Iñigo Les Bujanda

1. HIPONATREMIA
ASOCIADA A SIADH
Dr. Iñigo Les Bujanda
Hospital Universitario
Cruces (Barakaldo)

2. GENERALIDADES

3. INTRODUCCIÓN
• Procesos patológicos cuya característica común es
hiponatremia 2ª a retención de agua libre.
• Incapacidad para suprimir la secreción de ADH, elevada
en relación a la osmolalidad del plasma.
• El origen de la ADH puede ser la neurohipófisis, tejidos
neoplásicos o inflamatorios.

4. FISIOPATOLOGÍA
Knoers NV. NEJM 2005

5. FISIOPATOLOGÍA
Aquaporina 2
Receptor ADH
Knoers NV. NEJM 2005

6. ETIOLOGÍA
Neoplasias
• Microcítico de pulmón.
• Linfoma, leucemia.
• En general, cualquiera.
Alteraciones SNC Fármacos
• Neos, abscesos, hematomas. • ISRS, IMAO, tricíclicos.
• 30 % idiopático, sobre •todo en ancianos
Meningoencefalitis. VIH.
Carbamacepina.
• Ictus, HSA. •Horton, Whipple.
Opiáceos.
• Hidrocefalia. •Éxtasis, maratonianos.
Cisplatino, ciclofosfamida.
• G-Barré, porfiria AI, LES. • AINEs, ciprofloxacino.

7. SIADH = HIPONATREMIA EUVOLÉMICA
Hiponatremia Na < 135 mEq/l
Osmolalidad plasmática
Normal Baja Alta
Pseudohiponatremia: Hiponatremia Hiperglucemia
Hiperlipidemia verdadera Manitol
Hiperproteinemia
Volumen extracelular
Bajo = Deshidratación Normal Alto = Edemas
Pérdidas: SIADH Insuficiencia cardíaca
Renales Hipotiroidismo Síndrome nefrótico
Extrarrenales Insuficiencia suprarrenal Cirrosis hepática
Potomanía Insuficiencia renal
HIPOVOLEMIA EUVOLEMIA HIPERVOLEMIA

8. SIADH = HIPONATREMIA EUVOLÉMICA
Hiponatremia Na < 135 mEq/l
Osmolalidad plasmática
Baja
Hiponatremia
verdadera
Volumen extracelular
Normal
SIADH
Hipotiroidismo
Insuficiencia suprarrenal
Potomanía
EUVOLEMIA

9. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Diagnóstico de exclusión
MAYORES MENORES / OPCIONALES
1. Test de sobrecarga de agua (-)
1. Na plasmático < 135 mEq/l
2. Niveles ADH elevados
2. Osm plasmática < 280 mOsm/kg
3. Uricemia < 4 mg/dl, EFNa > 1%
3. Normovolemia 4. Respuesta a restricción hídrica
4. Na orina > 40 meq/l
Na(o) + K(o) > Na(p)
5. Osm orina > 100 mOsm/kg
6. Ausencia de uso de diuréticos
7. Exclusión de hipotiroidismo e
insuficiencia suprarrenal
Janicic N. Endocrinol Metab Clin North Am 2003

10. FRECUENCIA

11. FRECUENCIA HIPONATREMIA Y SIADH
• La hiponatremia es la alteración electrolítica más frecuente.
• El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia.
• 4-11% de pacientes ambulatorios tienen hiponatremia.
• 15-30% de pacientes hospitalizados tienen hiponatremia
en el momento del ingreso.
> 50% en pacientes con HSA.
≈ 2.5% de pacientes Na < 125.
• ≈ 15% de pacientes desarrollan la hiponatremia durante
el ingreso.

12. CAUSAS DE HIPONATREMIA
Diuréticos 13% Post-QX
13%
Cirrosis
14%
SIADH
28.5%
ICC
14%
Misceláneo
17.5%
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006

13. RELEVANCIA CLÍNICA

14. SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA
• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.
• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.
• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.
Cordoba J et al. Metab Brain Dis 2010

15. SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA
• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.
• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.
• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.
• La hiponatremia leve (>125) o crónica se ha considerado “asintomática”.

16. ¿HIPONATREMIA LEVE = ASINTOMÁTICA?
n=15 pacientes
con SIADH
128
128 138
T 672 ± 182 615 ± 184 <0.001
Decaux G. Am J Med 2006

17. RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.
• > 33% de pacientes con SIADH.
Na 130 Na 139
Na 126 Na 136
Na 124 Na 135
Renneboog B. Am J Med 2006

18. RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.
• > 33% de pacientes con SIADH.
Controles
(n=244)
Hiponatremia Consumo de alcohol
Antes Después p Antes Después p
[Na] 138±2 0.6±0.2 0
T 569±168 495±159 0.001 425±150 400±147 0.001
% (nº) OR (IC 95%) Renneboog B. Am J Med 2006

19. RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA
• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.
• > 33% de pacientes con SIADH.
• Incidencia de caídas era 10 veces mayor en hiponatremia.
Hiponatremia Consumo de alcohol
Antes Después p Antes Después p
[Na] 128±3 [OH] 0.6±0.2
T 569±168 495±159 0.001 400±147 0.001
Renneboog B. Am J Med 2006

20. IMPACTO DE LA HIPONATREMIA

21. HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS
• Modelo animal en ratas con SIADH:
Hiponatremia leve (3 meses) se asocia a ↓DMO en 30%.
Se correlaciona con ↑ actividad osteoclástica.
Normonatremia Normonatremia
DMO Tinción
TRAP
Hiponatremia Hiponatremia
Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010

22. HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS
• En 5598 pacientes con hiponatremia leve (133 ± 0.2):
9048 controles (Na =141.4 ± 0.1).
T-score<-2.5 en cadera: OR = 2.85 (IC 95% 1.03 – 7.86).
• Riesgo de fractura de cadera 4 veces mayor con Na =131.
2.85 Hiponatremia 2.87
Normonatremia
Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010
Kengne FG. Q J Med 2008

23. COSTES DE LA HIPONATREMIA
• n=167299 pacientes; seguimiento=3 años:
Hiponatremia 1274 (0.8%)
Normonatremia 162829 (97.3%)
Hipernatremia 3196 (1.9%)
Riesgo de ingreso es 2.5 veces mayor en hiponatremia.
Modelo multivariante
6 meses
Coste total 41.2% (30.3 – 53.0) Edad
Coste ingresado 76.4% (55.0 – 100.7) Género
Región
12 meses
Comorbilidades
Coste total 45.7% (34.2 – 58.2)
Tratamientos
Coste ingresado 95.6% (73.3 – 120.8)
Shea AM. J Am Soc Nephrol 2008

24. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:
20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.
≈ 38% SIADH probable.
Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y
ortopedia.
C
OR = 1.47 (IC 1.33 – 1.62)
OR = 1.38 (IC 1.32 – 1.46)
OR = 1.25 (IC 1.21 – 1.30)
Waikar SS. Am J Med 2009

25. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:
20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.
≈ 38% SIADH probable.
Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y
ortopedia.
• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.
Extra-H Intra-H p
(n=38) (n=36)
[Na] 120 ± 4 122 ± 4 n.s.
Tiempo hasta tratamiento (d) 1.0 ± 2.6 <0.01
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006

26. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.
• Retraso en el tratamiento corrector.
Extra-H
(n=38)
Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006

27. MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA
• Estudio restrospectivo con 45693 pacientes con hiponatremia:
Mortalidad: 6%.
Los exitus tenían un índice Charlson mayor: 5.5 vs 1.8.
Chawla A. Clin J Am Soc Nephrol 2011
Hoorn EJ. Clin J Am Nephrol 2011

28. ACTITUD ANTE LA HIPONATREMIA
¿Nos lo pensamos? ¿O atacamos?

29. TRATAMIENTO DEL SIADH

30. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
1. Tratamiento “de choque” de hiponatremia aguda
2. Corregir causas desencadenantes de SIADH
3. Tratamiento a largo plazo de SIADH persistente

31. Asintom
ALGORITMO TERAPÉUTICO SIADH
SIADH
Síntomas moderados,
duración desconocida
S. hipertónico 3% S. Fisiológico 0.9% Iniciar evaluación
(1-2 mL/kg/h) Furosemida 20 mg diagnóstica
Furosemida 20 mg ↑ [Na] 0.5-1 mEq/l/h
↑ [Na] 2 mEq/l/h
Descartar causas
coma, convulsiones
reversibles
Agudo (<48h),
CRÓNICO
Corrección causas
Restricción hídrica
Suplementos de sal
Vaptanes
Ellison DH. NEJM 2007

32. CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE
♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidratación
Osm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg
Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH
A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)
Nakajima H. Case Rep Neurol 2011

33. CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE
♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidratación
Osm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg
Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH
A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)
Ac anti-aquaporina 4 (+) ≈ NEUROMIELITIS ÓPTICA
Nakajima H. Case Rep Neurol 2011

34. SIADH PERSISTENTE

35. OPCIONES TERAPÉUTICAS
1. Suero salino hipertónico – “Reagudizaciones”
2. Restricción hídrica
3. ↑ Carga de solutos: sal, proteínas, urea
4. Furosemida
5. Antagonistas del receptor de vasopresina (vaptanes)

36. RESTRICCIÓN HÍDRICA
• Incremento lento de la natremia.
• Difícil adherencia a largo plazo.
• Impacto pequeño sobre [Na] ≈ 1-2 mEq/l.
• Iones en orina orientan sobre grado de restricción.
[Na(o) + K(o)] Ingesta hídrica recomendada
< 500 mL/día
Ellison DH. NEJM 2007

37. RESTRICCIÓN HÍDRICA vs TOLVAPTAN
• Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, controlado, abierto.
• 28 pacientes euvolémicos o hipervolémicos con Na ≈ 129.
• Seguimiento = 65 días.
Tolvaptan
5.7 ± 3.2
Restricción hídrica
p=0.006
1.0 ± 3.2
Gheorghiade M. Am J Cardiol 2006

38. FUROSEMIDA (+ sal)
• Estudios escasos, de tamaño pequeño, sin grupo control.
• Inconveniente: furosemida induce natriuresis.
• Se debe asociar a dieta hipersódica para compensar
pérdida de electrolitos.
n = 9 pacientes
con SIADH
Días Na antes Na después p
Media ± DE 120.6 ± 2.8 <0.05
Decaux G. BMJ 1982

39. UREA ENTERAL
• Induce diuresis osmótica.
• Dosis de 30-60 g/día.
• Mala tolerancia oral por sabor y olor desagradables.
• Puede ser una opción por SNG en pacientes críticos (sin restricción).
n=50 pacientes
Urea
SIADH en UCI
Na
136 ± 5.0
130 ± 1.8 p < 0.05
Días Decaux G. Crit Care 2010

40. UREA vs VAPTANES
• Estudio prospectivo de 13 pacientes con SIADH crónico.
• Se comparó el efecto satavaptan (n=10) y tolvaptan (n=3) vs urea oral.
• Seguimiento = 24 meses (12 + 12 meses).
Soupart A. Clin J Am Soc Nephrol 2012

41. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE
VASOPRESINA (VAPTANES)

42. EFECTO DE VAPTANES
Aquaporina 2
VAPTANES
Knoers NV. NEJM 2005

43. TIPOS DE VAPTANES
Lee CR. Am Heart J 2003

44. EFECTO DE VAPTANES
• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia
15 ensayos clínicos randomizados:
6 tolvaptan 2 SIADH
4 satavaptan 5 Hiponatremia hipervolémica
3 conivaptan 8 Mixto
2 lixivaptan
14/15 comparado contra placebo.
1/15 contra placebo + restricción hídrica.
5/15 estudios con restricción hídrica (en ambos brazos).
End-point 1º: normalización o ↑[Na] > 5-6 mEq/l en 5-7 días.
Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010

45. EFECTO DE VAPTANES
• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia
Euvolémico
6.29 (5.28 – 7.30)
A favor placebo A favor vaptanes
Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010

46. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Estudios SALT-1 y SALT-2
Multicéntricos, randomizados, doble-ciego, controlados vs placebo.
n=448 con hiponatremia euvolémica e hipervolémica (42% SIADH).
End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días.
Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Tolvaptan 135.7 ± 5.0
Tolvaptan 135.9 ± 5.9
131.0 ± 6.2 Placebo 131.5 ± 5.7
Placebo
Schrier RW. NEJM 2006

47. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Calidad de vida en SALT-1 y SALT-2
Physical
Component
SF-12
Mental
Mental p=0.02
Component
Component
p=0.04
SF-12
SF-12
Placebo Tolvaptan
Schrier RW. NEJM 2006

48. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2
No hubo diferencias en efectos adversos graves.
Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.
Tolvaptan Placebo
E 28% 29.5%
Schrier RW. NEJM 2006

49. TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA
• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2
No hubo diferencias en efectos adversos signficativos.
Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.
Placebo p
Schrier RW. NEJM 2006
Efectos adversos graves 29.5% n.s.

50. TOLVAPTÁN EN SIADH
• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2
110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo.
End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días.
Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Tolvaptan
∆=8.07 ± 4.55
Placebo
∆=1.89 ± 4.13
Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011

51. TOLVAPTÁN EN SIADH
• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2
110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo.
End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días.
Se excluyeron pacientes con Na < 120.
Calidad de vida Tolvaptan Placebo p
∆ PCS SF-12 3.64 ± 9.55 -0.16 ± 8.85 0.019
∆ MCS SF-12 5.47 ± 12.01 -0.45 ± 9.66
Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011

52. TOLVAPTAN A LARGO PLAZO
• Estudio SALTWATER
Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto.
n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%).
Seguimiento ≈ 2 años.
Tolvaptan
Tolvaptan
(antes placebo)
Berl T. J Am Soc Nephrol 2010

53. TOLVAPTAN A LARGO PLAZO
• Estudio SALTWATER
Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto.
n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%).
Seguimiento ≈ 2 años.
Complicación
Polaquiuria 10%
Berl T. J Am Soc Nephrol 2010

54. REDUCCIÓN DE ESTANCIA MEDIA Y COSTES
• Tolvaptan se asocia a una reducción del ≈20% en la
estancia media y del gasto hospitalario.
SALT-1 y SALT-2
R Tolvaptan Diferencia Diferencia
relativa
D 6.19 4.98 1.21 19.5%
Dasta DF. Hosp Pract (Minneap) 2012

55. PACIENTE IDEAL PARA TOLVAPTAN
1. SIADH crónico-persistente: neoplasia, insuficiencia
respiratoria crónica, idiopático.
2. Hiponatremia no inferior a 120 mEq/l.
3. Incapacidad para tolerar restricción hídrica.
4. Inestabilidad de la marcha-riesgo de caídas.
5. Riesgo de fracturas-osteoporosis.
6. Reingreso por recidiva de la hiponatremia.

56. CONCLUSIONES
• La hiponatremia es frecuente y el SIADH su 1ª causa.
• La hiponatremia crónica leve (125-135) se asocia a déficit
de atención, caídas, osteoporosis y fracturas, y podría
incrementar la mortalidad en la población general.
• En el SIADH, la restricción hídrica y la furosemida tienen un
efecto de baja intensidad.
• Los vaptanes son la opción terapéutica más específica en el
SIADH, ya que actúan directamente sobre la AQP-2.
• A pesar de mejorar los valores de sodio y la calidad de vida
en SIADH crónico no grave (Na>120), el tolvaptan no ha
demostrado un beneficio sobre la morbi-mortalidad.

57. Muchas gracias