Aplasia medular

APLASIA MEDULARAPLASIA MEDULAR
Dra. Cristina Peñaherrera L.Dra. Cristina Peñaherrera L.

CONCEPTOCONCEPTO
 Síndrome clínico caracterizado porSíndrome clínico caracterizado por
pancitopenia y una médula ósea conpancitopenia y una médula ósea con
marcada reducción de la celularidad, sinmarcada reducción de la celularidad, sin
evidencias de infiltración tumoral, síndromeevidencias de infiltración tumoral, síndrome
mielodisplástico o mielofibrosismielodisplástico o mielofibrosis

EPIDEMIOLOGÍA.EPIDEMIOLOGÍA.
 Mayor prevalencia en el Lejano Oriente.Mayor prevalencia en el Lejano Oriente.
 Incidencia por año:Incidencia por año:
-Mundial: Es de 2 casos/ millón de habitantes/año.-Mundial: Es de 2 casos/ millón de habitantes/año.
--Asia:Asia:
Algunas zonas de China: Es 7 casos/ millón deAlgunas zonas de China: Es 7 casos/ millón de
habitantes/año.habitantes/año.
Malasia: Es de 5 casos/ millón de habitantes/año.Malasia: Es de 5 casos/ millón de habitantes/año.
Tailandia: Es de 4 casos/ millón de habitantes/año.Tailandia: Es de 4 casos/ millón de habitantes/año.
 La mayor causa de morbi/mortalidad son las infeccionesLa mayor causa de morbi/mortalidad son las infecciones
y los sangramientos.y los sangramientos.
 Enfermedad del adulto joven: con una incidencia trifásica.Enfermedad del adulto joven: con una incidencia trifásica.
Infancia (entre 2 y 5 anos) Causas hereditarias.Infancia (entre 2 y 5 anos) Causas hereditarias.
Pico de incidenciaPico de incidencia mayormayor (15-25 anos)(15-25 anos)
Segundo pico de incidencia (65-69 anos)Segundo pico de incidencia (65-69 anos)

RECUENTO HISTÓRICO.RECUENTO HISTÓRICO.
-1888 Dr. Paul Ehrlich describe el primer caso de-1888 Dr. Paul Ehrlich describe el primer caso de
Anemia AplásticaAnemia Aplástica
-1904 Dr.Chauffard introduce por primera vez el-1904 Dr.Chauffard introduce por primera vez el
término Anemia Aplásticatérmino Anemia Aplástica
-1972 Se realiza el primer transplante de Médula-1972 Se realiza el primer transplante de Médula
Ósea Alogénico a un paciente con AnemiaÓsea Alogénico a un paciente con Anemia
AplásticaAplástica

CLACIFICACIÓN ETIOLÓGICACLACIFICACIÓN ETIOLÓGICA
 Hereditarias (20%)Hereditarias (20%)
 Adquiridas (80%)Adquiridas (80%)

PANCITOPENIA ANEMIA NEUTROPENIA TROMBOCITOPENIA
Anemia de Fanconi Anemia de
Blackfand- Diamond
Agranulocitosis genética
(Enf. de Kostman)
Trombocitopenia
amegacariocitica
Disqueratosis
congénita
Neutropenia cíclica Síndrome TAR
Síndrome de
Pearson
Disgenesia reticular
Hipoplasia de
cartílago- cabello
Síndrome de Schwachman
Diamond
Disgenesia reticular
Anemia Aplásica
(No fanconi)
Síndrome de
Dubowitz
APLASIA MEDULAR
HEREDITARIA

CAUSAS OBSERVACIONES
2 . Adquiridas (80%)
Idiopática (70%)
Secundarias (10%)
 Drogas citotóxicas y radioterapia • Efecto anticipado en la terapéutica del cáncer
 Drogas con reacción idiosincrásica o Anti bióticos: cloramfenicol, sulfonamidas
o Anti rreumáticos: sales de oro, penicilamina
o Anti inflamatorios: AINE, fenilbutazona, indometacina
o Anti convulsivantes: hidantoina, carbamazepina
o Antidepresivos: fenotiacinas
o Anti palúdicos: quinina
o Anti diabéticos: clorpropamida
o Anti tiroideos. tiouracilo
 Tóxicos químicos • Benceno . Pesticidas órgano fosforados
• Lubricantes . Vapores de pegamentos
• Lindano
 Infecciones virales o Hepatitis no-A, no-B, no-C, no-G . Epstein-Barr
o Parvovirus B19 . HIV
 Trastornos inmunes • LES
• Fascitis eosinofílica
• Enfermedad de injerto contra hospedero postranfusional
 HPN o HPN hemolítica en el 5% de los casos
o El 17 - 20% de los casos de AM tienen un pequeño clon HPN al debut,
detectado por citometria
 Miscelánea • Trasplante hepático . Embarazo
• Infección por micobacterias
• Timoma y carcinoma tímico
APLASIA MEDULAR
ADQUIRIDA

APLASIA MEDULARAPLASIA MEDULAR
HEREDITARIAHEREDITARIA

ANEMIA DEANEMIA DE FANCONI.FANCONI.
La Anemia de Fanconi es la mas común de las AnemiasLa Anemia de Fanconi es la mas común de las Anemias
Aplástica Congénitas.Aplástica Congénitas.
Concepto:Concepto:
Síndrome de inestabilidad cromosómica congénita, conSíndrome de inestabilidad cromosómica congénita, con
una presentación clínica variable, que incluye anomalíasuna presentación clínica variable, que incluye anomalías
congénitas, pancitopenia progresiva, y susceptibilidad acongénitas, pancitopenia progresiva, y susceptibilidad a
padecer de cáncer.padecer de cáncer.
Modo de Herencia:Modo de Herencia:
 Autosómico recesivo, (Autosómico recesivo, (en 99% de los casosen 99% de los casos), condición que), condición que
resulta del defecto en los genes que modulan laresulta del defecto en los genes que modulan la
estabilidad de ADN.estabilidad de ADN.
 Poco frecuente, también puede transmitirse de modoPoco frecuente, también puede transmitirse de modo
recesivo ligada al X, causada por la mutación del genrecesivo ligada al X, causada por la mutación del gen
FANCBFANCB

HISTORIAHISTORIA
 1927 Descrita por primera vez por Guido1927 Descrita por primera vez por Guido
Fanconi quien describe una pancitopeniaFanconi quien describe una pancitopenia
combinada con anormalidades físicas en 3combinada con anormalidades físicas en 3
hermanos.hermanos.
 1931 Naegeli, propuso emplear el nombre de1931 Naegeli, propuso emplear el nombre de
Anemia de Fanconi para denominar a laAnemia de Fanconi para denominar a la
enfermedad.enfermedad.

FISIOPATOLOGÍA.FISIOPATOLOGÍA.
La alteración de la función biológica de lasLa alteración de la función biológica de las
proteínas en la AF no es bien conocida peroproteínas en la AF no es bien conocida pero
su defecto produce:su defecto produce:
 Alteración del ciclo celularAlteración del ciclo celular
 ApoptosisApoptosis
 Inestabilidad genómicaInestabilidad genómica
 Sensibilidad a altas concentraciones de OSensibilidad a altas concentraciones de O22

MANIFESTACIONESMANIFESTACIONES
CLÍNICASCLÍNICAS
 Defectos o anomalías físicas existentes al nacimientoDefectos o anomalías físicas existentes al nacimiento
 Endocrinopatías y fallo en el crecimientoEndocrinopatías y fallo en el crecimiento
 Anomalías hematológicas:Anomalías hematológicas:
• Insuficiencia MedularInsuficiencia Medular
• Desarrollo de leucemia o síndromes mielodisplásicosDesarrollo de leucemia o síndromes mielodisplásicos
 Desarrollo de tumores sólidosDesarrollo de tumores sólidos

 Presentes en el 60-75% de los niñosPresentes en el 60-75% de los niños
 Afectan cualquier sistema u órgano.Afectan cualquier sistema u órgano.
 No es predecible la cuantía y el tipo de anomalías queNo es predecible la cuantía y el tipo de anomalías que
estarán presentes en la descendencia.estarán presentes en la descendencia.
 Gran variabilidad clínica (naturaleza heterogénea)Gran variabilidad clínica (naturaleza heterogénea)
 A mayor edad al diagnóstico , más graves las anomalíasA mayor edad al diagnóstico , más graves las anomalías
asociadas a la enfermedad.asociadas a la enfermedad.
 Diagnóstico en los lactantes (malformaciones severas).Diagnóstico en los lactantes (malformaciones severas).
ANOMALÍAS FÍSICAS
EXISTENTES AL NACIMIENTO

ANOMALÍAS FRECUENCIA
(%)
Piel Manchas “café con leche” o lunares de gran tamaño. Hiperpigmentación
generalizada (“piel bronceada”), áreas hipopigmentadas
60
Crecimiento Retardado, estatura corta 61
Pulgares,
mano, radio
Hipoplasia tenar, ausencia o hipoplasia del pulgar, clinodactilia, pulgar
supernumerario o pulgares bífidos , sindactilia, ausencia o hipoplasia de
radio
50
Ojos Microftalmia, estrabismo, epicantus, hipertelorismo 43
Riñones y
tracto
urinario
Riñones ectópicos o en herradura, hipoplásicos o ausentes, displasias,
duplicaciones uretrales, hidronefrosis, hidrouréter, reflujo.
35
Esqueleto Espina bífida, displasia congénita de cadera, escoliosis, anomalías en
costillas
y vértebras, sindactilias o alteración en la implantación en los dedos de los
pies.
30
ANOMALÍAS FÍSICAS

Genitales Varones: Hipogenitalismo, hipospadia, criptorquidia, fimosis, micropene.
Disminuida la producción de espermatozoides y la fertilidad.
Mujeres: Hipoplasia o aplasia de vagina y útero, atresias, útero bicorne.
Retraso en la menarquia, ciclos menstruales irregulares y ↓ de la
fertilidad. Menopausia ocurre en la tercera o cuarta década.
37
3
Cráneo-
facial
Microcefalia, raíz nasal ancha, implantación anómala del pelo, implantación
baja de las orejas. Micrognatia facies “de pajaro”, abombamiento frontal.
25
Corazón Ductus arteriosus, defectos del septus interventricular, coartación aortica,
tetralogía de Fallot
16
Tracto
digestivo
Atresia esofágica, duodenal o anal, fístula traqueoesofágica, paladar ojival 14
Oídos Sordera, hipoacusia, atresia, displasia 11
SNC Hiperrflexia, hidrocefalia, parálisis de Bell, malformaciones arteriales. 7
ANOMALÍAS FÍSICAS

ENDOCRINOPATÍAS Y FALLOS EN ELENDOCRINOPATÍAS Y FALLOS EN EL
CRECIMIENTOCRECIMIENTO
Se encuentran hasta en el 80% de los niñosSe encuentran hasta en el 80% de los niños
 Consisten en:Consisten en:
•Baja talla (50% < del 3Baja talla (50% < del 3erer
percentil)percentil)
•Disminución de la hormona de crecimiento (GH)Disminución de la hormona de crecimiento (GH)
•HipotiroidismoHipotiroidismo
•Intolerancia a la glucosaIntolerancia a la glucosa
•HiperinsulinismoHiperinsulinismo
•Diabetes mellitusDiabetes mellitus
Edad ósea retrasadaEdad ósea retrasada
Al inicio de la pubertad hay una mayor resistencia a laAl inicio de la pubertad hay una mayor resistencia a la
acción de la GH.acción de la GH.
Algunos no tienen déficit hormonales detectables queAlgunos no tienen déficit hormonales detectables que
justifiquen la baja tallajustifiquen la baja talla
 Pequeño porcentaje tiene talla normal.Pequeño porcentaje tiene talla normal.

ANOMALÍAS HEMATOLÓGICASANOMALÍAS HEMATOLÓGICAS
 Se caracteriza por:Se caracteriza por:
 Fallo medular progresivoFallo medular progresivo Pancitopenia en S.PPancitopenia en S.P ((±±
3años)3años)
AsteniaAstenia
AnorexiaAnorexia
InfeccionesInfecciones
Síntomas de sangrado.Síntomas de sangrado.
 # pequeño de pctes inician con una hemopatía grave# pequeño de pctes inician con una hemopatía grave (50(50
% en% en ±± 7años)7años)
SMDSMD 5% de los casos5% de los casos
LMALMA 10%.10%.
 + de la ½ fallecen antes de alcanzar la pubertad.+ de la ½ fallecen antes de alcanzar la pubertad.
 El 98% de los que alcanzan los 40 años presentanEl 98% de los que alcanzan los 40 años presentan
alteraciones hematológicas graves.alteraciones hematológicas graves.

DESARROLLO DE TUMORES SÓLIDOS.DESARROLLO DE TUMORES SÓLIDOS.
 Aumenta el riesgo posterior a los 20 añosAumenta el riesgo posterior a los 20 años
MujeresMujeres T. de mama, vulva y cuello uterinoT. de mama, vulva y cuello uterino
 Ambos sexos, sobre todo en varones a partir de los 40Ambos sexos, sobre todo en varones a partir de los 40
años, y si son fumadoresaños, y si son fumadores cáncer de cabeza,cáncer de cabeza,
cuello, y esófago.cuello, y esófago.
 T. hepáticos generalmente en pacientes que recibenT. hepáticos generalmente en pacientes que reciben
tratamientotratamiento
con andrógenos.con andrógenos.
 El diagnóstico de la malignidad puede preceder al de FAEl diagnóstico de la malignidad puede preceder al de FA
en 1/3 de los casos, los cuales fallecen por el cáncer oen 1/3 de los casos, los cuales fallecen por el cáncer o
por su tto (alt del Cr. 7 y 3 como factores determinantespor su tto (alt del Cr. 7 y 3 como factores determinantes
en la progresión a la malignidad).en la progresión a la malignidad).
 En la medida que aumenta la edad aumenta laEn la medida que aumenta la edad aumenta la
probabilidad acumulativa de alguna malignidad.probabilidad acumulativa de alguna malignidad.

 Buen control de la afectación hematológica.Buen control de la afectación hematológica.
 La realización de los tratamientos quirúrgicos antes de laLa realización de los tratamientos quirúrgicos antes de la
ins-tauración de la trombopenia.ins-tauración de la trombopenia.
 Consejo genético para la familia.Consejo genético para la familia.
 Identificación presintomática de hermanos afectos oIdentificación presintomática de hermanos afectos o
embarazos cuyos fetos sean posibles donantes deembarazos cuyos fetos sean posibles donantes de
progenitores hematopoyéticos para un hermano afecto.progenitores hematopoyéticos para un hermano afecto.
DIAGNÓSTICO PRECOZ

 Elementos clínicos de sospecha:Elementos clínicos de sospecha:
• Pacientes con determinadas anomalías físicasPacientes con determinadas anomalías físicas
• Fallo medularFallo medular
• MielodisplasiaMielodisplasia
• Leucemia mieloide aguda.Leucemia mieloide aguda.
 Diagnóstico Confirmativo:Diagnóstico Confirmativo:
• Estudios específicos de la fragilidad cromosómicaEstudios específicos de la fragilidad cromosómica
• Otros estudios de LaboratorioOtros estudios de Laboratorio
 Estudios molecularesEstudios moleculares
 Diagnóstico prenatalDiagnóstico prenatal
 Diagnóstico genético preimplantacionalDiagnóstico genético preimplantacional
DIAGNÓSTICO

ESTUDIOS ESPECÍFICOS DE LA
FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
DEB Induce a la formación de enlaces cruzados ente las
(diepoxybutane ) cadenas de ADN
Analizar un mínimo de 25 metafases por cultivos
Tener en cuenta: El número de roturas
Tipo de roturas cromosómicas detectadas
en cada célula.
Distribución de las roturas
Se debe calcular: % de células con roturas
% de células multiaberrantes
# medio de roturas por células
# medio de roturas por células aberrantes
Confirmación del Diagnóstico
Determinación de Mosaicismo

Pacientes con alta sospecha clínica de AF y negatividad del test
DEB
Repetirse en otro tipo celular (FIBROBLASTOS DE LA PIEL)
 Pacientes heterocigotos no pueden ser detectados con este
test.
 No correlación entre el grado de hipersensibilidad
(frecuencia de rupturas cromosómicas) y la gravedad del
fenotipo.

MMC
(mitomycin C)
Induce detención del ciclo celular en fase G2
Puede ser cuantificado por citometría de flujo

DIAGNÓSTICO
Otros estudios de Laboratorio
 sangre periférica: Progresivo descenso en los recuentos
celulares 1era
manifestación cuantitativa Trombopenia.
. Leucopenia
. Anemia.
 Primera manifestación morfológica
• Macrocitosis con poiquilocitosis
• Anisocitosis moderada
• Aumento de Ag i eritrocitario
• Persistencia de Hb fetal
• Incremento de concentración sérica de EPO.

DIAGNÓSTICO
Médula ósea:
Normocelular Hipoplásica Aplásica
 Presentan a menudo clones anómalos.
1. Permanecen estables durante años sin transformación leucémica.
2. En ocasiones son el primer estadío en la progresión a LMA o SMD.
 Estos clones pueden indicar una fase avanzada o agresiva de la
enfermedad .

DIAGNÓSTICO
Cultivos celulares
 disminución de: CFU-E
CFU-GM
Como expresión de
Alteración de ambas series: eritropoyética y granulopoyética
Anomalía de R/ de CFU-GM por alteración en la stem-cell
pluripotencial
Aumento en la producción de EPO
Aumento de TNF- α
Disminución de IL-6.

ESTUDIOS
MOLECULARES
Conocer grupo de complementación (DETERMINAR EL GEN IMPLICADO)
Permite determinar las mutaciones en dicho gen.
 Detectar portadores de la enfermedad e/o familiares.
 Realizar estudios de diagnóstico prenatal.
 Determinación del carácter pronóstico para c/ muta-
ción en relación con la severidad de la enfermedad.
Tipos de estudio:
 Estudios de fusión de sus células con células de AF
 Transferencia génica en células humanas mediada
por vectores retrovirales.

 FANC D1 y N : asociado a T de WILMS y Meduloblastoma.FANC D1 y N : asociado a T de WILMS y Meduloblastoma.
 FANC D1 ,N y J: Confieren elevado riesgo de cáncer de mama no des-FANC D1 ,N y J: Confieren elevado riesgo de cáncer de mama no des-
crito en el resto.crito en el resto.
 FANC F: cáncer cervicalFANC F: cáncer cervical
 FANC A : los Homocigóticos para mutaciones nulaFANC A : los Homocigóticos para mutaciones nula anemia severaanemia severa
edades más temprana y mayor incidencia de LMA.edades más temprana y mayor incidencia de LMA.
 FANC C y G : Cáncer de páncreasFANC C y G : Cáncer de páncreas
 FANC C ,D1, D2 y N: asociado a severos defectos al nacimiento y neo-FANC C ,D1, D2 y N: asociado a severos defectos al nacimiento y neo-
plasias cerebrales.plasias cerebrales.
 FANC G : Citopenias más severas y mayor incidencia de leucemias.FANC G : Citopenias más severas y mayor incidencia de leucemias.
 FANCC: aparición muy precoz de anomalías congénitas y múltiples de-FANCC: aparición muy precoz de anomalías congénitas y múltiples de-
fectos al nacimiento, menor prevalencia de anomalías somáticas.fectos al nacimiento, menor prevalencia de anomalías somáticas.
 FANCD, FANCE y FANCF: más frecuentes las anomalías somáticas.FANCD, FANCE y FANCF: más frecuentes las anomalías somáticas.
RELACIÓN GENOTIPO/FENOTIPO

DIAGNÓSTICO
PRENATALIndicaciones
Embarazos con fetos que tiene un riesgo del 25% de padecer la enferm.
 Se realiza con los tets de fragilidad cromosómica clásicos.
En muestras de vellosidades coriónicas (10-12 semanas).
Por amniocentesis (16-18 semanas).
Ecografía
 Puede poner de manifiesto mal-
formaciones pero nunca es
diagnóstico de la enfermedad.
 Muchas malformaciones no son
detectadas por este método

DIAGNÓSTICO GENÉTICO
PREIMPLANTACIONAL
 Adelantar el diagnóstico de alteraciones cromosómicas y
hereditarias
graves al estado de embrión.
 Mediante fertilización in vitro
 Permite seleccionar los embriones sanos para su transferencia al
útero
materno.
 Permite seleccionar embriones HLA compatibles para TCPH.
No aumenta el riesgo de complicación
obstétrica con la posible excepción de
placenta previa.
Objetivo
Obtener descendencia sana en una
pareja.

 Otros síndromes de inestabilidad cromosómicaOtros síndromes de inestabilidad cromosómica
• Ataxia TelangiectasiaAtaxia Telangiectasia
• Sínd de BloomSínd de Bloom
• Xeroderma PigmentosumXeroderma Pigmentosum
 Síndromes con similitud clínicaSíndromes con similitud clínica
• Neurofibromatosis tipo 1Neurofibromatosis tipo 1
• TARTAR
• Sínd VACTERLSínd VACTERL
 Enfermedades hematológicas (Síndromes de InsuficienciaEnfermedades hematológicas (Síndromes de Insuficiencia
medular)medular)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Índice de roturas espontáneas
aumentado pero solo la AF
las presenta con DEB

INSUFICIENCIA
MEDULAR
CONGÉNITASCONGÉNITAS
ADQUIRIDASADQUIRIDAS
Disqueratosis congénitaDisqueratosis congénita
Schwachman-diamondSchwachman-diamond
La disgenesia reticularLa disgenesia reticular
Síndrome de kostmanSíndrome de kostman
La trombopenia amegacariocíticaLa trombopenia amegacariocítica
El síndrome de TAREl síndrome de TAR
El síndrome de blackfan –diamondEl síndrome de blackfan –diamond
Idiopáticas
Eritroblastopenia transitoria infantil
PTI
Neutropenia crónica benigna
Secundarias
Radiaciones
Drogas
Sustancias químicas
Virus
Enfermedades inmunológicas
Timomas
HPN

 OBJETIVO: Conseguir la máxima supervivencia en lasOBJETIVO: Conseguir la máxima supervivencia en las
mejoresmejores condiciones clínicas posibles.condiciones clínicas posibles.
 DIRIGIDO: Corregir las anomalías físicasDIRIGIDO: Corregir las anomalías físicas
Manejo del fallo medularManejo del fallo medular
Tto de las enfermedades malignasTto de las enfermedades malignas
relacionadasrelacionadas
Tto de soporte generalTto de soporte general
TCPHTCPH
TRATAMIENTO

Corregir las anomalías físicasCorregir las anomalías físicas
 Evaluación inicialEvaluación inicial
 Ecografía renal y del tracto urinario.Ecografía renal y del tracto urinario.
 Valoración auditiva.Valoración auditiva.
 Valoración del desarrollo psicomotor (al comenzar a caminar yValoración del desarrollo psicomotor (al comenzar a caminar y
prime-prime-
ros años de escolarización).ros años de escolarización).
 Vigilar muy estrechamente el crecimiento y la pubertad.Vigilar muy estrechamente el crecimiento y la pubertad.
 Evaluación multidisciplinariaEvaluación multidisciplinaria
 OftalmologíaOftalmología
 Ortopedia (Las indicaciones quirúrgicas sobre los defectos noOrtopedia (Las indicaciones quirúrgicas sobre los defectos no
debendeben
demorarse ya que una vez instaurado el fallo medular,demorarse ya que una vez instaurado el fallo medular,
laslas
condiciones para realizarlas serán menos favorables).condiciones para realizarlas serán menos favorables).
 EndocrinologíaEndocrinología
TRATAMIENTO

Manejo del fallo medular
 OBJETIVO : Mantener situación hematológica queOBJETIVO : Mantener situación hematológica que
permita una calidad de vida aceptable.permita una calidad de vida aceptable.
 Una vez diagnosticados deben de ser controlados yUna vez diagnosticados deben de ser controlados y
tratados en unidad de hematología pediátrica.tratados en unidad de hematología pediátrica.
 Ante un nuevo diagnóstico de AF, se debe realizarAnte un nuevo diagnóstico de AF, se debe realizar
estudio HLA, del paciente, hermanos y padresestudio HLA, del paciente, hermanos y padres
 Monitoreo progresivo para seguir de cerca el falloMonitoreo progresivo para seguir de cerca el fallo
medular.medular.
 Iniciar tratamiento de soporte una vez instaurado elIniciar tratamiento de soporte una vez instaurado el
fallo medular.fallo medular.
TRATAMIENTO

PARÁMETROS SANGUÍNEOS QUE INDICAN NECESIDADPARÁMETROS SANGUÍNEOS QUE INDICAN NECESIDAD
DEDE
INICIAR EL TRATAMIENTOINICIAR EL TRATAMIENTO
 Presencia de uno, dos o tres y la repercusión clínica:Presencia de uno, dos o tres y la repercusión clínica:
 Hb < 80 g/dLHb < 80 g/dL
 Plaquetas < de 30 X 10Plaquetas < de 30 X 10 99
/L/L
 Neutrófilos < 0.5 X 10Neutrófilos < 0.5 X 10 99
/L/L
SI DONANTE COMPATIBLESI DONANTE COMPATIBLE TCH ALOGÉNICOTCH ALOGÉNICO
SI NO DONANTESI NO DONANTE TTO ESCALONADOTTO ESCALONADO
TRATAMIENTO

TRATAMIENTO
Andrógenos:Andrógenos:
 Estimulan producción de células sanguíneas durante unEstimulan producción de células sanguíneas durante un
período de tiempo determinado.período de tiempo determinado.
 La mejoría de la MO es temporal y dosis dependiente.La mejoría de la MO es temporal y dosis dependiente.
 Inicialmente el 50 - 75% de los pctes responde a este tto.Inicialmente el 50 - 75% de los pctes responde a este tto.
• Serie roja (1 – 2 m con aumento de reticulocitos ySerie roja (1 – 2 m con aumento de reticulocitos y
Hb).Hb).
• Serie blanca (aumentan posteriormente, R/ másSerie blanca (aumentan posteriormente, R/ más
irregular).irregular).
• Las plaquetas (muestran R/ pero escasa a partir deLas plaquetas (muestran R/ pero escasa a partir de
los 6-12 m).los 6-12 m).
OXIMETALONA: 2mg/kg/d VOOXIMETALONA: 2mg/kg/d VO
DECANOATO DE NANDROLONA: 1-2 mg/kg/ semana IMDECANOATO DE NANDROLONA: 1-2 mg/kg/ semana IM
(cuidado con la(cuidado con la
trombocitopenia)trombocitopenia)
 Incrementar la dosis hasta que deja de responder.Incrementar la dosis hasta que deja de responder.
 Si no existe respuesta en 3 ó 4 meses, en ausencia deSi no existe respuesta en 3 ó 4 meses, en ausencia de

TRATAMIENTO
EFECTOS SECUNDARIOS
Aceleración del ritmo de crecimiento
Aumento de la masa muscular
Virilización
Hirsutismo
Acné
Hepatopatía obstructiva
Adenoma o carcinoma.
SEGUIMIENTO DURANTE EL TTO
 Monitorización de la función hepática
 Alfafetoproteína cada 2 ó 3 m ( niveles ↓ de alfa-feto proteína son
predictivos de citopenias precoces y severas).
 Ecografía anual.
REVERSIBLES
AL SUPRIMIR EL FÁRMACO

TRATAMIENTO
Esteroide
 Asociado a los andrógenos para contrarrestar efectos de estos.
Evitan la detención madurativa de las líneas de crecimiento celular
Mejoran la fragilidad capilar.
 La indicación absoluta en la AF es el hipopituitarismo y la insuficiencia
suprarrenal.
Dosis bajas: 5 -10 mg / día (no dosis en mg/kg de peso).

TRATAMIENTO
Factores de crecimiento hematopoyéticos
 Si neutropenia aislada o R/ medular a los andrógenos no es suficiente.
FSC-G 5 mcg /kg/d
FSC-GM 2,5-10 mcg/kg/día
 Si a las 8 sem no hay R/ suspender.
 No indicadas ante una anomalía genética clonal en la MO.
EFECTOS SECUNDARIOS:
. Fiebre . Cefalea
. Malestar . Mialgias
. Existen casos de mielodisplasia y leucemia.

TRATAMIENTO
Factores de crecimiento hematopoyéticos
EPO
 Indicada en pacientes con anemia en los que ha fallado el andrógeno.
Dosis: 100-150 U/kg 3v/ semana.
Se aconsejan el uso conjunto con G-CSF.
Si no R/ a los 3 suspender.

TRATAMIENTO
Régimen transfusional
 Iniciar cuando sean ineficaces los tratamientos ya expuestos.
 Mantener parámetros anteriores, individualizando en C/caso y la clínica de
astenia, taquipnea, taquicardia, hemorragias será más importante.
TRANSFUNDIR CONCENTRADOS DE ERITROCITOS desleucocitados e
irradiados.
La donación familiar no está indicada por posibilidades de aloinmunización
y aumentar el riesgo de rechazo de TCH alogénico familiar.
Controlar el nivel de ferritina C/ 6 m para iniciar un tratamiento con desfe-
rroxiamina.

TRATAMIENTO
Régimen transfusional
 Transfusión de plaquetas en sangrados severos o ante procedimien-
tos invasivos.
 Preferentemente donante único para evitar sensibilizaciones y riesgo
de exposición a infecciones.

TRATAMIENTO
Tratamiento de soporte general
Dirigidos a evitar complicaciones habituales en este tipo de enfermos
 Higiene dental
 Evitar traumatismos e inyecciones IM.
 Si herida en la boca tratar localmente con EACA o ácido tranexámico.
 Evitar antiagregantes plaquetarios
 Pacientes neutropénicos iniciar tratamiento antibiótico ante un proceso
infeccioso.

TRATAMIENTO
TPH
 Único tratamiento capaz de corregir el defecto hematológico y evitar el
riesgo de progresión a SMD o leucemia, aunque no otro tipo de tumores
malignos asociados
Transplante alogénico.
Los primeros casos realizados muy pobres resultados.
FACTORES DE RIESGO DESFAVORABLES:
 Edad > 10 años.
 Trombopenia severa
 Acondicionamiento para el TPH con dosis altas de CFM
 Profilaxis de EICH con MTX sin CsA
 No utilización de GAT en el régimen de acondicionamiento
 Transfusiones previas mayor de 20

TRATAMIENTO
Régimen de acondicionamiento más utilizadoRégimen de acondicionamiento más utilizado
 CFM dosis bajas en 4 díasCFM dosis bajas en 4 días
 Irradiación Toracoabdominal con 400-450 cGy en dosis únicaIrradiación Toracoabdominal con 400-450 cGy en dosis única
 GATGAT
 Profilaxis de la EICH con MTX+CsAProfilaxis de la EICH con MTX+CsA
Otros regímenes utilizadosOtros regímenes utilizados
 Bajas dosis de CFMBajas dosis de CFM
 Busulfán o fludarabinaBusulfán o fludarabina
 Sin irradiaciónSin irradiación

TRATAMIENTO
Trasplante de Donante No RelacionadoTrasplante de Donante No Relacionado
IndicacionesIndicaciones
 Existencia de fallo medular resistente a la terapéuticaExistencia de fallo medular resistente a la terapéutica
convencionalconvencional
 MielodisplasiaMielodisplasia
 Leucemia o alteración clonal citogenéticaLeucemia o alteración clonal citogenética
 Edad menor de 35 añosEdad menor de 35 años
 Ausencia de donante histocompatible familiar.Ausencia de donante histocompatible familiar.
Supervivencia global:Supervivencia global: 36%36%
EICH grave:EICH grave: 34%34%

TRATAMIENTO
Trasplante de Donante No RelacionadoTrasplante de Donante No Relacionado
FACTORES DE RIESGO DESFAVORABLES:FACTORES DE RIESGO DESFAVORABLES:
 Más edadMás edad
 Existencia de malformaciones extensas, 3 ó más áreasExistencia de malformaciones extensas, 3 ó más áreas
anatómicas afectadasanatómicas afectadas
 Donante hembraDonante hembra
 Afectación de las tres líneas celularesAfectación de las tres líneas celulares
 Utilización de andrógenos antes de TPHUtilización de andrógenos antes de TPH
 CMV positivoCMV positivo

TRATAMIENTO
Contraindicaciones
 Si infección activa de difícil control
 Seropositividad para HIV
 Leucemia activa extramedular
 Tumor sólido maligno en los dos años previos
 Fallo orgánico severo

ALGORITMO DEL TRATAMIENTO DE
LA AF

TERAPIA GÉNICA
OBJETIVO
Introducir en las células del paciente al menos una copia funcional del
gen afectado.
Se confía en que pueda constituir también el tratamiento de elección.
RECOLECCIÓN DE CÉLULAS MADRES
Alternativa terapéutica a largo plazo

SEGUIMIENTO Y
RECOMENDACIONES
Todo pcte con AF sin fallo medular realizarse:
 Hematimetría completa y reticulocitos 3 ó 4 v/ año.
 Si citopenia realizar la analítica mensualmente para valorar grado y
progresión de la citopenia hasta instaurarse el fallo medular.
 Medulograma anual para definir la relación de anomalías citogenéticas y
el inicio de leucemia o SMD
 Si alteración clonal, medulograma C/3 ó 6 meses.
Seguimiento endocrinológico:
 Crecimiento
 Detección de intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia
 Screening para hipotiroidismo.

Enfermedad hereditaria caracterizada por:Enfermedad hereditaria caracterizada por:
•Hiperpigmentación reticulada cutáneaHiperpigmentación reticulada cutánea
•Distrofia unguealDistrofia ungueal
•Leucoplaquia en mucosaLeucoplaquia en mucosa
Además de:Además de:
• Anomalías dentalesAnomalías dentales
• Anomalías neurológicasAnomalías neurológicas
• Anomalías oftálmicasAnomalías oftálmicas
• Anomalías EsqueléticasAnomalías Esqueléticas
DISQUERATOSIS CONGÉNITA

 Insuficiencia medular progresivaInsuficiencia medular progresiva CitopeniasCitopenias
 AMAM Principal causa de mortalidad tempranaPrincipal causa de mortalidad temprana
 Predisposición a: LMA y SMDPredisposición a: LMA y SMD
Complicaciones pulmonares gravesComplicaciones pulmonares graves

FRECUENCIA
 Todos los grupos étnicos
 Predominio de varones 85 %
HERENCIA
 Ligada al Cr X La mayoría de los varones
 Autosómica recesiva
 Autosómica dominante

CUADRO CLÍNICO
Aparece a partir de los 5 años (5- 10 años).
1eras
manifestaciones Mucocutáneas
. Pigmentación reticulada de piel de
la cara, cuello y hombros.
Distrofia ungueal manos y pies
Leucoplaquia en lengua y mucosa oral

 Alteraciones ocularesAlteraciones oculares
• Epífora por bloqueo de conductos lagrimalesEpífora por bloqueo de conductos lagrimales
• BlefaritisBlefaritis
• Pérdida de las pestañasPérdida de las pestañas
• ÚlcerasÚlceras
• ConjuntivitisConjuntivitis
 Alteraciones dentalesAlteraciones dentales
• CariesCaries
• Pérdida de piezas dentalesPérdida de piezas dentales
 Alteraciones cabellosAlteraciones cabellos
• Cabellos prematuramente grises y escasosCabellos prematuramente grises y escasos

 Otras alteracionesOtras alteraciones
• Retardo del crecimiento y talla corta finalRetardo del crecimiento y talla corta final
• Déficit de aprendizajeDéficit de aprendizaje
• Retardo del desarrollo mentalRetardo del desarrollo mental
• MicrocefaliaMicrocefalia
• Hiperhidrosis en palmas de manosHiperhidrosis en palmas de manos
 MujeresMujeres
• Manifestaciones muy variablesManifestaciones muy variables
• Fenotipo mas grave si herencia autosómica dominanteFenotipo mas grave si herencia autosómica dominante
 Alteraciones óseasAlteraciones óseas
• OsteoporosisOsteoporosis
• Necrosis asépticasNecrosis asépticas
• EscoliosisEscoliosis

Laboratorio
 Hemograma: Anemia
Trombocitopenia
 Hb F ↑
 MO: Inicialmente celularidad normal o ↑
Posteriormente Hipocelular
Progresan a la pancitopenia

Diagnóstico
 Rupturas cromosómicas < 10 % y en la AF 100 %
 Identificación del gen DKC1 por tecnicas de genetica molecular
Diagnóstico prenatal
 Estudios de polimorfismos de la longitud del fragmento de restricción
en Xq28
TTO
Esteroides
Factores estimuladores del crecimiento hematopoyético
TCH

Pronóstico: malo
Mediana de supervivencia: 30 años
Muerte
70 % : Consecuencias de la AM
Complicaciones del tto
10 % : Complicaciones pulmonares
6 – 8 %: Neoplasias Mielodisplasia
LMA
Carcinomas de células escamosas
Infecciones Causa inmediata mas frecuente

SINDROME DE PEARSON
 Enfermedad hereditaria por vía materna
 Afecta al sistema hematopoyético, páncreas exocrino, hígado, riñones.
 Evolución fatal
 Frecuencia igual en ambos sexos
 Cuadro clínico
•Bajo peso al nacimiento
•Retardo del crecimiento
•Sindrome malabsortivo
•Antes de los 6 m anemia macrocitica intensa ( 70 %)

SINDROME DE PEARSON
Laboratorio
 Hemograma: Leucopenia
Trombocitopenia
 Medulograma: Sideroblastos en anillo
Precursores eritroides y mieloides vacuolados
 Acidosis por alteración metabólicas
 Déficit de enzimas pancreáticas por la insuficiencia
pancreática exocrina
 Insuficiencia tubular renal
Intensidad variable

SINDROME DE PEARSON
Diagnóstico sospecha
 Niños con citopenia asociada a: Acidosis
Enfermedad renal o hepática
Diagnóstico de certeza
 Deleción del ADN mitocondrial
Pronóstico
 Malo fallecen antes de los 3 años
 Alteraciones hematológicas No causa de mortalidad
Muerte: Acidosis
Sepsis
Fallo renal
Fallo hepático

SINDROME DE PEARSON
TRATAMIENTO
 ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS
TERAPIA DE SOPORTE: Transfusión de eritrocitos
 ACIDOSIS (probablemente más importante)
Dirigido a sustituir el defecto de enzimas respiratorias
• Tiamina
• Riboflavina
• Levocarnitina
• Coenzima Q

SINDROME DE PEARSON
Laboratorio
 Alteraciones hematológicas: Anemia macrocítica con
hipoplasia eritroide
Linfopenia
Neutropenia
 Cultivo: ↓ de colonias progenitoras hematopoyéticas.
Tratamiento
Soporte

SINDROME DE PEARSON
 Tendencia a desarrollar
•Linfomas
•T. De piel y de testes
Mortalidad ↑
10 y 48 años de edad

SINDROME DE HIPOPLASIA DE
CARTILAGO- CABELLO
Enfermedad condrodisplásica.
Autosómica recesiva
Caracterizada por: Estatura corta
Cabellos finos y escasos
 Frecuente: Laxitud ligamentosa
Deformidades en tórax
Lordosis y escoliosis
 Pueden asociarse: Megacolón agangliónico
 Más del 80 % Displasia metafisaria
Malabsorción

DISGENESIA RETICULAR
 Enfermedad autosómica recesiva
 Aparece al nacimiento
 Cursa con: Agranulocitosis
Linfopenia
Ausencia de inmunidad celular y humoral
 Cuadro clínico
• Al nacimiento o pocos días o semanas después Signos de
infección grave.
• Peso al nacer bajo

Laboratorio
 Alteraciones hematológicas: Intensa granulocitopenia y linfopenia
Algunos: anemia
 MO Hipocelular
No precursores mieloides ni linfoides
 Rx: No sombra tímica, ni ganglios linfáticos

Pronóstico
 La mayoría fallecen infección aproximadamente 1 mes
( % 3 días – 5 m)
Tratamiento
 TCH ( único efectivo)

AGRANULOCITOSIS
GENÉTICA
( ENF. DE KOSTMANN )
 Enfermedad autosómica recesiva.
 Caracterizada por: Neutropenia congénita
Infecciones graves
 Edad al diagnóstico: 3 m (% 0 y 48 m)
 Frecuencia: Escasa
Todos los grupos étnicos
Afectan por igual ambos sexos

AGRANULOCITOSIS
GENÉTICA
Cuadro clínico
 Apariencia física normal
 Peso al nacimiento normal
 Infecciones febriles de aparición temprana Piógenos ( mayoría)
Fúngicas
Virales
 Infecciones recurrenets estados de hiponutrición
 Mas frecuente: Úlceras orofaringe
Periodontitis crónica
Abscesos
 Mas graves: Sepsis, Neumonía
 90 % sintomatico a los 6 m.

AGRANULOCITOSIS GENÉTICA
Complementarios
 Neutrofilos < 0.2 X 109
/ L
 Monocitos ↑
 Eosinofilos ↑
 MO: normocelular con ↓ marcada de precursores mieloides.
Cultivo: UFC- GM normal, capaces de madurar a neutrófilos en pre-
sencia de FSC- G.

AGRANULOCITOSIS GENÉTICA
Tratamiento
 Antibioticoterapia especifica: si se conoce el germen
 Antibioticoterapia de amplio espectro: si se desconoce el agente causal
 FSC- G
 TCH ( puede curar la enfermedad)
Indicaciones
1. No R/ ó parcial a FSC- G
2. Si signos de transformación blástica (SMD y LMA)
3. Alteraciones cromosómicas o geneticas precursoras de dicha
transformación (monosomía del 7).

NEUTROPENIA CÍCLICA
 Autosómica dominante.
 Caracterizada por: oscilación cíclica en los neutrófilos, con periodici-
dad de 21 días, duración variable de la neutrope-
nia. ( % 5 – 10 días)
 Frecuencia y gravedad de la infección: Variable
Relacionada con la intensidad
de la neutropenia.
Variación cíclica negativa evidente en: monocitos, plaquetas y reticu-
locitos
 Tratamiento: FSC- G

SCHWACHMAN DIAMOND
 Herencia autosómica recesiva multiorgánica
Cursa con: Neutropenia
Condrodisplasia
 Cuadro clínico
• Diarrea crónica con esteatorrea, aparece precozmente por insu-
ficiencia pancreática exocrina.
Consecuencia : Sind. de malabsorción
Escaso desarrollo
• Condrodisplasia metafisariaacortamiento de la talla
• 25 % AM
• Algunos Transformación leucemia

SCHWACHMAN DIAMOND
Laboratorio
 Neutropenia
 Neutrófilos Movilidad y quimiotaxis defectuosa
 Infecciones recurrentes en piel, senopulmonares con tendencia a en
fermedad pulmonar progresiva
 A veces: anemia y trmbocitopenia
Tratamiento
Malabsorción Enzimas pancreática por vía oral

SÍNDROME DE DUBOWITZSÍNDROME DE DUBOWITZ
 Herencia autosómica recesivaHerencia autosómica recesiva
 Caracterizada por:Caracterizada por:
-Microcefalia-Microcefalia
-Retraso del crecimiento-Retraso del crecimiento
-Apariencia facial característica-Apariencia facial característica
(barbilla punteaguda, nariz ancha, ojos(barbilla punteaguda, nariz ancha, ojos
grandes con los párpados caídos)grandes con los párpados caídos)
Diagnóstico: Identificación del fenotipo facialDiagnóstico: Identificación del fenotipo facial
Distribución geográfica: Estados Unidos,Distribución geográfica: Estados Unidos,
Alemania y RusiaAlemania y Rusia

ANEMIA DE BLACKFAND-ANEMIA DE BLACKFAND-
DIAMONDDIAMOND
 Enfermedad hereditaria caracterizadaEnfermedad hereditaria caracterizada
por el desarrollo muy precoz depor el desarrollo muy precoz de
anemia macrocítica hiporregenerativaanemia macrocítica hiporregenerativa
con hipoplasia medular selectivacon hipoplasia medular selectiva
eritroblástica en niños.eritroblástica en niños.
 El 50% de los casos presentanEl 50% de los casos presentan
anomalías fenotípicas.anomalías fenotípicas.
 Frecuencia:Mayoría en la raza blancaFrecuencia:Mayoría en la raza blanca
caucásicacaucásica
 Herencia: Autosómica dominante.Herencia: Autosómica dominante.

DIAMONDDIAMOND
 Clínica: Anemia intensaClínica: Anemia intensa
Bajo peso al nacerBajo peso al nacer
Talla cortaTalla corta
Anomalías en cara, ojos,Anomalías en cara, ojos,
cuello y en pulgarescuello y en pulgares
Menos frecuentes:Menos frecuentes:
Malformaciones cardiacas,Malformaciones cardiacas,
genitourinarias y esqueléticasgenitourinarias y esqueléticas

DIAMONDDIAMOND
 Laboratorio: Anemia normocrómicaLaboratorio: Anemia normocrómica
macocíticamacocítica
ReticulopeniaReticulopenia
MO normocelularMO normocelular
Hierro sérico, ferritina, ácido fólico,Hierro sérico, ferritina, ácido fólico,
vitamina B12, eritropoyetina:vitamina B12, eritropoyetina:
ElevadosElevados
Diagnóstico:Datos clínicos yDiagnóstico:Datos clínicos y
hematológicoshematológicos

DIAMONDDIAMOND
 Tratamiento:Corticoesteroides( prednisoTratamiento:Corticoesteroides( predniso
na 2mg/kg/díana 2mg/kg/día
Terapéutica transfusional: TransfusionesTerapéutica transfusional: Transfusiones
periódicas cada 3-4 semanas conperiódicas cada 3-4 semanas con
concentrado de eritrocitosconcentrado de eritrocitos
TPHTPH
Pronóstico:Media de supervivencia:40Pronóstico:Media de supervivencia:40
añosaños
Muerte: Infecciones, complicaciones de laMuerte: Infecciones, complicaciones de la
HemosiderosisHemosiderosis

TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCÍTICATROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCÍTICA
 Se manifiesta en el primer año de vida porSe manifiesta en el primer año de vida por
hemorragias cutáneo-mucosas y en tractohemorragias cutáneo-mucosas y en tracto
gastrointestinalgastrointestinal
 Cursa con: Trombocitopenia aislada yCursa con: Trombocitopenia aislada y
ausencia o intensa disminución deausencia o intensa disminución de
megacariocitos en MOmegacariocitos en MO
 Predominio del se4xo masculinoPredominio del se4xo masculino
 Tratamiento: esteroidesTratamiento: esteroides
Transfusión de concentrado deTransfusión de concentrado de
plaquetasplaquetas
TCHTCH

SÍNDROME TARSÍNDROME TAR
 Caracterizada por: Trombocitopenia yCaracterizada por: Trombocitopenia y
ausencia bilateral de radiosausencia bilateral de radios
 Laboratorio: Plaquetas menor de 50x10Laboratorio: Plaquetas menor de 50x10
9/l9/l
 MO celularidad normalMO celularidad normal
 Tratamiento:Transfundir concentrado deTratamiento:Transfundir concentrado de
plaquetasplaquetas
CorticoesteroidesCorticoesteroides
EACAEACA

Aplasia Medular Adquirida:Aplasia Medular Adquirida:

Radioterapia y agentes citotóxicos:
 Exposición a radiación externa fallo de la hematopoyesisExposición a radiación externa fallo de la hematopoyesis
relacionado con una lesiónrelacionado con una lesión
directa del “stem cell”.directa del “stem cell”.
 Dosis > de 700 cGy AM irreversible.Dosis > de 700 cGy AM irreversible.
 Las drogas citotóxicas utilizadas en el tratamiento del cáncer puedenLas drogas citotóxicas utilizadas en el tratamiento del cáncer pueden
destruirdestruir
las células tumorales y provocar la muerte de las Stem Cell.las células tumorales y provocar la muerte de las Stem Cell.
Causas y patogenia de la AMCausas y patogenia de la AM
adquirida:adquirida:

 Drogas:Drogas:
 AINE (fenilbutazona)AINE (fenilbutazona)
cloranfenicolcloranfenicol
AM por unaAM por una
sales de orosales de oro reacción dereacción de
idiosincrasiaidiosincrasia
sulfonamidassulfonamidas
 La AM por fenilbutazona ocurre después de un ttoLa AM por fenilbutazona ocurre después de un tto
prolongado.prolongado.
 Las sales de oro inducen una AMs e irreversible enLas sales de oro inducen una AMs e irreversible en
pctes con dosis total de 200 – 450 mg.pctes con dosis total de 200 – 450 mg.

 El Cloramfenicol produce supresiónEl Cloramfenicol produce supresión
medular por dos mecanismos:medular por dos mecanismos:
Efecto tóxico directo sobre los
precursores Eritroides :
• Vacuolas que forman un anillo
alrededor del núcleo de los eritroblastos.
•↑ de Fe sérico y acúmulo de Fe en las
mitocondrias.
Está relacionado con la dosis y es
reversible al cesar el tto.
Reacción de idiosincrasia a
la droga, con un inicio
brusco después de varios
meses de terminar el tto.

Tóxicos:
La en la capacidad para la detoxificación de las toxinas↓
medioambientales: papel en la génesis de la AM.
↑ en la incidencia de la deleción del gen que codifica para la enzima
Glutatión S Transferasa (interviene en la detoxificación de
compuestos electrofílicos potencialmente mutagénicos) en pacientes
con AM.
Causa y patogenia de la AMCausa y patogenia de la AM
Adquirida:Adquirida:
Infecciones virales:
Parvovirus B19:
• Infecta a las células que se replican rápidamente
• Predilección por los proeritroblastos
• Causa una aplasia pura de la serie roja transitoria: Ej. anemia hemolítica crónica
• Puede provocar pancitopenia en inmunodeprimidos.
virus de la hepatitis AM severa por activación de células
VIH T con liberación de citoquinas.
• afecta a niños y hombres jóvenes
• se desarrolla 2 o 3 meses después de un episodio de hepatitis aguda

Enf. autoinmune adquirida daño o defecto de las células progenitoras hematopoyéticas
provocado por un mecanismo inmune.
Tóxicos químicos
Drogas
Virus
Antígenos
Linfocitos
citotóxicos CD8
R/ inhibitoria mediada por IF Ganma
o por cascada de citoquinas desen-
cadenadas por el IF-γ
Inhibición de la hematopoyesis
IF α
FNT α
IL-2
Incremento en la expresión
del receptor y Ag. Fas en
células progenitoras hema-
topoyéticas
Inducción de apoptosis y
muerte celular inducida por
células T
Inducen la síntesis y
producción de óxido
nítrico por la MO
Citotoxicidad inmune
Eliminación de células
hematopoyéticas
D
A
Ñ
O
Activac.
Th 1
Patogenia de la AMPatogenia de la AM
adquiridaadquirida::

 Reducción de las células NK en la MO de pctes con AM y con SMD hipo-
celulares.
Se considera que las células NK tienen un papel regulatorio en el sistema
inmune.
 En pctes con AM expansión oligoclonal de células T CD8+CD 28-
apoya la teoría de la inhibición de la hemato-
poyesis por un clon dominante de células T
autoreactivas
 AM predisposición genética dada por sobreexpresión del Ag.
HLA-DR2 (DR-15)
Patogenia de la AMPatogenia de la AM

Aplasia Medular semejante a procesoAplasia Medular semejante a proceso
autoinmune:autoinmune:
 Se presenta con mayor frecuencia en poblaciónSe presenta con mayor frecuencia en población
joven.joven.
 Existe evidencia de activación del sistemaExiste evidencia de activación del sistema
inmunológico y de destrucción del órgano dianainmunológico y de destrucción del órgano diana
por linfocitos T alorreactivos.por linfocitos T alorreactivos.
 Presenta respuesta a tto inmunosupresoresPresenta respuesta a tto inmunosupresores

En individuos normales: pequeñísima población de eritocitos y granulocitos HPN+
que no se expanden y no tienen ninguna ventaja para el
crecimientosobre las poblaciones normales.
 En pacientes con AM : el fallo medular favorece el desarrollo o expansión del clon
HPN.
Un 10% de los pcientes con AM tratados con TIS desarrollan un SMD/LMA en los 7
años posterior al tratamiento.
La AM moderada o ligera es indistinguible de los SMD:
• Elementos de displasia ( macrocitosis en ausencia de déficit de
vit. B12 o ác. fólico).
• Incremento de la HbF en ausencia de hemoglobinopatía.
• Discretas anomalías morfológicas de la MO, con o sin
alteraciones citogenéticas.
SíndromeSíndrome
AM/SMD/HPNAM/SMD/HPN::

HIPORREACTIVAHIPORREACTIVA HIPERREACTIVAHIPERREACTIVA SELECTIVASELECTIVA
INMUNODEPRIMIDOSINMUNODEPRIMIDOS
Clon HPN progresa yClon HPN progresa y
desplaza a poblacióndesplaza a población
normalnormal
HPN
PREDISPOSICIÓN APREDISPOSICIÓN A
FENÓMENOSFENÓMENOS
AUTOINMUNESAUTOINMUNES
Reacción se extiende aReacción se extiende a
Progenitores normalesProgenitores normales
AM
Reacción inmune específicaReacción inmune específica
que destruye a clonesque destruye a clones
anormalesanormales
No expresión clínica
Probablemente el evento más
frecuente
SMD/LMA
Estable Inestable
(+ VIGOROSA LA REACCIÓN(+ VIGOROSA LA REACCIÓN
INMUNE + SEVERO Y AGUDO ESINMUNE + SEVERO Y AGUDO ES
EL FALLO MEDULAR)EL FALLO MEDULAR)
Ventaja en crecimientoVentaja en crecimiento

Comienzo generalmente insidioso
 Los síntomas son secundarios a:
1. Trombocitopenia:
• Más frecuentes son los sangramientos (petequias, equimosis, gingivorragia, san-
gramientos mucosos ).
• ↑ del sangramiento menstrual frecuente en las mujeres premenopausiacas
• Trastornos visuales debido a hemorragias retinianas.
2. Anemia:
• Palidez, agotamiento, cefalea, palpitaciones, disnea a los esfuerzos, fatiga, flacidez.
3.Neutropenia:
• Infecciones típicamente bacterianas, recurrentes y severas (neumonía y la sepsis
urinaria).
• Infección en sitios de traumas menores o zonas lesionadas de piel y mucosas
• Ulceraciones de la boca y faringe.
• Las infecciones fúngicas invasivas. (causa común de mortalidad en neutropenia
severa prolongada).
Cuadro Clínico:Cuadro Clínico:

 Signos de anemia (palidez, taquicardia)
Signos de trombocitopenia (petequias, púrpura o equimosis).
 Signos de infección
 Ictero y evidencia de hepatitis clínica
 Hepatoespelnomegalia y adenopatías (en ausencia de infección) dudar el
diagnóstico
 Buscar manifestaciones clínicas de las enfermedades hereditarias que
cursan con AM como son :
• baja estatura
• microcefalia
• manchas café con leche o hiperpigmentación en la piel
• RM
• malformaciones esqueléticas.
• Debe realizarse un examen físico minucioso en la boca, faringe, manos y uñas,
buscando manifestaciones de la DC.
Examen Físico:Examen Físico:

1) Confirmar el diagnóstico.
2) Excluir otras causas posibles de pancitopenia con médula hipocelular.
3) Excluir las causa hereditarias de AM.
4) Despistaje de una causa subyacente de AM adquirida.
5) Confirmar o excluir un clon citogenético o un clon de HPN.
Objetivos de los estudios deObjetivos de los estudios de
laboratorio:laboratorio:

Hemograma:
• Pancitopenia
• Conteo de linfocitos normal.
• Conteo de monocitos puede estar deprimido.
• Etapas iniciales : citopenias aisladas, particularmente trombocitopenia.
Reticulocitopenia.
Lámina periférica:
•Macrocitosis ligera.
•Es común la anisopoquilocitosis
•Los escasos neutrófilos muestran granulaciones.
•Las plaquetas son de pequeño tamaño.
Hemoglobina fetal:
• Debe estudiarse en la etapa pretransfusional
• Puede encontrase elevada en la AM.
Estudios de Laboratorio:Estudios de Laboratorio:

Examen de la médula ósea:
Medulograma
 Médula es hipocelular
 Espacios grasos prominentes
 Cantidad variable de células hematopoyéticas residuales.
 La eritropoyésis está muy o ausente, con cambios diseritropoyéticos.↓
 Los megacariocitos y granulocitos están o ausentes, sin cambios↓
displásticos.
 Los linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y mastocitos son
prominentes.
 En etapas iniciales puede ser prominente la hemofagocitosis y
coloración eosinofílica de fondo (background) que puede representar
edema intersticial.
Estudios de laboratorio:Estudios de laboratorio:

Biopsia:
 Hipocelular : < del 30% de la celularidad en < de 60 años
<20% en > de 60 años.
 En la > de los casos el fragmento de médula es hipocelular global, pero puede ser
en parches, con áreas hipocelulares y áreas celulares ( “ parche caliente” )
 Hiperplasia focal de células eritroides o granulocíticas en un similar de maduración.
 Agregados linfoides en la fase aguda o si AM asociada con enferm. autoinmunes
sistémicas: LES o AR.
 Proporción de linfocitos de la MO > de 70% MAL PRONÓSTICO.
 Fibras de reticulina no incrementadas.
 No se observan células anormales ni blastos.

Estudios de química sanguínea :
•Incluyendo los estudios de función renal y hepática.
Estudios virales:
•Hepatitis A, B, C; EBV, CMV, HIV, parvovirus B19.
Dosificación de vitamina B12 y Ácido Fólico:
•Excluir una A. megaloblástica.
•Si se encuentra alguna de las 2 coenzimas corregirse antes del diag. de↓
AM.

Estudios de autoanticuerpos:
•Anticuerpos antinucleares y anti DNA, prueba de Coombs.
Estudios para detectar la HPN:
•Prueba de Ham y Sucrosa.
•Estudio de las proteínas de anclaje al PIG, tales como CD55 y CD59,
por citometría de flujo.
•La orina para detectar hemosiderina.
•La evidencia de hemólisis asociada con HPN determinada con el
conteo de retículos y la LDH.

Estudios citogenéticos:
 A pctes con AM candidatos a TCPH para determinar
aberraciones o un de rupturas cromosómicas espontáneas o↑
inducidas por la incubación con diepoxibutano o mitomicina C.
 La presencia de un clon citogenético anormal sugiere el
diagnóstico de un SMD y no de una AM.
Estudios de Laboratorio:Estudios de Laboratorio:

Estudios citogenéticos:
 A pctes con AM candidatos a TCPH para determinar aberraciones o
un de rupturas cromosómicas espontáneas o inducidas por la incu-↑
bación con diepoxibutano o mitomicina C.
 La presencia de un clon citogenético anormal sugiere el diagnóstico de
un SMD y no de una AM.
Estudios de laboratoriosEstudios de laboratorios::

Estudios familiares de histocompatibilidad:
Realizados precozmente, para determinar si existe un donante
potencial para el TCPH
Estudios imagenológicos:
 Estudio radiológico del tórax
 Survey óseo para descartar malformaciones congénitas.
 Ultrasonido abdominal

 Estudios Ferrocinéticos:Estudios Ferrocinéticos:
 Aclaramiento plasmático: Disminuido, lento.Aclaramiento plasmático: Disminuido, lento.
 Recambio de hierro plasmático: DisminuidoRecambio de hierro plasmático: Disminuido
 Tiempo de vida media del 59 fe: ProlongadoTiempo de vida media del 59 fe: Prolongado
 Incorporación del Fe al GR: Muy disminuidaIncorporación del Fe al GR: Muy disminuida
 Medición en órganos: Curva plana en MO o conMedición en órganos: Curva plana en MO o con
aumento muy discreto, aumentada en hígado queaumento muy discreto, aumentada en hígado que
indica acumulación, aumentada o plana en bazo.indica acumulación, aumentada o plana en bazo.
 Incorporación de la transferrina al eritrón: MuyIncorporación de la transferrina al eritrón: Muy
disminuida.disminuida.

Clínica:
Manifestaciones de fallo medular.
Ausencia de historia o antecedentes familiares.
Ausencia de hepato/esplenomegalia y adenopatías.
Sangre periférica:
Hb <100 g/l
Pancitopenia Neutrófilos < 1.5 x109
/L
Plaquetas < 50 x 109/L.
Pacientes con bicitopenia o pancitopenia “menos severa“ no se clasifican
como AM. Sin embargo, deben ser evaluados periódicamente para
determinar cuando desarrollan una AM.
Normalidad de los estudios citogenéticos y de HPN.
Criterios Diagnósticos:Criterios Diagnósticos:

Criterios Diagnósticos:Criterios Diagnósticos:
Médula ósea:
Profundamente hipocelular, con disminución de todos los
elementos celulares hematopoyéticos, con espacios medulares
compuesto fundamentalmente por grasa y elementos del
estroma. Las células residuales son morfológicamente normales,
pero pueden estar presentes algunos signos displásicos en la serie
roja. Hay ausencia de infiltración maligna o fibrosis.

CRITERIOS DECRITERIOS DE
SEVERIDAD:SEVERIDAD:
 Camitta:Camitta:SEVERIDAD CARACTERÍSTICAS
SEVERA O GRAVE MO CELULARIDAD<25% Ó MO
CELULARIDAD<50% <30% DE
TEJIDO HEMATOPOYÉTICO
2 DE 3 [CAN<500, PLAQUETAS <20,
RETICULOS CORREGIDOS <1%
MUY GRAVE CAN<200% MANTENIENDO RESTO
DE LOS CRITERIOS
MODERADA PANCITOPENIA DE ORIGEN
MEDULAR QUE NO REÚNA LOS
CRITERIOS ANTERIORES EN
AUSENCIA DE INFILTRACIÓN Ó
MIELODISPLASIA

Diagnóstico Diferencial:Diagnóstico Diferencial:
Pancitopenia con médulaPancitopenia con médula
ósea hipocelular:ósea hipocelular:
Aplasia medular hereditaria:Aplasia medular hereditaria:
Anemia de Fanconi, DisqueratosisAnemia de Fanconi, Disqueratosis
CongénitaCongénita
Aplasia medular adquiridaAplasia medular adquirida
Mielodisplasia hipocelularMielodisplasia hipocelular
LMA, LLA y linfomas de la MOLMA, LLA y linfomas de la MO
(poco frecuente)(poco frecuente)
Médula ósea hipocelular
con o sin citopenias:
 Micobacteria
 Anorexia nerviosa
 Hipotiroidismo
 Enf. Del legionario
 Toxoplasmosis

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Pancitopenia con MO celular:Pancitopenia con MO celular:
ENFERMEDADESENFERMEDADES
PRIMARIAS DE LA MO:PRIMARIAS DE LA MO:
•MIELOFIBROSISMIELOFIBROSIS
•HPNHPN
•SMDSMD
•LEUCEMIA TRICOCELULARLEUCEMIA TRICOCELULAR
•LINFOMA PRIMARIO DE MOLINFOMA PRIMARIO DE MO
 ENFERMEDADES SECUNDARIASENFERMEDADES SECUNDARIAS
A PROCESOS SISTÉMICOS:A PROCESOS SISTÉMICOS:
• HIPERESPLENISMOHIPERESPLENISMO
• LESLES
• SÍNDROME DE SJOGRENSÍNDROME DE SJOGREN
• ALCOHOLISMOALCOHOLISMO
• SEPSISSEPSIS
• DÉFICIT DE B-12DÉFICIT DE B-12
• SARCOIDOSISSARCOIDOSIS
• BRUCELOSISBRUCELOSIS
• TB Y MICOBACTERIAS ATÍPICASTB Y MICOBACTERIAS ATÍPICAS

CRITERIOS DE MALCRITERIOS DE MAL
PRONÓSTICO:PRONÓSTICO:
 Hemorragias y rápido deterioro clínico al inicio de laHemorragias y rápido deterioro clínico al inicio de la
enferm.enferm.
 Mayor intervalo de tiempo entre el comienzo de losMayor intervalo de tiempo entre el comienzo de los
síntomas y el diagnóstico.síntomas y el diagnóstico.
 Sexo masculinoSexo masculino
 Más del 70 % de células no mieloides en médula óseaMás del 70 % de células no mieloides en médula ósea
 ReticulocitopeniaReticulocitopenia < 0.5%< 0.5%
 NeutropeniaNeutropenia < 0.2< 0.2 x 10x 1099
/L/L
 Trombocitopenia severasTrombocitopenia severas
 Menos del 11 % de utilización del fe en el estudioMenos del 11 % de utilización del fe en el estudio
ferrocinéticoferrocinético

Identificación y eliminación del factor causal si se
conoce.
Medidas de soporte ( tto de las complicaciones 2rias
a la pancitopenia)
Tratamiento específico (restauración de la hema-
topoyesis normal)
Objetivos del Tratamiento:

 Pctes con AM poli-transfundidos aloinmunizados por los leucocitos
presentes en hematíes y plaquetas, desarrollando Ac anti- HLA o no anti-HLA .
La refractariedad de las plaquetas Un riesgo incrementado al rechazo del
injerto después del TCH alogénico.
Prevenible con el empleo de componentes desleucocitados.
Los candidatos a trasplantes deben recibir la menor cantidad de transfusiones posibles
y está contraindicada la donación directa de un miembro de la familia.
Es recomendable la transfusión de hemoderivados CMV negativos.
A. Transfusiones
Medidas de sostén:Medidas de sostén:

TRATAMIENTO DE SOPORTE:TRATAMIENTO DE SOPORTE:
 Glóbulos 10mL/Kg en pediatría ó 500 mL en adultos cada 15 ó 21Glóbulos 10mL/Kg en pediatría ó 500 mL en adultos cada 15 ó 21
días si pérdidas frecuentes son suficientes para mantener la Hbdías si pérdidas frecuentes son suficientes para mantener la Hb
en niveles que permitan una actividad física normal. Durante elen niveles que permitan una actividad física normal. Durante el
tratamiento se recomienda mantener Hbtratamiento se recomienda mantener Hb ≥≥ 80g/L.80g/L.
 Plaquetas preferiblemente de aféresis 1U/10Kg de peso corporal.Plaquetas preferiblemente de aféresis 1U/10Kg de peso corporal.
Uso profiláctico: Plaquetas < 10 x 10Uso profiláctico: Plaquetas < 10 x 1099
/ L, endoscopia, extracciones/ L, endoscopia, extracciones
dentarias o cirugía.dentarias o cirugía.
Plaquetas<20x10Plaquetas<20x1099
/L, si fiebre./L, si fiebre.
Uso terapéutico: Sangramientos activos.Uso terapéutico: Sangramientos activos.

Riesgo conteo de neutrófilos y monocitos
factores individuales
Profilaxis de las infecciones:
• Ingreso hospitalario en unidades de aislamiento .
• Lavado de manos frecuentes para su manipulación.
• Limpieza cuidadosa de las roturas de la piel (evitarlas).
• Higiene bucal adecuada (buches de hibitane).
• Contraindicar la punción de los dedos para el hemograma.
• No alimentos crudos, ingerir alimentos con bajo contenido de bacterias.
B. Manejo de las infecciones:
Medidas deMedidas de
soporte:soporte:

Tratamiento de las infecciones:
 La mayoría son adquiridas de la flora microbiana endógena de la piel y el TGI
 Ams o AMms + fiebre Hospitalización y tto inmediato (Ab. de amplio
espectro):
. Aminoglucósido + penicilina blactámica ó
Cefalosporina
. Añadir vancomicina (si catéteres EV o sos-
pecha de sepsis por estafilococo).
Valorarse la introducción precoz del Anfotercin B si persiste la fiebre
Medidas de sostén:Medidas de sostén:

C. Medidas generales.
Actividad:
• Eliminar las que el riesgo de traumas o heridas e infección en la comunidad.↑
Dieta:
• Eliminar alimentos crudos, productos lácteos( queso y mantequilla) y las
frutas y vegetales que pueden ser colonizados por bacterias y hongos.
• Baja en sal durante el tto con esteroides o ciclosporina A.
Otras medidas:
•Uso de inhib. de la fibrinolisis en sangramientos mucosos.
•Contraindicar: ASA, AINE y otros inhibidores de la función plaquetaria.
•En mujeres en edad fértil supresión de la menstruación con estrógenos orales.
•Evitar la vacunación y solo hacerla en caso absolutamente necesario. Contraindi-
cada los agentes vivos después del TCH o TIS.
Apoyo psicológico:
•Debe enfatizarse en la evolución crónica y la respuesta lenta al tratamiento.

TRATAMIENTO ESPECIFICO:TRATAMIENTO ESPECIFICO:
 La remisión espontánea en la AM es muy infrecuenteLa remisión espontánea en la AM es muy infrecuente
y en la práctica el tiempo para iniciar el tratamientoy en la práctica el tiempo para iniciar el tratamiento
específico debe ser solo el necesario para confirmar elespecífico debe ser solo el necesario para confirmar el
diagnóstico, estabilizar la enfermedad, determinar ladiagnóstico, estabilizar la enfermedad, determinar la
severidad, realizar el estudio HLA familiar y decidir laseveridad, realizar el estudio HLA familiar y decidir la
estrategia terapéutica.estrategia terapéutica.
 El Trasplante de Médula Osea Alogénico (TMO) es elEl Trasplante de Médula Osea Alogénico (TMO) es el
único tratamiento curativoúnico tratamiento curativo, pero solo un 25% de los, pero solo un 25% de los
pacientes tienen un donante histocompatible y lapacientes tienen un donante histocompatible y la
posibilidad de éxito de TMO disminuyeposibilidad de éxito de TMO disminuye
considerablemente con la edad.considerablemente con la edad.

CON DONANTE RELACIONADO:
Tto de 1º línea en pctes con:
a) AMs o AMms
b) Donante hermano HLA idéntico
c) Edad < de 40 años.
Reposición de células progenitoras
TCH ALOGÉNICO
Supresión del pcso inmunológico
ó TIS
CON DONANTE NO RELACIONADO:
Medida terapéutica en :
a) Niños y adultos jóvenes
b) Sin hermano compatible
c) No respondan a la inmunosupresión
Tratamiento para restablecer la hematopoyesisTratamiento para restablecer la hematopoyesis
normal:normal:

TMO:TMO:
 Primera opción:Primera opción:
Si paciente con AM Severa o muy Severa < 50 años y con donanteSi paciente con AM Severa o muy Severa < 50 años y con donante
histocompatible.histocompatible.
 Tratamiento inmunosupresor sí:Tratamiento inmunosupresor sí:
• Paciente < 50 años sin donante para TMO esto según laPaciente < 50 años sin donante para TMO esto según la
disponibilidad y factibilidad de poder realizar un trasplante dedisponibilidad y factibilidad de poder realizar un trasplante de
Progenitores Hematopoyéticos.Progenitores Hematopoyéticos.
• Paciente con AA Severa o muy severa > 50 años.Paciente con AA Severa o muy severa > 50 años.
• Paciente < 50 años con factores adversos para indicar elPaciente < 50 años con factores adversos para indicar el
trasplante como terapéutica inicial.trasplante como terapéutica inicial.
• Paciente con criterios de AA Moderada con requerimientosPaciente con criterios de AA Moderada con requerimientos
transfusionales.transfusionales.

TMO OTROS CRITERIOS:TMO OTROS CRITERIOS:
 Ausencia de hepatitis viral aguda activa.Ausencia de hepatitis viral aguda activa.
 Estudio de Genética de médula ósea normal.Estudio de Genética de médula ósea normal.
 Estudios de fragilidad cromosómica negativo para Anemia deEstudios de fragilidad cromosómica negativo para Anemia de
Fanconi.Fanconi.
 No portadores de procesos infecciosos activos o enfermedad activaNo portadores de procesos infecciosos activos o enfermedad activa
que ponga en riesgo la salud o vida del paciente por el empleo deque ponga en riesgo la salud o vida del paciente por el empleo de
la Inmunosupresíón.la Inmunosupresíón.
 Firma del consentimiento informado para recibir tratamiento porFirma del consentimiento informado para recibir tratamiento por
el paciente o de ambos padres o tutores, si es un menor de 18 años;el paciente o de ambos padres o tutores, si es un menor de 18 años;
con la firma del médico tratante o responsable.con la firma del médico tratante o responsable.
En todos los casos se procurará que los pacientesEn todos los casos se procurará que los pacientes inicien elinicien el
tratamiento dentro de los dos primerostratamiento dentro de los dos primeros meses después delmeses después del
diagnóstico.diagnóstico.

TERAPIATERAPIA
INMUNOSUPRESORA (TIS):INMUNOSUPRESORA (TIS):
 Emplea combinaciones de medicamentos como: GammaglobulinaEmplea combinaciones de medicamentos como: Gammaglobulina
Antitimocítica o Antilinfocitica, Ciclosporina A y Metilprednisolona.Antitimocítica o Antilinfocitica, Ciclosporina A y Metilprednisolona.
 Se puede obtener alrededor de un 60-80% de respuestasSe puede obtener alrededor de un 60-80% de respuestas
favorables (parciales o completa), con tiempo de sobre-vidafavorables (parciales o completa), con tiempo de sobre-vida
semejante a los trasplantados.semejante a los trasplantados.
 La respuesta a la GAT/GAL sola, es significativamente menor que laLa respuesta a la GAT/GAL sola, es significativamente menor que la
combinación. La adición de CsA produce una respuesta mejor ycombinación. La adición de CsA produce una respuesta mejor y
más rápida, reduce la posibilidad de requerir un segundo ciclo demás rápida, reduce la posibilidad de requerir un segundo ciclo de
la globulina e incrementa la sobrevida libre de fallos.la globulina e incrementa la sobrevida libre de fallos.
 La CysA sola puede inducir respuestas en la AM, pero esLa CysA sola puede inducir respuestas en la AM, pero es
significativamente menor que la combinación con GAT/GAL.significativamente menor que la combinación con GAT/GAL.

TERAPIATERAPIA
INMUNOSUPRESORA (TIS):INMUNOSUPRESORA (TIS):
 La respuesta al tratamiento generalmente ocurre dentro deLa respuesta al tratamiento generalmente ocurre dentro de
los primeros 6 meses y se requiere habitualmente de 4 a 12los primeros 6 meses y se requiere habitualmente de 4 a 12
semanas para observar algún efecto beneficioso ysemanas para observar algún efecto beneficioso y
posteriormente el paciente continúa mejorando lentamente.posteriormente el paciente continúa mejorando lentamente.
 La independencia de las transfusiones ocurre entre los 2–3La independencia de las transfusiones ocurre entre los 2–3
meses posteriores al tratamiento, pero es posible observar unameses posteriores al tratamiento, pero es posible observar una
respuesta más tardía.respuesta más tardía.
 El 30% de los pacientes no responden al primer ciclo de TIS yEl 30% de los pacientes no responden al primer ciclo de TIS y
un segundo ciclo deun segundo ciclo de GAT/GALGAT/GAL puede inducir una respuesta enpuede inducir una respuesta en
el 60% de estos casos.el 60% de estos casos.

GAT/GAL:GAT/GAL:
 Globulina Antilinfocítica (GAL) equina: 15mg/Kg deGlobulina Antilinfocítica (GAL) equina: 15mg/Kg de
peso por 5 días.peso por 5 días.
 Globulina Antitimocítica (GAT) equina : 40mg/Kg deGlobulina Antitimocítica (GAT) equina : 40mg/Kg de
peso por 5 días.peso por 5 días.
 Globulina Antitimocítica (GAT) de conejo: 3.75mg/KgGlobulina Antitimocítica (GAT) de conejo: 3.75mg/Kg
de peso por 5 días ó 1.5 vial por cada 10 Kg de peso.de peso por 5 días ó 1.5 vial por cada 10 Kg de peso.
 Se administra en infusión EV por Catéter VenosoSe administra en infusión EV por Catéter Venoso
Central en un periodo no menor de 6 horasCentral en un periodo no menor de 6 horas
(recomendado 10 horas).(recomendado 10 horas).
 La preparación se realizará en Solución salinaLa preparación se realizará en Solución salina
fisiológica a una dilución mayor a 1mg/1.2cc. Sefisiológica a una dilución mayor a 1mg/1.2cc. Se
recomienda un volumen de infusión con unarecomienda un volumen de infusión con una
velocidad entre 100 a 120 cc/mvelocidad entre 100 a 120 cc/m22
/hora./hora.

MEDICACIÓNMEDICACIÓN
PREVIA:PREVIA:
 Premedicación:Premedicación: Aplicar 30 minutos antes deAplicar 30 minutos antes de
la administración de la globulinala administración de la globulina
 Benadrilina: Niños:5 mg/Kg/díaBenadrilina: Niños:5 mg/Kg/día
Adultos: 25 mg.Adultos: 25 mg.
Podrán emplearse otros antihistamínicos.Podrán emplearse otros antihistamínicos.
 Dipirona: Niños mg/kg/dosis.Dipirona: Niños mg/kg/dosis.
Adultos: 600mgAdultos: 600mg
 Metilprednisolona: 2 mg/kg/día en una solución deMetilprednisolona: 2 mg/kg/día en una solución de
250 cc de Dextrosa 5% (preferiblemente250 cc de Dextrosa 5% (preferiblemente
administrar de forma simultánea con la globulina)administrar de forma simultánea con la globulina)

CONSIDERACIONES CON LASCONSIDERACIONES CON LAS
GLOBULINAS:GLOBULINAS:
 Existen diversas preparaciones comerciales, deExisten diversas preparaciones comerciales, de
GAL/GATGAL/GAT y la dosis a administrar depende dely la dosis a administrar depende del
producto utilizado. En sentido general el primer cicloproducto utilizado. En sentido general el primer ciclo
de IS se realiza con preparaciones equinas y lade IS se realiza con preparaciones equinas y la
GAL/GATGAL/GAT de conejo habitualmente se reserva para elde conejo habitualmente se reserva para el
segundo ciclo de tratamiento en pacientes no-segundo ciclo de tratamiento en pacientes no-
respondedores o que recaen.respondedores o que recaen.
 Prueba previa. Se recomienda, previo a laPrueba previa. Se recomienda, previo a la
administración de la primera dosis deadministración de la primera dosis de GAL/GATGAL/GAT,,
hacer una prueba para evaluar una posible alergia yhacer una prueba para evaluar una posible alergia y
para esto se pueden utilizar dos métodos. Durante lapara esto se pueden utilizar dos métodos. Durante la
prueba previa se debe tener a mano adrenalina alprueba previa se debe tener a mano adrenalina al
1:1000, esteroides y antihistamínicos para el caso de1:1000, esteroides y antihistamínicos para el caso de
que se produjera una reacción sistémica seriaque se produjera una reacción sistémica seria

 Prueba cutánea intradérmica: Administrar 0.1 ml de una soluciónPrueba cutánea intradérmica: Administrar 0.1 ml de una solución
de 1:1000 dede 1:1000 de GAL/GATGAL/GAT en SS. Al mismo tiempo poner un controlen SS. Al mismo tiempo poner un control
de 0.1 ml de la misma SS en el otro brazo. Observar cada 15 minde 0.1 ml de la misma SS en el otro brazo. Observar cada 15 min
durante 1 h si se presenta una reaccióndurante 1 h si se presenta una reacción ≥≥ 10 mm10 mm ӨӨ en forma deen forma de
habón o eritema o ambos, es positiva. La ausencia de reacciónhabón o eritema o ambos, es positiva. La ausencia de reacción
cutáneacutánea NO EXCLUYENO EXCLUYE la posibilidad de una reacción de Hss porla posibilidad de una reacción de Hss por
lo que se recomienda realizar una prueba biológica el primer díalo que se recomienda realizar una prueba biológica el primer día
de tratamiento: de inicio se pondrá una dosis de prueba de 10 mgde tratamiento: de inicio se pondrá una dosis de prueba de 10 mg
en 100 cc de SS a pasar en una hora y sino hay reacción seen 100 cc de SS a pasar en una hora y sino hay reacción se
continuará con el resto de la dosis a pasar en las horascontinuará con el resto de la dosis a pasar en las horas
programadas.programadas.
 Prueba terapéutica: Administrar una dosis de 1mg en 100 cc de SSPrueba terapéutica: Administrar una dosis de 1mg en 100 cc de SS
IV durante 1 h. Si se presenta una reacción sistémica o un cuadroIV durante 1 h. Si se presenta una reacción sistémica o un cuadro
anafiláctico, no debe aplicarse el tratamiento.anafiláctico, no debe aplicarse el tratamiento.

 Los pacientes deben permanecer ingresados en cuartos aisladosLos pacientes deben permanecer ingresados en cuartos aislados
desde el inicio de ladesde el inicio de la GAT/GALGAT/GAL y, como mínimo, hasta que pasey, como mínimo, hasta que pase
el periodo en que se presenta la enfermedad del suero (7 a 14el periodo en que se presenta la enfermedad del suero (7 a 14
días).días).
 Debe colocarse un catéter venoso central antes de comenzar elDebe colocarse un catéter venoso central antes de comenzar el
tratamiento.tratamiento.
 La dosis calculada se disuelve en 1000 cc de SS y se administraLa dosis calculada se disuelve en 1000 cc de SS y se administra
entre 6-10 horas. No utilizar Dextrosa 5% pues el medicamentoentre 6-10 horas. No utilizar Dextrosa 5% pues el medicamento
tiende a precipitar.tiende a precipitar.
 Deben indicarse transfusiones de plaquetas para mantener losDeben indicarse transfusiones de plaquetas para mantener los
conteos en cifras seguras (ideal >30x10conteos en cifras seguras (ideal >30x1099
/L). Las plaquetas/L). Las plaquetas NONO
deben administrase concurrentemente con la infusión dedeben administrase concurrentemente con la infusión de
GAL/GATGAL/GAT debido a la actividad antiplaquetaria del preparado.debido a la actividad antiplaquetaria del preparado.

 Se puede repetir una segunda dosis a los 3 meses de la primera siSe puede repetir una segunda dosis a los 3 meses de la primera si
no se obtuvo la respuesta deseada, o cuando en un primer ciclono se obtuvo la respuesta deseada, o cuando en un primer ciclo
se obtuvo respuesta y ocurre una recaída. Se recomienda usarse obtuvo respuesta y ocurre una recaída. Se recomienda usar
una globulina de origen diferente.una globulina de origen diferente.
 Cuando se utiliza la misma preparación que en el primer cicloCuando se utiliza la misma preparación que en el primer ciclo
hay una alta incidencia de reacciones alérgicas y la enfermedadhay una alta incidencia de reacciones alérgicas y la enfermedad
del suero es más precoz. Al igual que para la administración deldel suero es más precoz. Al igual que para la administración del
primer ciclo, debe hacer una prueba previa para evaluar laprimer ciclo, debe hacer una prueba previa para evaluar la
posibilidad de una alergia.posibilidad de una alergia.
 Es posible considerar la administración de un tercer ciclo si noEs posible considerar la administración de un tercer ciclo si no
hay una respuesta favorable si el paciente recae y el TMO no eshay una respuesta favorable si el paciente recae y el TMO no es
posible. Para este tercer ciclo puede escogerse el preparado de laposible. Para este tercer ciclo puede escogerse el preparado de la
especie que menos reacción produjo la primera vez.especie que menos reacción produjo la primera vez.

CICLOSPORINA A:CICLOSPORINA A:
 5 mg/Kg/día dividido en 2 dosis por vía oral, iniciando5 mg/Kg/día dividido en 2 dosis por vía oral, iniciando
conjuntamente con la globulina con jugo de naranja oconjuntamente con la globulina con jugo de naranja o
leche y manteniendo la dosis por un periodo de 6 a 12 meses.leche y manteniendo la dosis por un periodo de 6 a 12 meses.
 Los niveles séricos de CyA deben mantenerse entre 150-250Los niveles séricos de CyA deben mantenerse entre 150-250
ng/mL en adultos y 100-150 en niños. Debe dosificarse al menosng/mL en adultos y 100-150 en niños. Debe dosificarse al menos
una vez al mes.una vez al mes.
 Metilprednisolona 2-3 mg/Kg/día los primeros 5 días y luegoMetilprednisolona 2-3 mg/Kg/día los primeros 5 días y luego
disminuir la dosis a 1mg/Kg/día hasta el día 10 de tratamiento ydisminuir la dosis a 1mg/Kg/día hasta el día 10 de tratamiento y
en lo adelante continuar disminuyendo progresivamente hastaen lo adelante continuar disminuyendo progresivamente hasta
suspender en no más de 30 días.suspender en no más de 30 días.
 Prednisona 60 mg/mPrednisona 60 mg/m22
/día ó 1-2 mg/Kg/día. Se ha relacionado con/día ó 1-2 mg/Kg/día. Se ha relacionado con
incremento de infecciones bacterianas y fúngicas y conincremento de infecciones bacterianas y fúngicas y con
sangramientos digestivos.sangramientos digestivos.

USO DE FEC-G:USO DE FEC-G:
 Puede emplearse el FEC-G a la dosis dePuede emplearse el FEC-G a la dosis de
5µg/kg/día por vía SC. Considerar su uso sí:5µg/kg/día por vía SC. Considerar su uso sí:
 Infecciones severas que no responden al tratamientoInfecciones severas que no responden al tratamiento
antibiótico hasta que el conteo de neutrófilos sea>1000 xantibiótico hasta que el conteo de neutrófilos sea>1000 x
101099
/L, fundamentalmente si han existido infecciones previas./L, fundamentalmente si han existido infecciones previas.
 Si a la semana no hay incremento de la cifra de neutrófilosSi a la semana no hay incremento de la cifra de neutrófilos
suspender el FEC-G.suspender el FEC-G.

EFECTOS ADVERSOS DEEFECTOS ADVERSOS DE
LA TIS:LA TIS:
 FiebreFiebre
 EscalofríosEscalofríos
 RashRash
 Hipertensión arterialHipertensión arterial
 HipotensiónHipotensión
 Retención de líquidosRetención de líquidos
 Enfermedad del suero.Enfermedad del suero.

COMPLICACIONES DE LACOMPLICACIONES DE LA
TIS:TIS:
 Infecciosas: Respiratorias, digestivas o dérmicasInfecciosas: Respiratorias, digestivas o dérmicas
(abcesos, infecciones por catéter, flebitis)(abcesos, infecciones por catéter, flebitis)
 Metabólicas: HiperglicemiasMetabólicas: Hiperglicemias
 Por toxicidad de los medicamentos: Hepatitis tóxica.Por toxicidad de los medicamentos: Hepatitis tóxica.
 Hipertensión arterialHipertensión arterial
 Enfermedad del suero: Se presenta alrededor de los 7Enfermedad del suero: Se presenta alrededor de los 7
a 14 del inicio la GAL/GAT con artralgias, mialgias,a 14 del inicio la GAL/GAT con artralgias, mialgias,
fiebre, rash, reducción de los recuentos plaquetariosfiebre, rash, reducción de los recuentos plaquetarios
con la consiguiente elevación del consumo decon la consiguiente elevación del consumo de
plaquetas y proteinuria de ligera a moderada.plaquetas y proteinuria de ligera a moderada.
Hidrocortisona 100 mg EV c/6hHidrocortisona 100 mg EV c/6h

PACIENTESPACIENTES
REFRACTARIOS:REFRACTARIOS:
 Ciclofosfamida (CFM) 45 mg/Kg/día en infusión de 3Ciclofosfamida (CFM) 45 mg/Kg/día en infusión de 3
horas por 4 días en infusión de 1- 2 horashoras por 4 días en infusión de 1- 2 horas
 ++Metilprednisolona 25 mg / Kg / día por 4 días y luegoMetilprednisolona 25 mg / Kg / día por 4 días y luego
15 mg / Kg 7 día por otros 3 días y suspender ó15 mg / Kg 7 día por otros 3 días y suspender ó
prednisona 60 mg/ mprednisona 60 mg/ m22
scsc /día/día
 ++Hidratación amplia y protección vesicalHidratación amplia y protección vesical
 Debe apoyarse con Factor Estimulante delDebe apoyarse con Factor Estimulante del
Crecimiento Granulocítico (FSC - G) al terminar laCrecimiento Granulocítico (FSC - G) al terminar la
CFM a una dosis de 150 - 300 mcg/Kg/ día por víaCFM a una dosis de 150 - 300 mcg/Kg/ día por vía
subcutánea (SC).subcutánea (SC).
 El paciente debe estar en cubículo aislado.El paciente debe estar en cubículo aislado.

OTRAS ALTERNATIVAS:OTRAS ALTERNATIVAS:
 Anticuerpo Monoclonal: Se usara en aquellosAnticuerpo Monoclonal: Se usara en aquellos
pacientes sin respuesta terapéutica a laspacientes sin respuesta terapéutica a las
variantes anteriores, previa discusión colectivavariantes anteriores, previa discusión colectiva
y de acuerdo con la disponibilidad dely de acuerdo con la disponibilidad del
medicamentomedicamento..
 RituximabRituximab
 AlentuxumabAlentuxumab
 Otras alternativas:Otras alternativas:
 Andrógenos: Su utilidad es muy discutida y conAndrógenos: Su utilidad es muy discutida y con
resultados anecdóticos, mejores resultados enresultados anecdóticos, mejores resultados en
mujeres. No se recomeinda en niños.mujeres. No se recomeinda en niños.

 Oximetolona 2 - 5 mg / Kg / día ó 50 – 150Oximetolona 2 - 5 mg / Kg / día ó 50 – 150
mg /día (oral) por 12 a 16 semanas. En algunosmg /día (oral) por 12 a 16 semanas. En algunos
pacientes puede estimular particularmente lapacientes puede estimular particularmente la
eritropoyésis, pero en ocasiones puede producireritropoyésis, pero en ocasiones puede producir
respuesta trilineal. Esta indicada en pacientes querespuesta trilineal. Esta indicada en pacientes que
no han tenido respuesta con a varios cursos deno han tenido respuesta con a varios cursos de
GAL/GAT + CsA o en algunos casos en los que no esGAL/GAT + CsA o en algunos casos en los que no es
posible otro TIS.posible otro TIS.
 Nerobol o Decaonato de Nandrolona 3–5mg/KgNerobol o Decaonato de Nandrolona 3–5mg/Kg
(IM) una vez por semana por 12 semanas.(IM) una vez por semana por 12 semanas.
 Danazol 400 – 800 mg /día por 12 semanasDanazol 400 – 800 mg /día por 12 semanas
Precauciones: Monitoreo de la función hepática yPrecauciones: Monitoreo de la función hepática y
renal Virilización en mujeres.renal Virilización en mujeres.

CRITERIOS DE BUENACRITERIOS DE BUENA
RESPUESTA:RESPUESTA:
 Remisión Completa (RC):Remisión Completa (RC):
Hb > 100 g/L ó No requerimientos transfusionalesHb > 100 g/L ó No requerimientos transfusionales
Reticulocitos corregidos > 1%Reticulocitos corregidos > 1%
Neutrófilos > 1500 x 10Neutrófilos > 1500 x 1099
/L/L
Plaquetas > 100 x 10Plaquetas > 100 x 1099
/L/L
 Remisión Parcial (RP):Remisión Parcial (RP):
Hb>80 g/L ó Disminución de los requerimientos transfusionalesHb>80 g/L ó Disminución de los requerimientos transfusionales
Neutrófilos > 500 x 10Neutrófilos > 500 x 1099
/L sin infecciones/L sin infecciones
Plaquetas > 20 x 10Plaquetas > 20 x 1099
/L sin manifestaciones hemorrágicas/L sin manifestaciones hemorrágicas
 Sin respuesta:Sin respuesta:
Se mantienen los criterios del diagnóstico o la mejoría es mínimaSe mantienen los criterios del diagnóstico o la mejoría es mínima

EVOLUCIÓN:EVOLUCIÓN:
 Pacientes sometidos a TCHPacientes sometidos a TCH
 Pacientes que responden al TISPacientes que responden al TIS
 Riesgo de desarrollar tardiamente una enfermedad clonalRiesgo de desarrollar tardiamente una enfermedad clonal
(LMA,SMD,HPN)(LMA,SMD,HPN)
 EICHEICH
 Complicaciones de la toxicidad del tratamientoComplicaciones de la toxicidad del tratamiento
condicionante.condicionante.
 Incremento de la incidencia de tumores sólidos.Incremento de la incidencia de tumores sólidos.
 Incremento de síndrome linfoproliferativo B.Incremento de síndrome linfoproliferativo B.

PRONÓSTICO:PRONÓSTICO:
 El 70% de los pacientes con AMs o AMms, sinEl 70% de los pacientes con AMs o AMms, sin
un tratamiento exitoso, fallecen en el 1º año.un tratamiento exitoso, fallecen en el 1º año.
 Los pacientes con AMms tienen una ↑Los pacientes con AMms tienen una ↑
mortalidad y un riesgo + elevado de presentarmortalidad y un riesgo + elevado de presentar
complicaciones infecciosas mortales.complicaciones infecciosas mortales.
 Influenciado por la edad y en cualquier gradoInfluenciado por la edad y en cualquier grado
de severidad , los resultados de la terapéuticade severidad , los resultados de la terapéutica
y la evolución son mucho peores en pacientesy la evolución son mucho peores en pacientes
de >edad.de >edad.

 Sobrevida global a los 5 años en la AMms, tratadosSobrevida global a los 5 años en la AMms, tratados
con inmunosupresión:con inmunosupresión:
 49% en pacientes < de 49 años.49% en pacientes < de 49 años.
 40% en pacientes entre 50 y 60 años.40% en pacientes entre 50 y 60 años.
 21% en pacientes > 60 años.21% en pacientes > 60 años.
 Sobrevida global a los 5 años en AM moderada:Sobrevida global a los 5 años en AM moderada:
 86% en pacientes < de 49 años.86% en pacientes < de 49 años.
 72% en pacientes entre 50 y 60 años.72% en pacientes entre 50 y 60 años.
 54% en pacientes > 60 años.54% en pacientes > 60 años.

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