2. Enfermedad causada por déficit hereditario de alguna
enzimas necesarias para la esteroidogénesis suprarrenal
del cortisol.
Déficit de cortisol
Aumento de producción de ACTH
Hiperestimulación e hipertrofia/hiperplasia de la corteza
adrenal
Elevación de precursores por bloqueo enzimático
Retroalimentación
negativa
4. La incidencia varia de 1:10,000 a 1:20,000 nacimientos
Mas prevalente en algunos grupos etnicos, o zonas
geograficas remotas.
La forma mas frecuente esta causada por mutaciones
en CYP21A2, el gen que decodifica la enzima 21-
hydroxilasa.
5.
6.
7. Es la forma más frecuente de HSC representando el
95% de casos.
Presenta dos características principales
› Insuficiencia suprarrenal
› Hiperandrogenismo
Describen dos formas principales
› Clásica: incidencia de 1/15000
› No Clásica: incidencia de 1/1000
Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr.
2011;1:117-28
8.
9. Forma clásica perdedora de sal
Déficit de cortisol y aldosterona crisis de pérdida salina en
etapa neonatal
Varón: macrogenitosomía
Mujer: virilización de genitales externos
Frecuente la hiperpigmentación de genitales
1 a 4 sem de vida:
vómitos, letargia, diarrea,
pérdida ponderal
Deshidratación, hiponatremia,
hiperkalemia, hipoglicemia,
acidosis, y colapso
hipovolémico.
Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr.
2011;1:117-28
10. Forma clásica virilizante simple
Exceso de andrógenos desde la época fetal
Síntesis de aldosterona no severamente afectada mantiene
homeostasis de sodio, con renina elevada.
Niñas: genitales externos ambiguos
Niños y niñas levemente afectados pueden pasar
desapercibidos durante infancia y presentar luego signos de
hiperandrogenismo
Vello pubiano, axilar y facial, olor
corporal, acné severo, musculatura
llamativa, crecimiento exagerado de
pene, hipertrofia de clitoris,
aceleración de crecimiento.
Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr.
2011;1:117-28
11.
12. Forma no clásica
Exceso de andrógenos en etapa postnatal
Femenino:
› Genitales externos femeninos al nacimiento
› Hiperandrogenismo: pubarquia prematura, acné, aceleración del
crecimiento y edad ósea.
› Adultas: irregularidades menstruales, hirsutismo, calvicie, ovario
poliquístico e infertilidad.
Masculino:
› Asintomáticos.
› Acné, oligospermia, infertilidad
Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc
diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
13. Tamizaje neonatal
Objetivos:
› Anticipar la crisis de pérdida salina
› Evitar incorrecta asignación de sexo
› Diagnostica precozmente las formas virilizantes
Determinación de 17 hidroxiprogesterona en sangre en
papel filtro
› Reflejan la severidad de la enfermedad
› Después de las 48 horas
› Se debe confirmar 2da con prueba sanguínea
14.
15. Phyllis W. Speiser. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-
Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J
Clin Endocrinol Metab, September 2010, 95(9):4133–4160
Recomendaciones
para el diagnostico
16. Diagnóstico genético de 21 OH
› CYP21A2 localizado en el brazo corto del
cromosoma 6p21.3
A. Rodríguez Sánchez.
Hiperplasia suprarrenal
congénita por déficit de
21-hidroxilasa. Pediatr
Integral 2015; XIX (7): 488
– 497
17. Prader tipo 1, Hipertrofia simple del clítoris.
Prader tipo 2, Hipertrofia del clítoris, mínima fusión de labios
menores.
Prader tipo 3, Hipertrofia de clítoris, fusión de labios, un solo
orificio en el perine(seno urogenital único).
Prader tipo 4, Hipertrofia de clítoris con apariencia de
micropene, fusión total de labios mayores con apariencia
escrotal, hipospadias penescrotal.
Prader tipo 5, Gran hipertrofia de clítoris, con meato uretral
en la punta del clítoris, Apariencia completa de genitales
masculinos. Sin testículos.
18.
19. Segunda forma más frecuente, registrando el 3–
5% de casos
Dos formas:
› Clásica: similar a la 21 OH, pero acumulación de
11DOC HTA e inhibición del SRAA, hipokalemia y
debilidad muscular.
› No clásica: muy rara, similar a 21 OH
20.
21. Afecta la síntesis de todos los esteroides a nivel
suprarrenal y gonadal.
Forma clásica: muy severa con pérdida salina e
insuficiencia suprarrenal.
› Niños: insuficiente masculinización pseudohermafroditismo
masculino con micropene e hipospadias.
› Niñas: moderada virilización intrauterina por acción de la DHEA.
Forma no clásica: hiperandrogenismo.
Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita. Protoc diagn ter pediatr.
2011;1:117-28
22.
23. Elevación de la 11 DOC HTA + inhibición del SRAA
XY con fenotipo masculino: ambigüedad genital de grado
variable
XY con fenotipo femenino: testes intraabdominales
XX: ausencia de adrenarquia y pubertad
Diagnóstico tardío (adolescentes): ausencia de pubertad e
hipogonadismo hipergonadotrópico.
No existe déficit de cortisol porque la corticoesterona
sustituye su acción
25. StAR: steroidogenic acute regulatory protein
Proteína esencial para el transporte de colesterol al interior
de mitocondria.
Déficit severo suprarrenal y gonadal pérdida salina e
insuficiencia suprarrenal
RN: genitales externos femeninos.
Hiperpigmentación de las mamas, zona periumbilical o línea
alba se presentan en el 75% de los casos.
27. Glucocorticoides
• Reemplazo del déficit de cortisol
• Supresión de la sobreproducción
androgénica adrenal (feedback
negativo CRH)
Mineralocorticoides
• Corrección de disturbios
hidroelectroliticos
Adina F. Turcu, MDa, Richard J. Auchus, MD, PhDa. Adrenal Steroidogenesis
and Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am 44 (2015) 275–296
28. Glucocorticoides
Hidrocortisona: preferida en niños y adolescentes
› Primeros meses: 20-25mg/m2/d
› 6 meses a 2 años: 15mg/m2/d
› 8 años hasta pubertad: 8-10mg/m2/d
Dexametasona:
› Adultez: 0.25-0.50mg.
29. Minerolacorticoides
Fluorhidrocortisona:
› 0.05 – 0.1mg/d
› Mantenimiento de 70-90ug/m2/d
Suplemento de ClNa
› 1-2g /d
Adina F. Turcu, MDa, Richard J. Auchus, MD, PhDa. Adrenal Steroidogenesis
and Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin N Am 44 (2015) 275–296
30. Reposición de líquidos
Corrección de Na
Corrección de acidosis metabólica
Corrección de hipoglicemia
Tratamiento con glucocorticoide:
› Hidrocortisona EV cada 4 a 6h
› Menores de 6 m: 25mg
› Mayores de 6m: 75 – 100mg (4-
8mg/kg/dosis)
Tratamiento mineralocorticoide:
VO
31. Phyllis W. Speiser. Congenital Adrenal Hyperplasia
Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J
Clin Endocrinol Metab, September 2010,
95(9):4133–4160
Dosis de estrés
en HSC
Tto HSC no
clásica
32. Niñas virilizadas
Clitoridoplastia
Perineoplastia
Vaginoplastía
A. Rodríguez Sánchez. Hiperplasia suprarrenal congénita por
déficit de 21-hidroxilasa. Pediatr Integral 2015; XIX (7): 488 –
497
33. Sd. Cushing iatrogenico
Osteoporosis
Talla corta
Infertilidad
Problemas de salud
mental
Tumores testiculares
Phyllis W. Speiser. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical
Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, September 2010, 95(9):4133–4160
Notas del editor
The spectrum of enzymatic deficiencies ranges from mild to complete and from a single activity to several activities.
steroidogenic acute regulatory (StAR) protein
3b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (HSD3B2),
Aldosterona sintasa: corticosterona a aldosterona
The classic forms of 21OHD are further grouped into “salt wasting” and “simple virilizing” subtypes, depending on whether mineralocorticoid synthesis is sufficiently impaired to cause spontaneous hypotensive crises in the infant.
All forms of CAH are inherited in a monogenic, autosomal-recessive pattern.
The cortisol synthetic block leads to corticotropin stimulation of the adrenal cortex, with accumulation of cortisol precursors that are diverted to sex hormone biosynthesis
The excess 17OHP resulting from CYP21A2 deficiency is diverted through the pathways left accessible, to form potent androgens, such as testosterone and 5a-dihydrotestosterone (DHT). CYP17A1 mediates the conversion of 17-hydroxypregnenolone to DHEA (D5 pathway) and of 17OHP to AD
About 75% of classic CAH cases suffer aldosterone deficiency with salt wasting, failure to thrive, and potentially fatal hypovolemia and shock.
Approximately three-quarters of patients with classic 21OHD have aldosterone deficiency and thus are prone to volume depletion and hyperkalemia. Where neonatal screening is not performed, undiagnosed male infants might present with failure to thrive and dehydration in the first 2 weeks of life.
Prenatal exposure to adrenal androgens activates the androgen receptors in genital skin, favors clitoral enlargement and labial fusion, and interferes with the urogenital sinus septation, which normally occurs at 7 weeks of gestation in girls.
The mild subclinical impairment of cortisol synthesis in nonclassic CAH (NCCAH) generally does not lead to Addisonian crises.
Nonclassic 21OHD is much more frequent, occurring in approximately 1 of 1000 Caucasians and more commonly in certain ethnic groups, such as Ashkenazi Jews, Hispanics, (1:53), Yugoslavs (1:62), and Italians (1:300).
Children with nonclassic 21OHD may exhibit evidence of androgen excess at various ages, such as premature pubarche and oily skin, but not genital virilization. Poorly controlled adolescent girls might experience hirsutism, acne, and irregular menses, similarly with patients with PCOS.
Upstream steroid precursors accumulate and are diverted toward accessible pathways to form potent androgens
17OHP has traditionally been used for both diagnosis and monitoring of the disease. Immunofluorometric assay
Diagnosis of 21OHD relies on elevated 17OHP, one of the direct substrates of the deficient enzyme. The 17OHP levels are reflective of disease severity.
False-positive results, however, are common in premature and severely ill infants.
False negative rates of up to 22% have been reported in infant screening,39,40 particularly when mothers had been exposed to glucocorticoids prenatally.
Genetic testing of CYP21A2 detects 90% to 95% of mutant alleles and is useful when steroid results are equivocal or unreliable (hypopituitarism) and for genetic counseling, particularly in nonclassic 21OHD.
Deficiente conversión de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona en cortisol y corticosterona.
Déficit de cortisol y un aumento de los niveles plasmáticos de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona
El diagnóstico hormonal se confirma por un aumento de los valores plasmáticos de 11-desoxicortisol los cuales se encuentran entre 10-20 ng/mL, y el incremento importante de los andrógenos (DHEA-S, androstenediona y testosterona).
Afecta la síntesis de todos los esteroides (corticoides, mineralocorticoides y andrógenos) tanto a nivel suprarrenal como gonadal.
El diagnóstico hormonal se realizará según el perfil hormonal en el que destaca una acumulación significativa de los Δ-5-esteroides, especialmente de 17 OH pregnenolona y DHEA
Bloqueo de la síntesis de andrógenos y cortisol a nivel suprarrenal con la consiguiente hipersecreción compensatoria de ACTH y por la ausencia de esteroides sexuales a nivel gonadal.
Los altos niveles de ACTH estimulan la síntesis de grandes cantidades de desoxicorticosterona, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona a nivel
de la glomerulosa suprarrenal. Estos esteroides, por su efecto mineralocorticoide, retienen sal y agua y secundariamente llevan a producir hipertensión arterial e inhibición del sistema renina-angiotensina.
El diagnóstico se realiza tardíamente en los dos sexos, y se basa en los niveles disminuidos de todos los esteroides posteriores a la 17-α-hidroxilasa y la elevación de pregnenolona, progesterona, desoxicorticosterona y corticosterona.
La HSC lipoidea es la forma más rara y más grave de HSC.
Los recién nacidos afectados se presentan invariablemente con genitales externos femeninos, independientemente del cariotipo, ya que en los sujetos XY el defecto de la esteroidogénesis en la zona gonadal produce una ausencia de testosterona.
El diagnóstico se confirma con los valores de ACTH y renina muy elevados, mientras que todos los esteroides suprarrenales tales como el cortisol, progesterona, DHEA, 17- OHP, 17-hidroxipregnenolona y androstenediona,tanto basales como tras estímulo con ACTH están disminuidos o indetectables
The goals of therapy for classic 21OHD are to replace the hormonal deficits, while adequately suppressing the androgen excess. This balance is often hard to achieve without causing iatrogenic Cushing syndrome.
17OHP should not be consistently in the normal range: values of 1000 to 3000 ng/dL are acceptable
Hydrocortisone is preferred in children and adolescents, until growth is completed, because of its short action, which limits the potential to suppress growth.
Hydrocortisone also serves as replacement therapy for adults, but long-acting synthetic glucocorticoids are often preferred, owing to less frequent dosing. The longer duration of action and higher potency of drugs like prednisolone and dexamethasone, however, might increase the risk of detrimental effects, including weight gain, dermal atrophy, poor sleep, and bone loss.
Is necessary in patients with classic 21OHD. Infants with the most severe (salt-wasting) forms of disease need higher mineralocorticoid doses and additionally require supplementation with sodium chloride (1–2 g sodium chloride daily) while the renal function matures.
Becomes unnecessary in adults, possibly because of extra-adrenal 21-hydroxylation of adrenal-derived progesterone.
In adolescents with irregular menses and acne, symptoms are usually reversed within 3 months of GC treatment, whereas remission of hirsutism is more difficult to achieve with GC monotherapy.
Treatment of hirsutism may be best served by the addition of an oral contraceptive and/or antiandrogens