NEFROPATIA DIABETICA

1. Nefropatía Diabética
Victor Meneses Liendo

2. Nefropatía Diabética
Definición
Síndrome caracterizado por
albuminuria persistente > 300 mg/24h ó
> 200µgr/min, con disminución
progresiva del filtrado glomerular y
presión arterial elevada.
Nefropatía Diabética. Diabetes Care,volum. 33,sup 1 ,January 2010

3. EPIDEMIOLOGIA Alexis Cases. Prevalencia de Diabetes Mellitus.
Rev.Esp. Cardiol. 2010.
– Enfermedad de distribución mundial.
– Principal causa de ERC.
– Prevalencia Global de 2-7% del total de la población.
– Diabetes mellitus afecta a 246 millones de personas. Proyecciones (año
2030 ) : 380 millones.
– Probabilidad desarrollo Nefropatía Diabética:
 DM Tipo 1 : 25-30% DM Tipo 2: 15-25%
– Sexo: Relación 2: 1( Sexo masculino)
– Anualmente:
 7 millones de personan desarrollan Diabetes.
 3,8 millones de personas fallecen por complicaciones.
Alexis Cases. Prevalencia de Diabetes Mellitus. Rev.Esp. Cardiol. 2010.

4. Diabetes
50.1%
Hipertensión
27%
Glomerulonefritis
13%
Otros
10% Nº de pacientes
Proyección
95% CI
1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008
0
100
200
300
400
500
600
700
r2=99.8%
243,524
281,355
520,240
Número
de
Pacientes
en
Diálisis
Diabetes: Principal Causa de ERC 5
United States Renal Data System. Annual data report. 2000

5. Patogenia Nefropatía Diabética.
Genéticos
Metabólicos
Hemodinámicos
Title in
here
Expansión
Mesangial
Engrosamiento
MB
Glomeruloesclerosis
FACTORES
PATOLOGÍA

6. GENES REGULADORES APOPTOSIS EN
Nefropatía Diabética
TRIAL:
– Gen que codifica proteínas pro-apoptósicas
– Inductor de apoptosis relacionado a TNF.
– Se expresa en tejidos: riñón pulmón, hígado.
– TRIAL y su receptor OSTEOPROTEGERINA están sobre
expresados en riñones de pacientes diabéticos.
– TRIAL-R1 (( expresan en Túbulos Renales )
– TRIAL R2 ( expresan en Túbulos Renales ,Asa de
Henle.
A.Benito-Martín,et al. Transcriptómica ilustra nuevas vías letales en la Nefropatia Diabética .Nefrología 2009

7. GENES REGULADORES APOPTOSIS EN
Nefropatía Diabética
– Las citocinas inflamatorias aumentan expresión de TRAIL en
células renales.
– Estudio precisar función como biomarcador.
A.Benito-Martín,et al. Transcriptómica ilustra nuevas vías letales en la Nefropatia Diabética .Nefrología 2009

8. PATOGENIA Nefropatía Diabética
METABOLICOS HEMODINÁMICOS
Moléculas de señal intracelulares
Factores de crecimiento y citocina
GLOMERULOESCLEROSIS DIABÉTICA
Flujo/Presión
RENINA ANGIOTENSINA
Glucosa
Giucosilación Avanzada
Estrés Oxidativo

9. Alteraciones Metabólicas Simposio ALAD: Nefropatía Diabética.
2009
HIPERGLICEMIA
Actividad de la
Beta Protein -
Kinasa C
Diacilglicerol
ACTIVACIÓN DE LA
ALDOSA REDUCTASA
GLUCOSILACIÓN NO
ENZIMÁTICA DE
PROTEINAS
NEFROPATÍA
RETINOPATÍA
NEUROPATÍA

10. Fisiopatología del Daño por Hiperglicemia
Fioretto,P, et al. Histopatology of Diabetic Nefropathy.Seminin Nephrol 2009:.
Glucosilación No Enzimática
– Duración y del grado de exposición a
concentraciones elevadas de glucosa.
– La glucosa se une no enzimáticamente a los
grupos de aminos de cadenas no peptídicas
formando la base de Schiff.
– Estas bases se transforman en grupos de
Amadori (HbA1c). Forman los productos
finales de Glucosilación Avanzada (AGEs).
Fioretto,P, et al. Histopatology of Diabetic Nefropathy.Seminin Nephrol 2009:.

11. Productos Avanzados de Glicosilación Fioretto,P, et al.
Histopatology of Diabetic Nefropathy.Seminin Nephrol 2009
Consecuencias
– Aumenta la rigidez de las proteínas.
– Estimula a los macrófagos a liberar TNF e IL-1.
– Aumenta la formación de radicales libres.
– Disminuyen las cargas negativas de la MBG
Fioretto,P, et al. Histopatology of Diabetic Nefropathy.Seminin Nephrol 2009:.

12. Alteraciones Hemodinámicas en la Nefropatía
Diabética
El resultado de estos cambios hemodinámicos es el
incremento de las presiones y de los flujos en el glomérulo
o HIPERFILTRACIÓN
Dilatación arteriolar
Pre Glomerular
vasocnstricción arteriolar
Post -Glomerular
Pérdida del balance entre vasodilatadores y
vasosconstrictores

13. Hiperfiltración Glomerular Diabetes y Enfermedad Renal.
Federación Internacional de Diabetes 2009
Consecuencias Mecánicas:
– Incremento del depósito de proteínas en
la membrana basal glomerular y en el
mesangio.
– Daño Endotelial al incrementar el estrés
mecánico y la tensión de la pared
vascular.
Diabetes y Enfermedad Renal. Federación Internacional de Diabetes 2009:.

14. Causa Vasodilatación
arteriolar
postglomerular
La vasculatura es más
sensible al oxido nítrico
en ND
Inhibición del oxido nítrico
elimina la Hiperfiltración
OXIDO NITRICO
Actividad local
SRAA
Causa vasoconstricción
arteriolar glomerular
Prostaglandina Renales:
Excesiva vasodilatación
preglomerular
Tromboxanos:
Vasoconstricción post-glomerular
SRAA
Reguladores de Hiperfiltración
Casesv Aleix,et al. Diabetes en Enfermedad Cardiovascular.Rev.Esp Cardiol.2010,63(2):225-8

15. Factores de Crecimiento, Angiotensina II y Daño Tisular
Se asocian a complicaciones en DM:
– Factor Transformante ß (TGF ß)
 Incrementa la transformación de la matriz
 Es inducido por Angiotensina II, Inhibido por IECAS y ARAS II.
– Factor de Crecimiento Endotelial (VEGF)
 Aumenta la Angiogenesis y la Neovascularización.
 Es inducido por Angiostensina II, Inhibido por IECAS y ARAS II
Casesv Aleix,et al. Diabetes en Enfermedad Cardiovascular.Rev.Esp Cardiol.2010,63(2):225-8

16. Podocitos
Célula tubular proximal Autofagia inducida
por stress
Autofagia basal
Diabetes
Obesidad
Edad
Homeostasis
celular
Proteinuria
Apoptosis y daño de
células tubulares
Descripción general de la autofagia en podocitos y células tubulares proximales. V.R. A/L B Vasanth
Rao et al. / Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 13 (2019) 754e762

17. Diabetes mellitus
Hipertension
glomerular
Hipertrofia renal
Composición glomerular
alterada
Hiperfiltracio
n glomerular
Albuminuria. Deposito de
matriz extracelular
Fibrosis intersticial y
glomeruloesclerosis
Productos finales avanzados de glicación.
Alteraciones hemodinámicas Factores de
crecimiento. Alteraciones hormonales
Fisiopatología de nefropatía diabética
Am J Kidney Dis. 71(6):
884-895. Published online
February 2, 2018.

18. Hiperglicemia
Sobreactivación del sistema
renina angiotensina aldosterona
Expansión mesangial
Inflamación
Daño de barrera
de filtración
Injuria por
hiperfiltracion
Proteinuria
Esclerosis glomerular y fibrosis tubulointersticial
Nefropatía progresiva
Fisiopatología de la nefropatía diabética Prim Care Clin Office Pract 47 (2020) 645–659
https://doi.org/10.1016/j.pop.2020.08.004 primarycare.theclinics.com 0095-4543/20/ª 2020

19. Proliferación celular mesangial. Acumulación de matriz
extracelular. Glomeruloesclerosis
Nefropatía diabética
Rol de las citoquinas inflamatorias en la nefropatía diabética V.R. A/L B Vasanth Rao et al. / Diabetes &
Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 13 (2019) 754e762

20. NEFROPATIA DIABETICA Y EL GLOMERULO
Riichard E.Gilbert,MD.Diabetic Nefropathy.N.Eng J Med.April 2008

21. Alteraciones Histológicas Nefropatía
Diabética

22. Nefropatía Diabética. Alteraciones Histológicas
– Engrosamiento MBG y Tubular
 Albuminuria y Fibrosis Intersticial
– Expansión Mesangial
– Hialinización Arteriolar
 Hiperfiltración
– Reducción del calibre de las Arteriolas medias
 Hipoperfusión crónica y alteración del flujo
renal efectivo
– Fibrosis Glomerular e Intersticial y Atrofia
Tubular
 Falla Renal

23. HISTORIA NATURAL Nefropatía Diabética
Mongensen en 1983,
Propuso 5 Etapas de la ND
Hiperfiltración
Glomerular
Nefromegalia
Lesión
Glomerular
Temprana
Nefropatía
Incipiente
Nefropatía
Establecida IRCT
Med Clin N Am 88 ( 2004) : 1001-1003

24. Estadio 1
Hiperfiltración Glomerular
Retrograda
– TFG > 25-40%.
– Hipertrofia Glomerular:
Hiperfiltración: Dilatación de la arteriola aferente
por ↑ IGF-1,Oxido Nítrico y Prostaglandinas.
– Hipertrofia Glomerular:
↑ TGF ß → Síntesis de proteínas
Reversible con la
Normoglucemia
HISTORIA NATURAL Nefropatía Diabética
Med Clin N Am 88 ( 2004) : 1001-1003

25. Estadio 2
Lesión Glomerular
Temprana
Engrosamiento leve y progresivo de la MBG
 Glucosilación de sus componentes
HISTORIA NATURAL Nefropatía Diabética
Med Clin N Am 88 ( 2004) : 1001-1003

26. Estadio 3
Nefropatía
Incipiente
Fase de
Microalbuminuria
– DM 15-20 años de evolución
– Elevación incipiente de la Tensión Arterial.
– ↓ TFG : 1,1 ml/min/ año .
– Sin albuminuria
HISTORIA NATURAL Nefropatía Diabética
Med Clin N Am 88 ( 2004) : 1001-1003

27. Historia Natural Nefropatía Diabética
Estadio 4
Nefropatía
Establecida
Fase de
Macroalbuminuria
– DM 16- 30 años de evolución
– Incremento Síndrome Nefrótico
– ↓ TFG : 1,1 ml/min/ mes ó 10 ml/min /año
– Correlación con TA
– Microhematuria Dismórfica 66%
Med Clin N Am 88 ( 2004) : 1001-1003

28. Historia Natural Nefropatía Diabética
Estadio 5
Nefropatía
Establecida
Fase de ERCT
– DM 20 – 30 años de evolución.
– Microhematuria de 7 años de evolución.
– Síndrome Nefrótico de 2 – 6 años de evolución
Med Clin N Am 88 ( 2004) : 1001-1003

29. Diagnostico de ERC y Diabetes
– Todo paciente diabético debe
evaluarse cada año la función renal.
– Inicialmente Microalbuminuria:
 DM Tipo 1 : a los 5 años de
diagnóstico
 DM Tipo 2.
• Relación Albúmina /Creatinina en
orina.
• Creatinina y función Renal
KDOQI Diabetes and CKD ( 2007 : S41—S61

30. Microalbuminuria
Normal
Microalbuminuria
Macroalbuminuria
Albúmina/Creatinina
< 30 mg/gr
30-300 mg/gr
> 30 mg/gr
< 30 mg/gr/24h
30-300 mg/gr
> 300 mg/gr
Orina 24h
Orina Minutada
(µgr /min)
< 20 µgr/min
20-200 µgr/min
>200 µgr/min
Diabets Care 28,SuppleI 1, 2000

31. NEFROPATIA DIABETICA INCIPIENTE
M I C R O A L B U M I N U R I A
Microalbuminuria
300 mg/24
Corroborado
en 2 ocasiones
(intervalo de
3-6 meses)
Predictor de
desarrollo de
nefropatía
avanzada
Marcador de
disfunción
endotelial
Prevention of the progression of diabetic Nephropathy..Av Diabetol.2008;

32. NEFROPATIA DIABETICA FRANCA
M I C R O A L B U M I N U R I A
Microalbuminuria
>300 mg/24 h
>200 µgr /min
Corroborado
en 2 ocasiones
(intervalo de
3-6 meses)
Curso lento y
progresivo
Modificable
en etapas
tempranas

33. Microalbuminuria
Cuando descartar otras causas de ERC:
 No Retinopatía
 Deterioro Rápido de función Renal
 HTA Refractaria
 Sedimento Urinario Activo ( Hematuria)
 Signos o síntomas de otra enfermedad sistémica
 Disminución de Microalbuminuria >30% después de 2-3 meses de
tratamiento con IECA o ARA-2

34. ERC ATRIBUIBLE A DIABETES
MELLITUS
 MACROALBUMINURIA
 MICROALBUMINURIA
– Acompañada de Retinopatía
– DM Tipo 1 de más de 10 años de evolución
KDOQI Diabetes and CKD 2007 : S41—S61

35. 8
6
4
2
0
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Supervivencia
P<0.01
Años
Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033-2039.
0
Normoalbuminuria
10 12
Microalbuminuria
Proteinuria

36. Riesgo de Mortalidad y su Asociación con
Albuminuria en Diabéticos Tipo 2
Estudio HOPE
 Población: 9227 pacientes con enfermedad vascular y Diabetes + otras factores de
riesgo.
 Seguimiento 4,5 años.
1.5
1.25
1
0.5 2.0 2.5
RR (IC 95%)
Insuficiencia renal
Microalbuminuria
Insuficiencia Renal y Microalbuminuria
Enfermedad Coronaria
Riesgo Incrementado
“ El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbuminuria es comparable al
de la enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presenta en forma
combinada”
Jusuf et al.Am Int Med, 2001

37. Nefropatía Diabética y Tabaquismo
 Aumento de actividad simpática
 Aumenta TA y FC.
 Aumenta resistencia vascular renal
 Aumenta la presión intraglomerular
 Aumenta la Hiperfiltración
 Aumento de actividad de Endotelina 1 y AII
 Disminución de óxido nítrico
 Aumento de la matriz células mesangiales.
Chauhirum et al, Am J Kidney 2002; 344 -1343

38. Chauhirum et al, Am J Kidney 2002; 344 -1343
No fumadores
Fumadores
*p = 0.001 fumadores vs no fumadores
caída
de
la
TFG
calculada
ml/min/mes
-0.0
-0.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.8
*
Incremento
en
Prot
U/CrU
0
1
6
3
2
4
5
*
Tabaquismo y Progresión de Nefropatía Diabética

39. 7.8 8.8 9.2 9.8 10
5
0
1
2
3
4
6
Pérdida
de
TFG
(mll/min/año)
Hemoglobina Glucosilada (%)
Hovind et al Kidney Int ; 59: 702,2001
Hemoglobina Glicosilada y Disminución TFG en DM
Tipo 1

40. Faltan Estudios con seguimiento a largo plazo
para determinar la cantidad ideal de proteínas
en la dieta
Hovind et al Kidney Int ; 59: 702,2001

41. DISLIPIDEMIA
METAS
 LDL ˂100mg / dl
 LDL ˃ 100 mg/dl deben ser tratados con estatinas.
 Disminuye el riesgo de enfermedad Cerebrovascular.
 Poca evidencia que disminuya el deterioro de la función
renal.
 Parece disminuir proteinuria.

43. Prevalencia de Hipertensión en Diabeticos
Tipo 2
HTA: PA 140/90 mmHg
Tarnow L et al. Diabetes Care 1994; 17: 1247-1251.
Prevalencia
de
hipertensión
(%)
0
50
100
71
90
93
80
Normoalbuminuria (n = 323)
Microalbuminuria (n = 151)
Macroalbuminuria (n = 75)
Total (n = 549)
La HTA es el factor de riesgo
asociado, no metabólico,
más relevante en la
enfermedad diabética

44. ↓ Proteinuria ↓ Progresión
a IRCT
↓ Daño
Histológico

45. Nefropatía Diabética
Detonantes
Hiperglucemia
Proteinuria
Presión arterial
elevada
Dislipemia
Fumar
Hiperfiltración