicos a sintetizar
Entrada R1 Entrada R1
1 F 4 Me
2 Br 5 MeO
3 NO2 6 OH
Una vez realizada la síntesis de los seis derivados oxazólicos se procederá a hacer un
estudio sobre los efectos electrónicos que proporcionen los sustituyentes en posición
8

9. para de los derivados de la acetofenona sobre la reactividad. El análisis se llevara a
cabo con una regresión lineal por el método de mínimos cuadrados, correlacionando la
constante de Hammett del sustituyente (conocida) con el rendimiento del derivado
oxazólico.
9

10. 10

11. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES
Mesesa
Actividad
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
1b X X X X X X X X X X X X X X X X X X
2c X X X X X X
3d X X X X X X
4e X X X X X X
5f X X X X X X X X X X X X X X X X X X
a
Mes 1= Enero.
b
Revisión de la bibliografía.
c
Síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol.
d
Diseño experimental.
e
Síntesis de los derivados oxazólicos y análisis de la influencia del sustituyente
f
Redacción de la tesis.
11

12. 12

13. AVANCES
Inicialmente se realizaron 37 reacciones en microondas, en dos etapas, para intentar
sintetizar el 2-amino-4-fenil-oxazol. La primera fue variando los parámetros de
temperatura y tiempo de irradiación y la segunda variando las proporciones de los
sustratos. A continuación se detallan cada una de las etapas.
Primera etapa
En ésta se realizaron 25 reacciones en las cuales se mantuvieron constantes las
proporciones de los sustratos y la potencia del equipo (45 W), y se manipularon el
tiempo de irradiación y la temperatura. El procedimiento general de síntesis consistió
en añadir 8.6 mmol (1 mL) de acetofenona, 17.2 mmol (1.03 g) de urea y 8.6 mmol
(2.18 g) de yodo a un matraz. La mezcla resultante se irradió con microondas a la
temperatura y tiempo establecidos en la Tabla 2 y el crudo obtenido de la reacción se
lavó con éter, se disolvió en agua caliente, se dejó enfriar y se basificó hasta pH 13.
Tabla 2. Condiciones de las reacciones en microondas en la primera etapa.a
Etiqueta Entrada Temperatura (°C) Tiempo (min.)
JP-P1-1 1 125 10
JP-P1-2 2 125 15
JP-P1-3 3 125 20
JP-P1-4 4 125 30
JP-P1-5 5 125 60
JP-P1-6 6 130 10
JP-P1-7 7 130 15
JP-P1-8 8 130 20
JP-P1-9 9 130 30
JP-P1-10 10 130 60
JP-P1-11 11 135 10
JP-P1-12 12 135 15
JP-P1-13 13 135 20
JP-P1-14 14 135 30
JP-P1-15 15 135 60
JP-P1-16 16 140 10
JP-P1-17 17 140 15
JP-P1-18 18 140 20
JP-P1-19 19 140 30
JP-P1-20 20 140 60
JP-P1-21 21 145 10
JP-P1-22 22 145 15
JP-P1-23 23 145 20
JP-P1-24 24 145 30
JP-P1-25 25 145 60
a
Las cantidades de sustrato fueron 8.6 mmol de acetofenona, 17.2 mmol de urea y 8.6 mmol de
urea.
13

14. El tratamiento realizado a los crudo de reacción corresponde al descrito para los 2-
aminotiazoles vía King et al.17, en la cual el compuesto se precipita al alcalinizar el
medio. Sin embargo, en las reacciones llevadas a cabo, el proceso de alcalinización no
proporcionó ningún precipitado.
A raíz de este hecho, se decidió analizar por cromatografía de gases acoplado a
espectrometría de masas (CG-EM) cada uno de los crudos, con la finalidad de
determinar la presencia de un pico cromatográfico cuyo ión molecular fuera de m/z
160, el cual corresponde al peso molecular del 2-amino-4-fenil-oxazol.
Los resultados revelaron la presencia de varios picos cromatográficos con diferentes
abundancias y diferentes iones moleculares, pero ninguno de ellos mostró uno de m/z
160, indicando así la ausencia del compuesto oxazólico.
En la mayoría de los cromatogramas se observa la presencia de varios picos con los
mismos tiempos de retención, que incluyen también al pico más abundante, sin
embargo, en algunas ocasiones el pico mayoritario aparece a un tiempo de retención
diferente. Por ejemplo, para los crudos con las condiciones de las entradas 1 a 4
(Figura 3) se observa que el pico más abundante es el de 14.8 minutos, pero para el
crudo de la entrada 5, el componente más abundante resulta ser el de 16.9 minutos.
Este resultado se observa también para los crudos de las entradas 13, 18, 20 y 24.
A b u n d a n c e
Abundancia
10 minutos T IC : J P -P 1 -5 .D
5 5 0 0 0 0 0 15 minutos T IC : J P -P 1 -1 1 .D
20 minutos T IC : J P -P 1 -1 4 .D
30 minutos T IC : J P -P 1 -2 1 .D
5 0 0 0 0 0 0 60 minutos T IC : J P -P 1 -2 2 .D
4 5 0 0 0 0 0 Temperatura: 125 C
4 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0
0
Tiempo 8 .0 0 9 .0 0 1 0 .0 0 1 1 .0 0 1 2 .0 0 1 3 .0 0 1 4 .0 0 1 5 .0 0 1 6 .0 0 1 7 .0 0 1 8 .0 0
T im e - - >
Figura 3. Cromatogramas superpuestos de JP-P1-1 a JP-P1-5.
En cuanto a los espectro de masas, los picos a 14.6 minutos (Figura 4) mostraron un
ión molecular de m/z 249 (100) con fragmentos de m/z 187 (34), 146 (2), 104 (9), 77 (9)
y 42 (2). A pesar de la información que proporciona el espectro de masas es muy difícil
14

15. determinar la identidad del compuesto, sin embargo, se cree que éste debe contener
un número impar de nitrógenos debido al ión molecular impar. También se piensa que
la estructura del compuesto debe sufrir rearreglos porque se observan fragmentos
pares, de los cuales el de m/z 104 resalta. En ciertos compuestos que contienen
uniones N-C-Ar, como los tiazoles, se le atribuye este ión al catión bencilidenamonio
(C6H5CNH+). En adición, en los espectros se observó la fragmentación típica del anillo
A bencénico, cuyos iones corresponden a los de m/z 77 y 51.
b u n d a n c e
Abundancia S c a n 7 3 4 ( 1 4 . 8 0 8 m in ) : J P - P 1 - 8 . D ( - 7 2 3 ) ( - )
2 4 9 Tiempo de retención:14.8 minutos
9 0
8 0
7 0
6 0
5 0
4 0
1 8 7
3 0
2 0 51
1 0 7 7 1 0 4
4 2
1 4 6 2 2 0 2 7 5 3 0 6 3 4 2 3 7 24 0 04 2 8 4 6 74 9 3 5 3 2 6 2 8
0
m/z 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 0 5 5 0 6 0 0
m / z -->
Figura 4. Espectro de masas de los picos a 14.8 minutos.
Con respecto a los picos de 16.9 minutos, los espectros de masas (Figura 5)
mostraron un ión molecular de m/z 307 (100) y fragmentos de m/z 278 (2), 230 (16),
202 (11), 152 (4), 102 (6), 77 (4) y 51 (2). Al igual que en el caso anterior, es muy difícil
determinar la estructura de este compuesto sólo con esta información. De lo que se
puede deducir es que la estructura probablemente contenga un número impar de
nitrógenos, de que la estructura sufre rearreglos y que se observa los fragmentos
típicos de un anillo bencénico.
15

16. A bundance
Abundancia S c a n 8 8 1 ( 1 6 . 9 5 9 m in ) : J P - P 1 - 8 . D ( - 8 8 5 ) ( - )
307 Tiempo de retención:16.9 minutos
90
80
70
60
50
40
30
20
77 230
202
10
102
152
51 278 334 3 7 4 4 0 34 3 0 4 6 0 504 538 587 627
0
m/z 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600
m / Figura
z --> 5. Espectro de masas de los picos a 16.9 minutos.
Segunda etapa
En ésta etapa se realizaron 12 experimentos manteniendo constantes la temperatura y
el tiempo de irradiación y variando las proporciones de los sustratos. El proceso
general de síntesis consistió en mezclar las cantidades de sustratos reportadas en la
Tabla 3 en un matraz y posteriormente se irradiaron con microondas a una
temperatura de 135°C por 30 minutos. Debido a que ya se conocía el comportamiento
de los crudos frente a la basificación, no se les realizó dicho tratamiento y se
analizaron directamente en el CG-EM.
En los cromatogramas no se observó un pico que presentara un ión molecular de m/z
160, por lo que también en esta etapa se descartó la formación del compuesto
oxazólico. La apariencia de los cromatogramas fue muy similar a los descritos en la
etapa 1, por lo que en esta parte la discusión será breve.
En todos los casos el pico más abundante fue el que se encuentra a 14.8 minutos,
cuyo ión molecular es de m/z 249 y sus fragmentos corresponden a los que se
presentan en la Figura 4. El pico de 16.9 minutos describe un ión molecular y
fragmentos exactamente igual a los que se reportan en la Figura 5.
16

17. Tabla 3. Cantidades de sustratos utilizados en la segunda etapa.a
Proporción mmol de
mmol de mmol de
Etiqueta Entrada acetofenona:urea: acetofenonab
ureac yodo2
yodo
JP-P1-26 1 1:1:0.3 8.6 (1 mL) 8.6 (0.52 g) 2.6 (0.66 g)
JP-P1-27 2 1:1:1 8.6 (1 mL) 8.6 (0.52 g) 8.6 (2.18 g)
JP-P1-28 3 1:1:2 8.6 (1 mL) 8.6 (0.52 g) 17.2 (4.36 g)
JP-P1-29 4 1:1:3 8.6 (1 mL) 8.6 (0.52 g) 25.7 (6.52 g)
JP-P1-30 5 1:2:0.3 8.6 (1 mL) 17.2 (1.03 g) 2.6 (0.66 g)
JP-P1-31 6 1:2:1 8.6 (1 mL) 17.2 (1.03 g) 8.6 (2.18 g)
JP-P1-32 7 1:2:2 8.6 (1 mL) 17.2 (1.03 g) 17.2 (4.36 g)
JP-P1-33 8 1:2:3 8.6 (1 mL) 17.2 (1.03 g) 25.7 (6.52 g)
JP-P1-34 9 1:3:0.3 8.6 (1 mL) 25.7 (1.03 g) 2.6 (0.66 g)
JP-P1-35 10 1:3:1 8.6 (1 mL) 25.7 (1.03 g) 8.6 (2.18 g)
JP-P1-36 11 1:3:2 8.6 (1 mL) 25.7 (1.03 g) 17.2 (4.36 g)
JP-P1-37 12 1:3:3 8.6 (1 mL) 25.7 (1.03 g) 25.7 (6.52 g)
a
Condiciones del microondas: 135°C, 30 minutos, 45 W.
b
Entre paréntesis los mililitros utilizados de acetofenona.
c
Entre paréntesis los gramos utilizados de yodo y urea respectivamente.
Así, las reacciones en microondas en sus dos etapas no generaron el compuesto 2-
amino-4-fenil-oxazol. Se piensa que existen dos posibles explicaciones por la cual no
se obtuvo el producto. La primera, que la yodoacetofenona no se haya generado in situ
evitando así la formación del oxazol y la segunda (suponiendo que la yodoacetofenona
se haya formado in situ) que la urea no tenga la capacidad de atacar adecuadamente
al carbono que sostiene al halógeno.
Tomando en consideración estos problemas se propuso derivatizar la urea en uno de
los nitrógenos y de buscar la manera de generar la yodoacetofenona in situ. En función
de los resultados se planteó las siguientes alternativas:
Derivatización de urea
Se decidió obtener derivados acilados con la finalidad de probar su influencia en las
reacciones en microondas.
Para intentar acetilar la urea se establecieron dos métodos. En los siguientes párrafos
se describen cada uno de ellos.
Método 1
Consistió en lo siguiente:
A 1 mmol (0.06 g) de urea disuelta en 5 mL de agua se le añadió 0.25 mL de HCl 6N.
La disolución resultante se enfrió en un baño de agua hielo y luego se adicionó 1.5
mmol (0.15 mL) de anhídrido acético y 0.2 g de NaHCO3. La disolución se dejó
agitando por 5 días y al término de ese tiempo se tomó1 mL de la solución para
analizarla por CG-EM (JP-P1-38).18
17

18. Método 2
Se realizó bajo el siguiente procedimiento:
A 3.5 mmol (0.210 g) de urea disuelta en 100 mL de acetato de etilo se le adicionó
0.010 mL de ácido sulfúrico. La disolución se mantuvo en agitación y calentamiento a
50°C por 3 días y posteriormente se añadió 5 mL de una solución saturada de
NaHCO3. Las fases formadas se separaron, la fase orgánica se secó con sulfato de
sodio, se etiquetó como JP-P1-39 y se analizó por CG-EM.19
Lamentablemente en ambos métodos no se pudo determinar la presencia de la urea
acetilada o en su defecto, diacetilada. Los resultados de CG-EM no mostraron
resultados relevantes que discutir.
Generación in situ de la 2-yodoacetofenona
Se utilizó el procedimiento descrito por Jereb, et al.20 que permite obtener la 2-
yodoacetofenona con altos rendimientos usando agentes oxidantes y condiciones
suaves. Para que la reacción de 2-amino-4-fenil-oxazol sucediera en un solo paso se
añadió 1 equivalente (eq) de urea a la mezcla de reacción. El procedimiento fue el
siguiente:
A una solución de 2 mmol (0.22 mL) de acetofenona en 4 mL de etanol se le adicionó 1
mmol (0.254 g) de yodo, 1.2 mmol (0.09 mL) de H2O2 al 30%, 0.01 mL de ácido
sulfúrico y 4 mmol (0.240 g) de urea. La disolución formada se calentó por 5 horas, se
marcó como JP-P1-40 y posterior al tiempo de reacción se tomó 1 mL de la disolución
y se analizó por CG-EM.
El resultado de CG-EM mostró la presencia de dos picos cromatográficos pero ninguno
de ellos presentó un ión molecular de m/z 160. Tampoco se evidenció la presencia de
un ión molecular de m/z 245 que corresponde a la 2-yodoacetofenona. En concreto
este método modificado no proporcionó el compuesto oxazólico.
En este punto no se ha logrado sintetizar el compuesto oxazólico y tampoco se cuenta
con datos espectroscópicos y espectrométricos documentados con los cuales se
puedan comparar los resultados de futuras propuestas de síntesis. Debido a esto se
intentó sintetizar el 2-amino-4-fenil-oxazol mediante el uso de un compuesto α-
halocarbonílico y urea. Este método está descrito en la literatura (método modificado
de Hantzsch) y se reportan rendimientos de 60%.21
La reacción se realizó en dos etapas, la primera en sintetizar 2-bromoacetofenona y la
segunda en hacer reaccionar el sustrato bromado con la urea. Los procedimientos y
resultados se presentan a continuación.
Bromación de acetofenona
La acetofenona se sintetizó a partir del siguiente procedimiento.22
18

19. A 100 mmol (11.64 mL) de acetofenona disueltos en 50 mL de cloroformo se le
adicionó, gota a gota por un periodo de 15 minutos, 110 mmol (5.64 mL) de bromo
previamente disueltos en 50 mL de cloroformo. La mezcla de reacción resultante se
dejó agitar por dos horas a temperatura ambiente y finalizado el tiempo se concentró la
disolución en un rotaevaporador hasta obtener un residuo de color morado que
posteriormente se refrigeró por dos días hasta su congelación. Posteriormente el sólido
se disolvió en acetona, se concentró nuevamente en un rotaevaporador, se enfrió por
cinco minutos y los cristales obtenidos se filtraron a vacío y se marcaron como JP-P1-
41.
La 2-bromoacetofenona quedó confirmada al observarse en el espectro de masas
(Figura 6) un ion molecular constituido por dos picos de m/z 198 [M+] y 200 [M+2]
característico de compuestos con un átomo de bromo y por los fragmentos de m/z 105
(100), 77 (37), y 51 (16) que corresponden a los iones C6H5CO+, C6H5+ y C4H4+●●
respectivamente. El rendimiento de la reacción fue de un 32% (6.3 g de producto).
A b u n d a n c e
Abundancia S c a n 1 8 5 (6 . 7 7 6 m in ) : J P B R A P . D
1 0 5
9 5
9 0
8 5
8 0
7 5
7 0
6 5
6 0
5 5
5 0
4 5
4 0
7 7
3 5
3 0
2 5
2 0
5 1
1 5 9 1
1 0
5 6 5
1 9 8
3 9
1 1 7 1 2 9 1 3 9 1 4 8 1 5 8 1 6 8 1 7 7 1 8 9 2 0 7 2 2 0 2 2 9
0
2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 1 1 0 1 2 0 1 3 0 1 4 0 1 5 0 1 6 0 1 7 0 1 8 0 1 9 0 2 0 0 2 1 0 2 2 0 2 3 0
m/z
m / z -->
Figura 6. Espectro de masas de JP-P1-41 (2-bromoacetofenona).
Reacción de la 2-bromoacetofenona con urea
Debido a que no se contaba con un procedimiento completo, se diseñó una
metodología propia, la cual fue la siguiente:
A una disolución de 21.6 mmol (1.3 g) de urea en 32 mL de etanol se le añadió 21.6
mmol (4.28 g) de 2-bromoacetofenona y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo por
24 horas. Al término de ese tiempo se adicionó 10 mL de éter etílico y 5 mL de agua
destilada. Las fases formadas se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de
sodio y se marcó como JP-P1-42. El peso de la fase orgánica en seco fue de 1.33 g.
19

20. Previo a la extracción con éter y agua, a la mezcla de reacción se le realizó un análisis
de CG-EM para confirmar la presencia de un pico con ión molecular de m/z 160. En el
cromatograma (Figura 7) se observó siete picos agudos, de los cuales el de 8.85
minutos presentó en el espectro de masas (Figura 8) dicho ión molecular,
Abundance
correspondiente al peso molecular del compuesto oxazólico.
T I C : jp o x a 3 . D
Abundancia 6 .3 4
7 .7 4
1 .2 e + 0 7
1 .1 e + 0 7
1e+07
9000000
6 .7 6
8000000
7000000
6000000
5000000 8 .8 5
4000000 5 .6 3
1 7 .5 0
3000000
1 5 .4 4
2000000
7 .5 2 1 0 .3 1
1000000
Tiempo 6 .0 0 7 .0 0 8 .0 0 9 .0 0 1 0 .0 0 1 1 .0 0 1 2 .0 0 1 3 .0 0 1 4 .0 0 1 5 .0 0 1 6 .0 0 1 7 .0 0
T im e - - >
Figura 7. Cromatograma de la mezcla de reacción de JP-P1-42.
Así, el espectro de masas parece indicar que se logró sintetizar el 2-amino-4-fenil-
oxazol. Para poder caracterizar completamente al compuesto por Resonancia
Magnética Nuclear (RMN) se intentó purificar el crudo por cromatografía en columna,
pero pruebas a micro escala con gel de sílice y alúmina neutra revelaron que el
compuesto se retiene en la fase estaciona.
En consecuencia se decidió no realizar la purificación por columna para no
comprometer la integridad del producto.
20

21. A b u n d a n c e
Abundancia S c a n 3 2 7 (8 .8 5 4 m in ) : jp o x a 3 . D
1 0 5
9 5
9 0
8 5
8 0
7 5
7 0
6 5
6 0
5 5
5 0
4 5
4 0
3 5
3 0
7 7
2 5
2 0
1 5
1 0 9 1
5 1 1 1 8 1 6 0
5
3 9 6 5
5 7 7 1 8 4 9 7 1 1 1 1 2 4 1 3 1 1 3 81 4 4 1 5 0 1 6 7
0
m/z 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 1 1 0 1 2 0 1 3 0 1 4 0 1 5 0 1 6 0
m / z -->
Figura 8. Espectro de masas del compuesto a 8.85 minutos presente en la mezcla de
reacción de JP-P1-42.
El análisis de CG-EM permitió establecer un tiempo de retención en la cual aparece el
compuesto, así como un patrón de fraccionamiento en espectrometría de masas.
Con la finalidad de proponer una nueva metodología sintética se realizó una búsqueda
en las bases de datos y se observó que el 2 amino-4-fenil-oxazol no se ha sintetizado a
partir de compuestos carbonílicos que presenten un grupo tosilo en la posición α.
Así, bajo esta observación se propuso una reacción que consistió en dos etapas, la
primera en tosilar la acetofenona y la segunda en hacer reaccionar el producto de
tosilación con la urea (Figura 9). A continuación se describen los procedimientos y
resultados de las dos etapas de la propuesta de síntesis.
Figura 9. Propuesta para la síntesis del 2-amino-4-fenil-oxazol utilizando acetofenona
tosilada.
21

22. Etapa 1. Tosilación de la acetofenona
La tosilación de la acetofenona se realizó de la siguiente manera:
En un matraz balón se mezclaron 4.3 mmol (0.5 mL) de acetofenona, 4.5 mmol (1.79 g)
de [hidroxi(tosiloxi)iodo]benceno (HTIB) y 8.4 mL de acetonitrilo. La disolución formada
se mantuvo a reflujo por cinco horas y después el contenido se concentró en un
rotaevaporador hasta obtener un residuo de color ambar. Posteriormente se adicionó
10 mL de una solución saturada de NaHCO3, se realizó una extracción liquido-liquido
tres veces con 15 mL de cloroformo, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y el producto se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice
70-230 como fase estacionaria y una mezcla de hexano:acetato de etilo 3:1 como fase
móvil. El sólido obtenido (326.25 mg) se etiqueto como JP-P1-43 y se analizó por CG-
EM.
En el cromatograma de JP-P1-42 se observó un solo pico a 13.89 minutos cuyo
espectro de masas (Figura 10) mostró un ión molecular de m/z 246 y fragmentos de
m/z de 212 (3), 155 (5), 118 (8), 105 (100), 91 (15), 77 (24), 65 (8), 51 (7) y 39 (2). El
ion molecular observado no es consistente con el peso molecular del compuesto
esperado (290 Daltons), sin embargo algunos de los fragmentos del espectro de masas
pueden corresponder al de la acetofenona tosilada (Figura 11). Debido a que el
espectro de masas no fue contundente en la identificación del compuesto, se realizó un
experimento de Resonancia Magnética Nuclear de protón (RMN-1H).
A b u n d a n c e
S c a n 6 7 1 (1 3 .8 8 7 m in ) : J P - P 1 - 4 1 - P 2 . D (-6 8 1 ) (-)
Abundancia 1 0 5
9 5
9 0
8 5
8 0
7 5
7 0
6 5
6 0
5 5
5 0
4 5
4 0
3 5
3 0
2 5
7 7
2 0
9 1
1 5
1 0
6 5
5 1 1 1 8
5
1 5 5
3 9
2 1 2 2 4 6
1 3 1 1 4 2 1 7 3 1 8 5 1 9 6 2 2 4 2 3 5
0
m/z 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 1 4 0 1 6 0 1 8 0 2 0 0 2 2 0 2 4 0
m / z -->
Figura 10. Espectro de masas del pico a 13.89 minutos en JP-P1-43.
22

23. Figura 11. Algunos fragmentos reconocidos en el espectro de masas de JP-P1-43.
El espectro de RMN-1H de JP-P1-31 (Figura 12) muestra seis señales a 2.45 (s, 3H),
5.27 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.61 (t, 1H) y 7.85 (t, 4H) ppm. Las señales en el
rango de 7.3 a 7.9 ppm corresponden a hidrógenos aromáticos y la suma de las
integrales coincide con el número de hidrógenos esperado (nueve), además la señal
simpe a 5.27 ppm que integra para dos hidrógenos puede corresponder a un metileno
unido a un carbonilo y a un grupo sulfonilo. La señal simple a 2.45 ppm con integral de
tres es atribuible a metilos unidos a un anillo aromático. En adición las señales de
protón fueron comparadas con las acetofenonas tosiladas reportadas por Abe et al.23. y
Ueno et al.24 (Tabla 4) y todas coincidieron.
Así, con esta información se puede confirmar que el compuesto obtenido es la 2-
tosiloxiacetofenona. Cabe mencionar que los desplazamientos químicos se
referenciaron en base a la señal residual del disolvente (CDCl3-d1).
El porcentaje de conversión y el rendimiento para esta reacción resultaron ser muy
bajo (25%). La literatura menciona una completa conversión de la acetofenona con 1.2
eq de HTIB y rendimientos de entre 55 y 80%.25-26 Un análisis por RMN-1H reveló que
el reactivo presentaba un grado de descomposición por lo que el bajo rendimiento se
atribuyó a este hecho.
En base a esto se repitió la reacción de tosilación utilizando cuatro veces más cantidad
de HTIB (4.8 eq) para aumentar el rendimiento y la reacción se realizó en microondas
con la finalidad de reducir el tiempo de reacción. El procedimiento consistió en lo
siguiente:
En un matraz balón se colocaron 2.14 mmol (0.25 mL) de acetofenona, 8.56 mmol
(3.36 g) de HTIB y 4.2 mL de acetonitrilo. La disolución resultante se irradió a 85°C por
30 minutos con una potencia de 100 W. Después se adicionó 5 mL de una solución
saturada de NaHCO3, el producto se extrajo con 7.5 mL de cloroformo tres veces y se
purificó por cromatografía en columna utilizando como fase estacionaria gel de sílice y
como fase móvil una mezcla de hexano:acetato de etilo 3:1.
23

24. En esta ocasión el porcentaje de conversión de la acetofenona aumento a 72% y el
rendimiento a 43% (266.4 mg). Sin embargo estos valores siguen siendo bajos
comparados con lo que la literatura reporta.
Este último procedimiento se repitió dos veces más para obtener un total de 1.2 g de la
2-tosiloxiacetofenona. En ambos casos el rendimiento no vario mucho (48 y 49%)
5.269
2.447
7.863
7.844
7.827
7.627
7.609
7.590
7.489
7.470
7.451
7.358
7.337
1 3 4 6
2
5
4.00
1.00
2.00
2.00
7.90 7.80 7.70 7.60 7.50 7.40
4.00
1.00
2.00
2.00
1.90
3.00
7.0 6.0 5.0 4.0 3.0
Figura 12. Espectro de RMN-1H de JP-P1-43 (2-tosiloxiacetofenona).
Tabla 4. Comparación de las señales de RMN-1H de la 2-tosiloxiacetofenona
sintetizada con las obtenidas por Abe et al. y Ueno et al.
Sintetizado Abe et al. Ueno et al
Número asignado
a los hidrógenosa 1H (ppm) 1H (ppm) 1H (ppm)
1 7.85 (t, 4H) 7.85 (t, 4H) 7.85 (m, 4H)
2 7.61 (t, 1H) 7.61 (t, 1H) 7.61 (t, 2H)
3 7.47 (t, 2H) 7.47 (t, 2H) 7.47 (t, 2H)
4 7.35 (d, 2H) 7.35 (d, 2H) 7.35 (d, 2H)
5 5.27 (s, 2H) 5.27 (s, 2H) 5.27 (s, 2H)
6 2.45 (s, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.45(s, 3H)
a
La numeración está en concordancia con la estructura presentada en la Figura 12.
24

25. Etapa 2. Reacción de la 2-tosiloxiacetofenona con urea
En ésta se llevaron a cabo tres metodologías que se denominaron Método A, Método B
y Método C. Cada una de ellas se describe a continuación.
Método A
El procedimiento consistió en lo siguiente:
A 0.345 mmol (0.02 g) de urea disuelta en 3.4 mL de etanol se le añadieron 0.345
mmol (0.1 g) de 2-tosiloxiacetofenona. La disolución resultante se mantuvo a relujo por
43 horas. Pasado el tiempo de reacción se tomó 1 mL de la disolución, se etiquetó
como JP-P1-44 y se analizó por CG-EM.
El cromatograma reveló la presencia de dos productos cuyos iones moleculares fueron
diferentes a m/z 160, indicando que este método no genera el 2-amino-4-fenil-oxazol.
Método B
E procedimiento realizado fue el que se describe a continuación:
A un matraz balón de tres bocas que contenía 0.345 mmol (0.02 g) de urea y 0.345
mmol (0.1 g) de 2-tosiloxiacetofenona se le adaptó un refrigerante recto y sobre éste un
tubo desecador con cloruro de calcio. Los extremos del matraz de tres bocas se
taparon con septas y en uno de ellos se hizo pasar una corriente de nitrógeno por 15
minutos. Posteriormente se adicionó 0.35 mL de DMSO y la disolución resultante se
mantuvo a reflujo por cuatro horas bajo atmósfera de nitrógeno. Al término del tiempo
se le añadió 1 mL de agua y el sólido obtenido se filtró a vació, se etiqueto como JP-
P1-45 y se analizó por CG-EM
El cromatograma de JP-P1-45 (Figura 13) evidenció la presencia de dos picos
mayoritarios y ninguno de ellos presentó un ión molecular de m/z 160, sin embargo el
pico de 11.08 minutos resultó interesante ya que su espectro de masas (Figura 14)
mostró un ión molecular de m/z 176 (76) y fragmentos de m/z 148 (8), 133 (23), 104
(100), 89 (5), 77 (25), 63 (4), 51 (15) y 39 (5).
Los fragmentos de m/z 51 y 77 corresponden al anillo bencénico y el de m/z 104 puede
provenir del ión C6H5CNH+. La diferencia entre los fragmentos de m/z 148 y 104 es de
44 Daltons, lo que sugiere una pérdida de OCNH2. En tanto la diferencia entre los iones
de m/z 176 y 148 es de 28 Daltons lo que correspondiente a la pérdida de CO.
Así las pérdidas observadas sugieren que el compuesto presente en JP-P1-45
posiblemente sea la (2-oxo-1-feniletiliden)urea. Los fragmentos analizados y la
estructura del posible compuesto se presentan en la Figura 15.
25

26. Abundance
Abundancia T IC : J P P 1 4 7 R E P .D
1600000 1 1 .0 8
1500000
1400000
1300000
1200000
1100000
1000000
900000
800000
700000
5 .1 1
600000
500000
400000
300000
200000
6 . 7 49 1
6. 1 1 .3 0
100000
Tiempo 5 .0 0 5 .5 0 6 .0 0 6 .5 0 7 .0 0 7 .5 0 8 .0 0 8 .5 0 9 .0 0 9 .5 0 1 0 .0 0 1 0 .5 0 1 1 .0 0 1 1 .5 0
Figura im e - - > Cromatograma de JP-P1-45.
T 13.
A b u n d a n c e
Abundancia S c a n 4 7 5 ( 1 1 . 0 7 0 m in ) : J P P 1 4 7 R E P . D
1 0 4
9 5
9 0
8 5
8 0
1 7 6
7 5
7 0
6 5
6 0
5 5
5 0
4 5
4 0
3 5
3 0
7 7
2 5
1 3 3
2 0
5 1
1 5
1 0
1 4 8
8 9
5 3 9 6 3
3 0 1 1 3 1 2 2 1 6 0 1 8 4 1 9 3 2 0 7
0
m/z 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 1 1 0 1 2 0 1 3 0 1 4 0 1 5 0 1 6 0 1 7 0 1 8 0 1 9 0 2 0 0
m / z - - >
Figura 14. Espectro de masas del pico a11.08 minutos en JP-P1-45.
26

27. Figura 15. Estructura del posible compuesto presente en JP-P1-45 y sus fragmentos.
En la estructura propuesta se observa que un aldehído está presente en el carbono
donde originalmente estaba el grupo tosilo, sin embargo la presencia del DMSO pudo
haber ocasionado la oxidación de ese carbono. El mecanismo más probable por la cual
pudo haber ocurrido se presenta en la Figura 16.
Figura 16. Mecanismo de oxidación con DMSO.
Debido a que se disponía de poca cantidad del producto, se decidió no purificarlo y por
tanto no se pudo caracterizar completamente, sin embargo para confirmar la presencia
del aldehído y poder darle sustento a la estructura propuesta se realizó un experimento
DEPT 135 (Figura 17). En él se observaron cinco señales de metilo en el rango
aromático pero no se percibió ninguna señal en la región de 190 y 210 ppm
característica de los carbonos de aldehídos. Esta evidencia descarta que el compuesto
27

28. presente en JP-P1-45 fuera la (2-oxo-1-feniletiliden)urea y a falta de más evidencia el
compuesto resulta ser desconocido.
En este punto se sugiere repetir la reacción para disponer de más cantidad del
compuesto, purificarlo y realizar los experimentos de RMN-1H, 13C, DEPT 135, HSQC y
HMBC para su completa identificación.
132.685
129.057
128.454
128.377
126.494
133.0 132.0 131.0 130.0 129.0 128.0 127.0 126.0
100 50
Figura 17. Experimento DEPT 135 de JP-P1-44.
Método C
El procedimiento utilizado fue el siguiente:
En un matraz balón se colocaron 0.3 mmol (0.018 g) de urea, 0.3 mmol (0.087 g) de 2-
tosiloxiacetofenona y 0.034 g de montmorilonita k-10 clay. La mezcla se irradió a 130°C
por 5 minutos con 50 W de potencia y luego al sólido resultante se le realizó una
extracción con 3 mL de diclorometano dos veces. La disolución se concentró en un
rotaevaporador, se pesó (0.056 g), se etiquetó como JP-P1-46 y se analizó por CG-
EM.
Los resultados del análisis de CG-EM mostraron la presencia de varios picos (Figura
18) dentro de los cuales se evidenció uno con un tiempo de retención similar (8.85
minutos) al obtenido en JP-P1-42 (reacción de la 2-bromoacetofenona con urea). El
espectro de masas de este pico (Figura 19) mostró un ión molecular de m/z 160 que
corresponde al peso molecular del compuesto oxazólico y se observaron fragmentos
28

29. de m/z de 131 (10), 104 (100), 89 (17), 77 (15), 63 (6), 51 (6) y 39 (4). Al comparar este
espectro con el obtenido en JP-P1-42 se observó que el patrón de fragmentación era
Abundance
diferente por lo que en este punto no se sabe cuál de estos es el compuesto oxazólico.
Abundancia T IC : jp p 1 4 8 fo 2 .D
8 .8 0 1 1 .9 4
2200000
2000000
1 4 .5 7
1800000
1600000
1400000
1200000
1000000 66.5 48 1 5 .4 0
.6
800000 1 3 .7 7
1 3 .2 3
600000 1 1 .8 8
1 5 .1 4
6 .0 2 1 7 .8 8
400000 7 .0 7
1 0 .5 21 21 2 331.4 .0 5
.21 .9 3 4
200000 8 .9 4 1 144 .2 7
3 .8 7 1 8 .8 2
Tiempo 6 .0 0 8 .0 0 1 0 .0 0 1 2 .0 0 1 4 .0 0 1 6 .0 0 1 8 .0 0 2 0 .0 0 2 2 .0 0 2 4 .0 0 2 6 .0 0 2 8 .0 0 3 0 .0 0
T im e -->
Figura 18. Cromatograma de JP-P1-46.
Con la finalidad de determinar la estructura del compuesto por RMN, se realizó una
separación por ccd de gel de sílice usando como fase móvil una mezcla de
hexano:acetato de etilo 3:2. Sin embargo al tratar de recuperar los compuestos, estos
no se desorbieron de la fase estacionaria. Se repitió nuevamente la separación pero en
esta ocasión se le adicionó a la fase móvil 1% de trietilamina. El mismo resultado se
observó al intentar recuperar los compuestos. En respuesta a esta problemática se
decidió cambiar la ccd de gel de sílice por una ccd de alúmina neutra y la
cromatografía se realizó con un sistema de elución de hexano:acetado 3:1. Los
compuestos en esta cromatografía tampoco pudieron ser recuperados.
Así, en un intento más por separar el compuesto se realizó una acetilación usando 20
mg del crudo JP-P1-46 con 0.125 mmol (0.010 g) de acetato de sodio y 6.3 mmol (0.6
mL) de anhídrido acético. La mezcla se sometió a reflujo por 2 h, se dejó enfriar, se
vertió 1 mL de agua fría y la suspensión se agitó vigorosamente. Luego se basificó con
hidróxido de amonio, se realizó una extracción con diclorometano tres veces, la fase
orgánica se secó con sulfato de sodio, se concentró y se etiqueto como JP-P1-47. El
análisis cromatográfico así como la separación de los compuestos está pendiente de
realizarse.
29

30. A b u n d a n c e
Abundancia S c a n 3 2 1 (8 .8 0 0 m in ) : jp p 1 4 8 f o 2 . D
1 0 4
9 5
9 0
8 5 1 6 0
8 0
7 5
7 0
6 5
6 0
5 5
5 0
4 5
4 0
3 5
3 0
2 5
2 0 8 9
7 7
1 5
1 3 1
1 0
5 1 6 3
5 3 9
3 3 7 1 9 7 1 1 21 1 8 1 2 5 1 3 9 1 4 5 1 5 2
0
m/z 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 1 1 0 1 2 0 1 3 0 1 4 0 1 5 0 1 6 0
m / z -->
Figura 19. Espectro de masas del pico a 8.80 minutos presenten en JP-P1-46.
30

31. PERSPECTIVAS
La reacción de tosilación de la acetofenona en microondas utilizando HTIB en
acetonitrilo es un proceso sencillo y rápido, sin embargo el rendimiento es de
aproximadamente 40%. En consecuencia se pretende mejorar el rendimiento
eliminando el disolvente y modificando el método de purificación.
Con la finalidad de evitar que los compuestos presentes en JP-P1-47 queden retenidos
en la fase estacionaria se realizó una acetilación. No obstante el crudo de esta
reacción no ha sido analizado por CG-EM, por lo que este es uno de los siguientes
objetivos a realizar. En el cromatograma se espera ver un pico que presente en su
espectro de masas un ión molecular de m/z 202, correspondiente al peso molecular del
oxazol acetilado (2-N-acetilamino-4-fenil-oxazol). De resultar esto cierto se llevará a
cabo el aislamiento del compuesto de m/z 202 y se le realizará un experimento de
RMN-1H para confirmar la presencia del 2-N-acetilamino-4-fenil-oxazol.
Con base a lo expuesto anteriormente, el cronograma sufrirá un reajuste (Tabla 5).
Tabla 5. Cronograma de actividades ajustado.
Mesesa
Actividad
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
1b X X X X X X X X X X X X X
2c X X
3d X X X
4e X X X X
5f X X X X X X
6g X X X X X X X X X X X X X
a
Mes 1= Junio.
b
Revisión de la bibliografía.
c
Mejora del rendimiento de tosilación.
d
Análisis cromatográfico, separación y determinación del 2-N-acetamido-4-fenil-oxazol en JP-
P1-46
e
Diseño experimental.
f
Síntesis de los derivados oxazólicos y análisis de la influencia del sustituyente.
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Redacción de tesis.
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