1. NEFROPATIA DIABETICA
RAZONES PARA SU
TRATAMIENTO
DR. ERNESTO GARCIA RUBI

2. La diabetes es una enfermedad vascular
Apoplejía
Retinopatía Aumento en la
mortalidad
diabética cardiovascular y
~ 50% apoplejía de 2 a
Causa principal de veces3
ceguera en adultos
Enfermedad
en edad de trabajo1
cardiovascular
~ 45%
8/10 pacientes
diabéticos mueren de
eventos CV4
Nefropatía
diabética Neuropatía
~ 35% diabética
Causa principal de ~ 40%
enfermedad renal en etapa Causa principal de
terminal2 amputaciones no
traumáticas de las
extremidades
inferiores5
1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98.
3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.

3. Índices de transición anual a través de
las etapas de ND
No hay nefropatía
1.4%
2.0% (1.3% a 1.5%)
(1.9% a 2.2%)
Microalbuminuria
3.0%
2.8% (2.6% a 3.4%)
(2.5% a 3.2%)
Macroalbuminuria
4.6%
2.3% (3.6% a 5.7%)
(1.5% a 3.0%)
Creatinina plasmática elevada o
terapia de reemplazo renal
19.2%
ND = nefropatía diabética (14.0% a 24.4%)
Adler et al. Kidney Int. 2003;63:225-232.

4. Mortalidad excesiva con hipertensión
y proteinuria en Diabetes de tipo 2
Estado de hipertensión (H) y proteinuria (P) en diabetes de tipo 2
1000
Índice normalizado de
mortalidad 500
0
P-H- P-H+ P+H- P+H+ P-H- P-H+ P+H- P+H+
Hombres Mujeres
Wang SL et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312.

5. Diabetes: La causa más común de la
enfermedad renal en etapa terminal
Diagnóstico primario en pacientes que comienzan diálisis
Otros Glomerulonefritis
12% 18%
700
Diabetes Hipertensión
600 44% 26%
500
No. de pacientes
de diálisis 400
(miles) Pacientes (n)
300 520,240
Proyección 281,355
200 IC del 95%
243,524
100 r2 = 99.8%
0
1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008
United States Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report. June 2003.

6. Relación entre GFR y Mortalidad y Eventos
Cardiovasculares en una Población basada en la
Comunidad (n = 1,120,295)
Go et al. NEJM 2004;351:1296-1305

7. Riesgo Relativo de CVD y Mortalidad en
3498 MD por Cuartil de Albuminuria (ACR)
RR por Cuartiles de ACR (mg/mmol) (IC del 95%)
1st 2nd 3rd 4th
Variable <0.22 0.22-0.57 0.58-1.62 >1.62 P for trend
IM, apoplejía 1 0.85 1.11 1.89 <0.001
y muerte CV (0.63-1.14) (0.86-1.43) (1.52-2.63)
Toda causa 1 0.86 1.41 2.38 <0.001
de mortalidad (0.58-1.28) (1.01-1.95) (1.80-3.20)
CHF 1 0.72 1.83 3.65 <0.001
(0.32-1.63) (0.98-3.43) (2.06-6.46)
Gerstein et al. JAMA 2001

8. Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con
DM de tipo 2
Vigilancia de 9 años
RR (IC del 95%) ajustado por factores de riesgo comunes
AER
Micro 2.36 (1.54-3.63)*
Macro 4.74 (2.82-7.96)*
vWf
67.9% 1.02 (0.59-1.76)
111.9% 1.89 (1.17-3.08)*
CRP
1.9 mg/L 1.80 (1.06-3.08)†
5.5 mg/L 2.92 (1.76-4.85)*
N = 328 pacientes; *P < 0.01; †P < 0.05. vWf = factor de von Willebrand; CRP = proteína C-
reactiva.
Stehouwer et al. Diabetes. 2002;51:1157-1165.

9. Velocidad de la Onda de Pulso (PWV)
en DMT2 con y sin AER elevada
ACR ≥3 mg/mmol ACR< 3mg/mmol
Sujeto no. 51 (M 39 F 12) 83 (M 50 F 33)
Edad, años 62 (33 -77) 59 (40 -76)
Duración de DM, años 10.1 ± 7.1 8.4± 5
PWV m/s* 10.9 ± 2.8 9.8 ± 2.3
SBP mmHg* 146 ± 22 132 ± 13
PP mmHg* 68 ± 19 56 ± 11
HbA1c %* 8.4 ± 1.6 7.5 ± 1.6
Smith A et al. 2004; Unpublished data

10. Relación entre SBP y ACR en Pacientes de
DMT2 con diferentes grados de AER
100
ACR mg/mmol
10
1
0.1
80 100 120 140 160 180 200 220 240
SBP mmHg
Smith et al 2004

11. Metabólico Hemodinámico
Glucosa Flujo/presión
Glicación avanzada
Renina Angiotensina
Estrés oxidativo
Moléculas de señal intracelular
Factores de crecimiento y citocinas
Glomerulosclerosis diabética

12. Mecanismos de Nefropatía Diabética
H M
E E
M Citocinas
TGF-
TGF-b1 VEGF MCP-1
MCP- T
O A
D Receptores de Citocina B
I AT1 Tipo II TGF-b1
TGF- Ó
N L
A Moléculas que Señalan
PKC - P38 MAPK I
M C
I O
A
Matriz Extracelular
Esclerosis Glomerular

13. GLUT-1: El Transportador de Glucosa
Fuera GLUT-1 es el
transportador principal de
glucosa en las células
GLUT1 mesangiales
Dentro
La expresión exagerada
de GLUT-1 semeja las
anormalidades inducidas
por la glucosa
Matriz Matriz Matriz

14. Vasos capilares glomerulares
DSL/ WKY PGC 35 mmHg
DSH PGC 55 mmHg
SHR PGC 35 mmHg

15. Niveles de presión sistólica en ratas
hipertensas y ratas de control (de 12
semanas)
250 * *
Systolic Blood Pressure
200
(mmHg)
150
100
50
0
* p<0.05 DSN DSH WKY SHR
Gnudi et al Hypertension 2003

16. Expresión de GLUT-1 en la corteza renal de rata
DSH DSN
SHR WKY
Gnudi et al Hypertension 2003

17. La expresión de la proteína de GLUT-1 está
sobrerregulada en los glomérulos aislados de
ratas Dahl hipertensas y sensibles a la sal
GLUT-1 GLUT-1
2 2 *
1.6 1.6
1.2 1.2
0.8 0.8
0.4 0.4
0 0
WKY SHR DSN DSH
Gnudi et al Hypertension 2003

18. La expresión de la proteína TGFβ-1 está sobrerregulada en
los glomérulos aislados de ratas Dahl sensibles a la sal e
hipertensas
TGF-β1 TGF-β1
WKY SHR DSN DSH
*
% de cambio
% de cambio
350 350
300 300
250 250
200 200
150 150
100 100
50 50
0 0
WKY SHR DSN DSH
Gnudi et al Hypertension 2003

19. Método
•Células Mesangiales:
Elongación Rigidez de
glomérulos de muestras
Flexible Control
humanas de nefrectomía
caracterizadas por IF
•Unidad de Estrés:
Frecuencia: 60 ciclos/minuto
Elongación: 10%
Vacío

20. El elongación induce GLUT1 y el transporte basal
de glucosa en células mesangiales humanas
Gnudi et al Hypertension 2003

21. La activación de HBP induce TGFβ1 a través de PKC y P38-MAPK
TGFβ1 P38-
glucosa
GFAT hexosaminas
Glut1
glucosa PKC
Sorbitol PKC
Diacilglicerol
Especies de oxígeno reactivo
ERK1/2
P38-MAPK
SAPK/JNK1-2
TCF/Elk-1 ATF2
C-jun TGFb1
C-fos AP-1
Burt et.al. Diabetologia 2003

22. Hipótesis
• Un ataque hemodinámico, a través de una expresión exagerada de
los transportadores de GLUT1, aumenta el metabolismo intracelular
de la glucosa en todo nivel dado de glicemia predominante.
• Por lo tanto, la HMC estirada detecta una concentración mayor que la
glucosa ambiental real y responde exageradamente.
Especulación
• Un efecto directo de esta “cooperatividad mecánica
y metabolica” es la esclerosis que favorece la falla
del órgano.

23. ELONGACIÓN
E
INFLAMACIÓN

24. Inflamación en ND
La infiltración temprana de macrófagos
dentro de los glomérulos se encuentra
en la diabetes humana y experimental.
La prevención del reclutamiento de
macrófagos es una acción protectora en
animales diabéticos.
La proteína-1 quimiotáctica de
monocitos (MCP-1) está expresada
exageradamente en los glomérulos del
diabético.
Diabetes inducida por SZT
Tinción de ED-1

25. El elongación induce la quimiotaxis de los
monocitos en las células humanas mesangiales a
150 través de MCP-1
células migradas *
100
Número de
50
0
no no estirada estirada estirada
estirada + +
MCP-1 ab MCP-1 * p<0.01
Gruden G et al submitted ab

26. El elongación favorece la unión de
NFkB DNA
EMSA: ensayo del cambio de movilidad electroforética
Inespecífico
NFkB
NS S Cambio exagerado
+p50 +p65
Ab Ab
1 2 3 4
1) Sólo sonda de NFkB marcado (no hay extracto nuclear
2) Extracto nuclear no provocado por elongación + sonda de NFkB
3) Extracto nuclear por elongación + sonda de NFkB
Gruden G et al submitted
4) control (exceso de sonda de NFkB no marcada)

27. La inhibición de NFkB impide la producción de MCP-1 inducida
por elongación en las células mesangiales humanas
2.5
*
2
1.5
1
0.5
0
ninguna ninguna Elong. Elong.
elong. elong. +
+ SN50
SN50
SN50: inhibidor muy específico de NFkB (1µM) * p<0.05
Gruden G et al submitted

28. La Estrategia Terapéutica:
Clásico y Moderno

29. RENAAL: Meta Final Primaria Compuesta
Duplicación de la Creatinina Sérica ESRD
Placebo Placebo
% Con Eventos
% Con Eventos
30 RR 25% 30
P = 0.006 RR 28%
P = 0.002
20 20
Losartan
10 10 Losartan
0 0
0 12 24 36 48 0 12 24 36 48
Meses Meses
P (+CT) 762 689 554 295 36 P (+CT) 762 715 610 347 42
L (+CT) 751 692 583 329 52 L (+CT) 751 714 625 375 69
ESRD o Muerte
50 Placebo
% Con Evento
40 RR 20%
P = 0.010
30
20
Losartan
10
0
0 12 24 36 48
Meses
P (+CT) 762 715 610 347 42
L (+CT) 751 714 625 375 69
RENAAL = Reducción de las Metas en NIDDM con Losartan, un antagonista de la angiotensina II;
Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

30. RENAAL: Cambio del nivel basal en
Proteinuria*
40
20 Placebo
Mediana 0
del % de
cambio -20 P = 0.0001
35% de reducción general
-40
Losartan
-60
0 12 24 36 48
Meses
P (+CT) 762 632 529 390 130
L (+CT) 751 661 558 438 167
*La proteinuria es medida como el cociente de albúmina:creatinina en orina a partir de la primera micción.
Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

31. RENAAL: Contribución de SBP basal o
proteinuria a ESRD en la nefropatía diabética
20 15.4
15.7 17.1
13.2
Proporción de
15
riesgo
10 5.5 6.7
5 2.4
1.8 2.0 3.6
1.4
0 1.6
1.0
0.9 1.1
1.0
Cuartiles de las SBP
basales Cuartiles basales de
(mm Hg) proteinuria (g/g)
No publicado

32. RENAAL: Proteinuria basal como una
determinante de eventos renales en la DMT2
100 Meta Compuesta 100 ESRD
 3.0 g/24h
80 80  3.0 g/24h
% con meta de ESRD
60 60
% con meta renal
40 <1.5 g/24h 40
20 20 <1.5 g/24h
0 0
0 12 24 36 48 0 12 24 36 48
Mes Mes
De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20

33. RENAAL: Respuesta basal antiproteinúrica
vs. Riesgo renal
Meta Renal ESRD
2.5 2.5
2.0 2.0
Índice de riesgo
1.5 1.5
1.0 1.0
0.5 0.5
0.0 0.0
-90 -25 0 25 50 72 -90 -25 0 25 50 72
Reducción de albuminuria (%) Reducción de albuminuria (%)
De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20

34. La presión sanguínea y las respuestas proteinúricas ante
una dosis en aumento de ACE-Is
Dosis de Lisinopril (mg)
5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
0
-10
-20
-30
% de reducción -40
vs. Control
-50
-60
-70
MAP Proteína en orina
-80
Adapted from Palla R et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.

35. Estudio de Steno 2: La terapia intensiva reduce el riesgo
relativo de la enfermedad microvascular en pacientes con
DM de tipo 2 y microalbuminuria: vigilancia de 7.8 años
Riesgo Relativo Valor de P
Variable
(IC del 95%)
Nefropatía 0.39 (0.17-0.87) 0.003
Retinopatía 0.42 (0.21-0.86) 0.02
Neuropatía 0.37 (0.18-0.79) 0.002
autonómica
Neuropatía 1.09 (0.54-2.22) 0.66
periférica
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Mejor Mejor
terapia terapia
intensiva común
Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

36. Steno 2: La terapia intensiva reduce la morbilidad y
mortalidad por CVD
60
Terapia común
50
Índice de riesgo = 0.47
40 (IC del 95% 0.24 a 0.73;
P = 0.008)
Meta Primaria 30
Compuesta (%)
20
Terapia intensiva
10
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Meses de vigilancia
Meta compuesta = Muerte por causas CV, IM no fatal, injerto de derivación de las arterias coronarias,
Intervención percutánea coronaria, apoplejía no fatal, amputación, o cirugía en una enfermedad de
arterias ateroscleróticas periféricas.
Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

37. Landmark ACE Inhibitor
Trials in Diabetics
Study
Study Drug N Dosing Endpoint P-value
years
Doubling of
Captopr 25 mg
Lewis 409 ~3 serum P=0.007
il tid
creatinine
Correlation of
Lebovit Enalapri 5-40 MAP w/ rate
165 ~3 P=0.026
z l mg qd of change in
GFR
5-40 24-hr
ABCD Enalapri
470 5 creatinine NS
Trial l mg qd
ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial clearance
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.
Lebovitz HE, et al. Kidney Int. 1994;45(suppl45):S150-S155.
Estacio RO, et al. Diabetes Care. 2000;23(suppl2):B54-B64. www.hypertensiononline.org

38. ACE-I Is More Renoprotective Than Conventional
Therapy in Type 1 Diabetes
100 Baseline creatinine >1.5 mg/dL
% with 75
doubling of Placebo
baseline 50 n=202
creatinine
P<.001
25
0
Captopril
n=207
0 1 2 3 4
Years of follow-up
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org

39. ACE-I Is More Renoprotective than Conventional
Therapy in Type 1 Diabetes
40 P<.001 2
Decrease in mean arterial
% change in proteinuria
pressure (mmHg)
20 0
0 2
-20 -4
-40 -6
-60 -8
NS
Placebo Captopril Placebo Captopril
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org

40. Relationship of Achieved Mean Arterial Pressure
to Parameters of Renal Function in Type 1
Diabetes
Mean # patients
Serum
arterial Final total with final
creatinin GFR
pressure n proteinuria(mg/24 proteinuria
e (mL/min)
(mmHg) h) <500
(mg/dL)
* mg/24h
4 1,073 + 1,535†
< 92 +0.14† -5.2† 27
7 (418)
92.1– 4 1,830 + 1,701
+0.38 -6.2 11
99.9 1 (1,798)
3 4,249 + 4,754
100–107 +0.38 -11.6 2
2 (2,659)
4,882 + 2,878
107.1 6 +0.92 -11.0 0
(5,825)
Note: Values expressed as mean + SD. Data based on achieved blood pressures, not
randomized blood pressure goals.
*Mean of all pressure readings observed during the trial for each patient.
† P < 0.05 when < 92 group is compared with these patients with MAP >92.1 mmHg.
Lewis JB, et al. Am J Kidney Dis. 1999;34(5):809-817. www.hypertensiononline.org

41. Impact of ACE-I on BP and GFR:
Acute and Chronic Effects
GFR ml/min/1.73m2
*
*
*
*
*
*P<0.05 compared to baseline
Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93.
©American Medical Association www.hypertensiononline.org

42. ARB (Losartan) Reduces Urinary Albumin and
TGF-1 in Type 2 Diabetes with Microalbuminuria
160 100
24-hour Systolic BP Urinary Albumin Excretion
90
P<0.01 vs baseline P<0.01 vs baseline
mcg/min
140 80
mmHg
70
130
60
120 50
90 6
24-hour Diastolic BP TGF-
P<0.03 vs baseline 5 P<0.005 vs baseline
ng/mL
80
mmHg
4
3
70
2
60 1
Baseline 4 Weeks 8 Weeks Baseline 4 Weeks 8 Weeks
Esmatjes E, et al. Nephrol Dial Transplant.
2001;16(Suppl1):90-93. www.hypertensiononline.org

43. Landmark Trials in Diabetics and Non-Diabetics with
ESRD/Death as an Endpoint
Endpoint Achieved
Trial Year
significance BP
Captopril 1993 P=0.007 141/82
AIPRI 1996 P<0.001 139/82
REIN 1997 P=0.03 142/84
RENAAL 2001 P=0.01 142/77
IDNT 2001 results pending results pending
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org

44. Landmark Renal Trials in
Non-Diabetics with ACE Inhibitors
Stud Dosin Survival Study
Drug
y g Benefit Duration
10-20
AIPRI Benazepril mg qd
P<0.001 ~3.0 years
5-10
REIN Ramipril mg qd
P=0.03 ~ 3.5 years
AIPRI = ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study
REIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy Study
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863. www.hypertensiononline.org

45. AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of
Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I
Creatinine Clearance 24-Hr Urine Protein Excretion
>45 ml/min ≤45 ml/min ≤1gm >1 to <3gm ≥3gm
31%
46%
53%
66%
71%
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. www.hypertensiononline.org

46. REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric
Non-Diabetic Nephropathy
% of patients without 100
combined endpoint* 80 Ramipril
60
40
P=0.02
20
0 Placebo
0 6 12 18 24 30 36
Baseline Baseline
∆ SBP ∆ DBP
SBP DBP
Ramipr -5.8 -4.2
149.8 92.4
il mmHg mmHg
Placeb -3.4 -3.4
*Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure
148.0 91.3
www.hypertensiononline.org
o mmHg
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. mmHg

47. REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-
Diabetic Nephropathy
1.6 70 Placebo
of baseline Cr or ESRD
Mean rate of GFR decline
% pts with doubling
1.4 60 Ramipril
(mL/min/month)
1.2 50
1.0 40
0.8
30
0.6
20
0.4
0.2 10
0.0 n = 61 n = 36 n = 20 0 n = 87 n = 48 n = 31
3–4.5 4.5–  7.0 3–4.5 4.5–7.0  7.0
7.0
Baseline urinary Baseline urinary
protein excretion protein excretion
(g/24 h) (g/24 h)
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org

48. REIN Study: Ramipril Group Median
Change in Urinary Protein Excretion
Months
% change in urinary
protein excretion
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org

49. ACE-I Provides Greater Renoprotection
Than Non-ACE-I in Patients with
Diabetic and Non-Diabetic Nephropathy
Conclusions about
Study Year
ACE inhibitors (ACE-I)
Bjork et ACE-I reduced both the rate of decline in GFR and
1992 the amount of albuminuria.
al
In Type I diabetics, ACE-I reduced proteinuria,
Lewis et
1993 risk of doubling serum creatinine, and risk of
al ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced.
In non-diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk
REIN 1997 of doubling serum creatinine, and risk of
ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced.
ACE-I reduced progression of proteinuria from
MicroHOP
2000 normoalbuminuria to microalbuminuria and from
E microalbuminuria to macroalbuminuria.
ACE-I was superior to amlodipine in reducing
AASK 2001 proteinuria among non-diabetic African Americans
with hypertension and kidney disease.
www.hypertensiononline.org

50. HOPE TRIAL:
Independent Predictive Variables for Combined Endpoints
of CV Death, MI, and Stroke
Variable Hazard Ratio
Microalbuminuria 1.59
Creatinine > 1.4 mg/dL 1.40
CAD 1.51
PVD 1.49
Diabetes Mellitus 1.42
Male 1.20
Age 1.03
Waist-Hip Ratio 1.13
Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. www.hypertensiononline.org

51. HOPE Trial:
Main Outcomes and Serum Creatinine
All Patients Placebo Ramipril *p=<0.001
Primary Myocardial Infarction*
Events per 1000 Person-Years, n
Outcome*
Person
<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
Cardiovascular All Death*
Death*
<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.
Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org

52. HOPE Trial:
Primary Outcomes and Serum Creatinine
Placeb Ramipril
o
Diabetic Hypertensive Patients
Events per 1000 Person-Years, n
Patients
Person
<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
Non-Diabetic Patients Normotensive Patients
<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.
Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org

53. Comparison of Anti-Hypertensive
Regimens on Proteinuria
With similar reductions of blood pressure…
• Dihydropyridine calcium channel blockers
(DHPCCB) increase proteinuria
− Ref: Mimran A, et al. Diabetes Care. 1988;11:850-853.
− Ref: Demarie BK, Bakris GL. Ann Intern Med. 1990;113:987-988.
− Ref: Agodoa L, et al. JAMA. 2001;285(21):2719-2728.
• Non-DHPCCB reduces proteinuria when a
DHPCCB produces no change or increase
in proteinuria
• Ref: Smith AC, et al. Kidney Int. 1998;54:889-896.
• Ref: Kloke H, et al. Kidney Int. 1998; 53:1559-1573.
www.hypertensiononline.org

54. Mean Changes in Albuminuria and
Mean Arterial Pressure (MAP) in Studies
of Patients with HTN and Proteinuria
Other Diltiazem &
Dihydropyridine Verapamil All
Nifedipine CCBs CCBs ACE Inhibitors
N=173 N=121 N=111 N=723
Kloke H, et al. Kidney Int. 1998;53:1559-1573. www.hypertensiononline.org

55. ACE-I + Verapamil: Additive Reduction of Proteinuria in
Type 2 Diabetes at 1 Year
Trandolapril Verapamil Trandolapril (2.9 mg/d)
(5.5 mg/d) (315 mg/d) + Verapamil (219 mg/d)
n=12 n=11 n=14
Percent reduction
-27%
-33%
-62%
*
*p <0.001 combination vs either monotherapy
Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289.
Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc. www.hypertensiononline.org

56. Nuevas Oportunidades Terapéuticas:
Tratamiento de la causa original

57. El síndrome metabólico: Una red de
factores escleróticos
Factores
genéticos
Factores Hiperglicemia/IGT
ambientales
Dislipidemia
Hipertensión
Resistencia a la Insulina
Disfunción endotelial/
Microalbuminuria
Hipofibrinólisis
Inflamación
Enfermedad
Microvascular
Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:713–718.

58. Diseño Experimental
STZ ip
Diabética
Ratas Diabética + RSG
Sprague
Dawley Control
(10 semanas)
n=8 Control + RSG
por grupo
Vehículo ip
1 3 9 months
•Peso corp. •Peso corp. •Peso corp.
•BG •BG •BG
•SBP •SBP •SBP
•AER (24 h) •AER (24 h) •AER (24 h)
•Peso riñón •Peso riñón
•Macrófago •Macrófago

59. Glucosa en Sangre
Glucosa Sanguínea mM
35 Diabético
30 Diabético + RSG
Control
25
Control + RSG
20
15
10
5
0
basal 1 3 9
meses

60. Presión Sanguínea
200
1 mes
150
mmHg
100
50
0
DBP
200
3 meses SBP
150
mmHg
100
50
0
200
9 meses
150
mmHg
100
50
0
Diabético Diabético Control Control
RSG RSG

61. Rosiglitazona impide la albuminuria en
ratas diabéticas con Estreptozotocina
* p<0.05
Albuminuria (mg/24 horas)
horas
100
Diabético
Diabético + RSG
10
Control
Control + RSG
1
0
1 mes 3 meses 9 meses

62. Rosiglitazona impide la infiltración
glomerular de macrófagos a los 9 meses
Diabético Control
Diabético + RSG Control + RSG
Setti G et al, ADA 2004 # 837-P
837-

63. Rosiglitazona impide la quimiotaxis de monocitos
inducida por elongación en células mesangiales
humanas
(número de veces de aumento)
Niveles de Proteína de MCP-1
* p < 0.05 ** p < 0.01
MCP
250 3
2.5
200
2
150
1.5
100
1
50 0.5
0 0
sin elong sin elong sin elong sin elong
elong elong + elong elong +
+ RSG + RSG
RSG RSG
Gruden G et al submitted

64. Rosiglitazona Impide la Unión del
ADN de NFkB Inducida por la
Elongación
Unión de ADN de NFkB
(# de veces de cambio)
4
*
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
SE E SE+R S+R
sin elong elong sin elong elong
*p< 0.03 + rosiglitazona
SE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazona Gruden G et al submitted

65. Resumen
Respuesta inflamatoria inducida por
la diabetes en el riñón está
bloqueado por rosiglitazona

66. Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto
en la Presión Diastólica
Media de la presión diastólica ambulatoria de 24 horas
GLI + MET RSG + MET
N = 87 N = 94
Media Media
Basal Basal
78.5 mm Hg 79.7 mm Hg Efecto ajustado
 Cambio respecto el valor basal
0.5 por tratamiento
0
=0.3
-0.5
P=0.5984
(mmHg)
-1
-1.5
-2
-2.5 =-2.3
P=0.0001 =-2.5
-3
P=0.0024
Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo

67. Rosiglitazona: Efecto en el flujo sanguíneo en el
antebrazo, una medida de la función endotelial
Media del cambio en la pendiente de la dosis
(% de flujo sanguíneo por log de g/min/dl
200
respuesta de acetilcolina (Ach)
*†
Aumento de
100 123%
en la
de ACh)
estimación
del flujo
0 sanguíneo
(función
endotelial)
-100 PBO MET RSG
1.5 g/día 8 mg/día
%
n= 22 28 24
basal = 240 317 277
*P < 0.05 vs. basal Barras de error = EEM
† P < 0.005 vs. placebo
Natali A, et al. Diabetes Care 2004; 27:1349–1357.

68. Rosiglitazona: Efecto en E-selectina, un
Marcador de la Disfunción Endotelial
10
Media geométrica del cambio
del basal en E-selectina (%)
*
5
0
E
–5
–10
–15 †‡
PBO RSG 8 mg/día
n= 51 48
Basal = 76 ± 6 ng/ml
*P = 0.3051 vs. basal Barras de error = IC del 95%
†P = 0.03 vs. basal
‡P = 0.004 vs. PBO Albertini JP, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117.

69. Rosiglitazona Agregada a Metformina:
Efecto en Endotelina-1
Endotelina-1 Inmunorreactiva
GLI + MET RSG + MET
N = 148 N = 161
Media Geométrica Media Geométrica
Basal Basal
1.2 pg/mL 1.2 pg/mL
Efecto ajustado
3 por tratamiento
2
=-4.8 =-6.1
 Cambio respecto del
1 P=0.0304 P=0.0291
valor basal (pg/ml)
0
-1 =2.0
-2 P=0.3702
-3
-4
-5
-6
-7
Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo

70. Rosiglitazona agregada a Metformina:
Efecto en ACR
Análisis ITT del Índice Urinario de
Albúmina:Creatinina
GLI + MET RSG + MET
N = 149 N = 157
Media Geométrica Media Geométrica Efecto ajustado
Basal Basal por tratamiento
58.6 mcg/mg 68.3 mcg/mg
0
 Cambio respecto del
-5 =-3.3
valor basal (mcg/mg)
P=0.6517
-10
-15
-20
=-19.5
-25 P=0.0368
-30 =-27.5
P=0.0001
Estudio 137, GSK 2004, datos de archivo

71. Rosiglitazona: Efecto en los factores
involucrados en los procesos escleróticos
generación
de ROS MCP-1 CRP
Cambio del basal (%) 0
–10
–20
–30
*
*
–40 *
Pacientes obesos con diabetes tipo 2, n = 11
*P < 0.05 vs. basal y control
MCP-1 Basal = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/ml
Tratamiento de 6 semanas con 4 mg/día de RSG Barras de error = EE
Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735.

72. Rosiglitazona: Potencial de impacto en
riesgos vasculares
RSG
Hyperglycemia
 hiperglicemia
RSG  HDL y  sdLDL
Dyslipidemia RSG  BP
Hypertension
RSG  PAI-1
Hypofibrinolysis Microalbuminuria
RSG
 microalbuminuria
INSULIN
RSG
 IR
RESISTANCE
CRP,  MCP
RSG Inflammation-1
MCP- RSG 
Endothelial
dysfunction
reactividad
 Infiltración de
vascular
macrófagos
 ¿Enfermedad microvascular?
Vascular disease
Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.

73. CONCLUSIONES
Las fuerzas mecánicas y el
metabolismo alterado de la glucosa
interactúan estrechamente en la
patobiología del daño terminal de
los órganos en la diabetes
Las intervenciones nuevas que
tratan las causas originales de las
complicaciones microvasculares
pueden fortalecer aun más
nuestras estrategias terapéuticas y
preventivas