Este documento resume los principales tipos de hongos que causan infecciones, así como los antifúngicos utilizados para tratar dichas infecciones. Describe los mecanismos de acción, usos terapéuticos y efectos adversos de antifúngicos como la anfotericina B, flucitosina, imidazoles como ketoconazol e itraconazol, y triazoles como fluconazol. También cubre antifúngicos tópicos y orales para el tratamiento de hongos cutáneos y de las uñas, como

1. FARMACOLOGIA ANTIINFECCIOSA ANTIFUNGICOS

2. TIPOS DE MICOSIS MICOSIS PROFUNDAS MICOSIS SUPERFICIALES * Aspergilosis invasora * Candidosis vaginal . Bucofaringea, Cutánea *Blastomicosis *Dermatofitosis *Candidosis esofágica *Criptococosis *Histoplasmosis*** *Coccidioidomicosis*** Esporotricosis * Mucormicosis

3. ANTIFUNGICOS o ANTIMICOTICOS Fármacos utilizados en el tratamiento de las infecciones por hongos MICOSIS SUBCUTANEAS Y SISTEMICAS Anfotericina B :Antibiótico macrólido poliénico  Se enlaza al ergosterol de las membranas de células fungales formando poros o canales mediante un enlace hidrofóbico entre el esterol y el polieno  altera la membrana celular  salida de electrolitos ( K+) y macromoléculas  muerte celular  Tiene menor afinidad por el colesterol

4. MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIFUNGICOS POLIENICOS

5.  ACTIVIDAD ANTIFUNGICA * Fungistática y fungicida depende de la dosis Efectiva contra levaduras : Candida albicans y Criptococus neoformans . * Hystoplasma capsulatum , muchas cepas de Aspergilius , Blastomyces dermatitides , Paracoccidioides * Protozoos: Leishmania

6. Farmacocinética * Absorción : se absorbe poco en TGI < 5% * Vía oral solo para infecciones intestinales * Infusión intravenosa para efectos sistémicos. * Se liga a lipoproteína Beta 90% . Se enlaza a los tejidos .(hígado, bazo y articulaciones pulmones, adrenaales, * La inflamación favorece su penetración a tejidos * Pasa poco al LCR ( 2 al 3%) ,humor vítreo y fluido amniótico normal ,t 1/2 15 días

7. * En meningitis coccidioides puede requerirse administrar la anfotericina por vía intratecal *Se elimina sin cambios en pacientes anéfricos y en los sometidos a hemodialisis  Reacciones adversas : * Bajo índice terapéutico . Los preparados en liposomas son menos tóxicos * Administración i.v : irritación local , escalofrios, fiebre , reacciones anafilactoides moderadas (es necesario prueba de sensibilidad , tratamiento con antihistaminicos , corticoides o aspirina o paracetamol si fuese necesario *Nauseas, vómitos , pérdida de peso ,calambres musculares, hipotensión, arritmias

8. Reacciones adversas ( anfotericina ) * Dosis mayores : lesión renal ( 80%) de pacientes hiperazoemia ,  depuración de creatinina, administración de nefrotóxicos (aminoglucósidos, ciclosporina ) aumenta la nefrotoxicidad . * Toxicidad directa en túbulo renal, acidosis tubular renal y pérdida de K + y Mg ++ . Vasoconstricción de arteria renal

9. * Anemia hipocrómica, normocítica ( Htc ~ 20 -25%) menor producción de eritropoyetina Alteraciones neurológicas * La administración intratecal poco tolerada : nauseas , vómitos , retención urinaria , dolor de espalda, radiculitis, parestesia, con alteración de pares craneales I y VIII

10. Usos terapéuticos de la anfotericina Meningitis coccidiodes ( goteo intrarraquideo) Cistitis y esofagitis por cándida Endoftalmitis micótica :ulceras micóticas Aspergiliosis invasoras Blastomicosis ,tratamiento inicial de meningitis criptocococica Histoplasmosis En casos de neutropenia intensa y fiebre ( cuando no resulta la administración de antibióticos Profilaxis de recidivas criptococosis e histoplasmosis en pacientes con SIDA

11. 2. FLUCITOSINA ( 5-FC) Pirimidina fluorada relacionada con el fluouracilo Carece de actividad citotóxica en células de mamíferos que no poseen citocina deaminasa Actividad antimicótica Contra Criptococcus neoformans Spp de candida Agentes causantes de cromoblastomicosis ( Phialophora , Claspodium )

12. Farmacocinética Se absorbe bien en TGI Se distribuye fácilmente por todo el cuerpo Se liga poco a proteínas En LCR alcanza [ ] de 65 % de la [ ] plasmática y penetra el humor acuoso y líquido sinovial Se excreta por la orina mayor parte inalterado ( requiere ajuste de dosis en insf. renal ) Es hemodializable

13. Mecanismo de acción 5-FLUCITOSINA  desaminasa de citosina 5-FU  pirofosforilasa de UMP 5-FUMP  5-FUDP  5-FUTP reductasa de  ( se incorpora) ribonucleótido 5F-dUMP RNA inhibe la sintetasa de timidilato dUMP  inhibido  x  dTMP

14.  Usos terapéuticos de la flucitosina Se usa oralmente combinada con anfotericina B :  Infecciones del TU por candida , Criptococcus neoformans  Meningitis criptocococica en pacientes con SIDA  Reacciones adversas Depresión de médula ósea ( leucopenia y trombocitopenia ) en pacientes irradiados con cuadro hematológico anormal)  Erupciones cutáneas, vómito, diarrea, enterocolitis  Mayor toxicidad en pacientes con SIDA

15. 3. IMIDAZOLES y TRIAZOLES Mecanismo de acción  Inhibe la esterol 14 -  -demetilasa en los hongos en el complejo P450 e impide la transformación de lanosterol en ergosterol 3.1 Imidazoles : Ketoconazol Primer antifúngico para administración oral Reemplazado por el itraconazol Actividad antimicótica  C. Albicans , Cr. neoformans , H. capsulatum , sp Coccidioides Paracoccidiodes, dermatofitos

16. 3.2 Triazoles : itraconazol , Fluconazol Se metabolizan con lentitud menos efecto en células humanas que los imidazoles Itraconazol Carece de los efectos de supresión de corticoides del ketoconazol  Actividad antifúngica : Mas amplia : H. capsulatum ,Dermatofitos, Candida, Criptococcus, Aspergillus, Sporothrix , Paracoccidioides

17. Farmacocinética Itraconazol Se absorbe fácilmente por vía oral .Puede administrarse tópicamente . Concentración estable se alcanza a los 4 días Distribución : alcanza [ ]s 10 veces superiores en el estrato córneo y persiste 4 semanas . No atraviesa bien la BHE Se metaboliza en hígado

18. Usos clínicos Itraconazol La solución oral se toma en ayunas Aspergiliosis, Blastomicosis Histoplasmosis no meningea Onicomicosis subungueal Esporotricosis cutánea y extracutánea Tiña corporis y versicolor Histoplasmosis en paciente con SIDA No se recomienda en terapia crónica en pacientes con VIH

19. Reacciones adversas : Itraconazol Algunos casos de anafilaxia, síndrome de Stevens Johnson Disturbios GI ( diarrea , cólicos, anorexia ) y alteraciones hepáticas. Impotencia sexual Interacciones : * Aumentan la [ ] de Itraconazol : amprenavir, Claritromicina , Ritonavir, jugo de toronja * Disminuyen la [ ] de itraconazol los fármacos que reducen la acidez gast. ; carbamazepina , Isonizida, fenobarbital , nevirapina

20. * Fluconazol ( contiene fluor)  Farmacocinética Se absorbe en TGI .Los alimentos o la acidez gástrica ,no modifican su biodisponibilidad Semivida 25-30 h .Disponible para adm. i.v. - Pobre unión a proteínas plasmáticas - Difunde rápidamente a todos los tejidos pasa fácilmente la BHE 50% de conc. plasmática - Se excreta por la orina : 80 - 90% sin metabolizar. Requiere ajuste de dosis en insufic. renal y en hemodiálisis

21. Reacciones adversas del fluconazol * TGI : nauseas , vómitos, diarrea por uso prolongado o dosis altas * Menos interacciones que el ketoconazol  Usos Terapéuticos * Candidosis oral y esofágica en pacientes con SIDA * Criptococosis en pac. con SIDA * Meningitis por coccidioides ( mas conveniente ) * Histoplasmosis , blastomicosis , esporotricosis y tiñas

22. MICOSIS SUPERFICIALES Griseofulvina Extraída del Penicilimum grisofulvum Actividad antimicótica : es fungistática Spp de dermatofitos ( Microsporum, Tricophyton Epidermophyton) Mecanismo de Acción Inhibe la mitosis del hongo Interactúa con los microtúbulos y rompe el huso mitótico en forma semejante a la colchicina Actúa solo en etapa de reproducción del hongo.

23. Farmacocinética ( Griseofulvina ) * Se absorbe en TGI lentamente . Su absorción mejora con alimentos grasos *Se deposita en las células precursoras de queratina naciente y persiste en la queratina por buen tiempo * Se detecta en el estrato corneo en 4 a 8 horas de su ingestión . Metabolimo : Hepático -> 6-metilgriseofulvina * t 1/2 : 24-30 horas Es un inductor enzimático

24. Reacciones adversas: ♦ Cefaleas en 15 % de los pacientes ♦ Neuritis periférica , letargia, confusión fatiga , vértigo , visión borrosa , edema ♦ TGI: nauseas vómitos, diarrea , pirosis, flatulencia pérdida temporal del sabor , xerostomia ♦ Renal: Albuminuria y cilindruria ♦ Hematológicos : leucopenia, neutropenia Interacciones : Acelera el metabolismo de los anticoagulantes orales

25.  Usos Terapéuticos – Griseofulvina * Micosis de piel ,cabello , uñas debidas a : Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton * El tratamiento debe continuarse hasta que aparezca tejido sano : 1 mes para tiña de piel y cabellos 6 a 9 meses uñas de dedos y manos 1 año para uñas de dedos de pies .

26. Terbinafina Alilamina *Actúa en la vía del ergosterol inhibe la epoxidación del escualeno escualeno acumulado -> toxico *Escasa afinidad por el P-450 ( no interfiere con la síntesis de hormonas esteroideas ) Farmacocinética * Absorción oral : buena ( muy liposoluble ) existe preparados para aplicación tópica * Distribución : todos los tejidos , se acumula en grasa y se fija en estrato córneo de piel ,pelo y uñas *t 1/2 : 11-16 horas

27. Reacciones adversas * Molestias gastrointestinales * Alteraciones cutáneas Sensación de cansancio y malestar Contraindicado en el embarazo ,hiperazoemia, Usos Cínicos * Tinea cruris y corporea : 2- 4 semanas * Tinea pedis : 2-6 semanas * Micosis de uñas : puede requerir 15 meses

28.  2. ANTIFUNGICOS LOCALES : * Se utilizan solo para aplicación cutánea o vaginal * Clotrimazol, Miconazol , Nistatina Ciclopiroxolamina : De amplio espectro . Fungicida contra : C. Albicans, tiña versicolor Aplicación de la crema 2-4 semanas Puede causar irritación local