Artritis 2015 honduras

Nuevos Tratamientos en
Reumatología

La necesidad
van der Heijde D. Arthritis Rheum 1992; 35: 26
Grassi W. Eur J Radiol 1998; 27(Suppl): S18
Schuna A. J Am Pharm Assoc 1998; 38: 728
Ventana crítica
de oportunidad
Iniciodelaenfermedad
Temprana Establecida Etapa final
70% de los pacientes tienen evidencia de
daño radiográfico dentro de los primeros
2 años
El progreso radiográfico ocurre
tempranamente, y continua de por vida
en el paciente
Criterios ACR

Su impacto: Mortalidad
Vollertsen R. Medicine 1986; 65: 365
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Años
Probabilidaddesobrevida
Artritis
reumatoide
clásica
Normal

La intervención temprana, agresiva mejora los resultados
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24
Tiempo (meses)
PromediodepuntuaciónSharp
Tratamiento tardío (promedio de retraso en el tratamiento, 123 días; n = 109)
Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento, 15 días; n = 97)
*
*P< 0.05 vs. el grupo de tratamiento tardío

Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamación
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad: comorbilidad CV y OP
Destrucción articular
MayoClinProc. 􏰁 July2012;87(7):659-673

Herramienta 1: Clasificación y diagnóstico adecuado

Herramienta 2: Sistematizar la evaluación

Herramienta 3: determinar metas
Intervención Remisión Baja Actividad
Reducción de la progresión y daño
estructural independiente del
tratamiento que se use.
Daño
estructural
Mortalidad?
CCP
FR
VES/PCR
Erosiones

Objetivos
• Porque es importante Tratar.
• Las dianas terapéuticas en función de la fisiopatología.
• Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumáticas.
• Abordaje de la comorbilidad.

Porque se buscan nuevas alternativas
• ahorradores de esteroides y su eficacia
comparado con seguridad.
• La eficacia comparativa de las drogas
anti citoquinas.
• El conocimiento de otras vías que
median la inflamación y destrucción
tisular
Fase de
biofarmacia
y búsqueda
de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37:429–437

El contexto de la enfermedad y la búsqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor
ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4
Autoinmunidad:
CCP
FR anti Gp39
Desencadenante:
Vascular
Bioquímico
Inflamación.
coomorbilidad
Sub Clínica Transición Clínica
Detección Precoz. Biomarcadores
de Diagnóstico y de respuesta a
tratamiento
Terapia Temprana
Terapia dirigida
Reumatol Clin. 2006;2 Supl 2:S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69:335–347

Los Objetivos Terapéuticos
Rheumatology 2014;53:15601569

Intervención a Nivel sinovial
Respuesta
Inflamatoria
Cambios
epigeneticos
en el fenotipo
de las células
sinoviales
Reclutamiento de células B y T
residentes
Citoquinas
RANK
Perpetuación
Activación osteoclática
Erosión y destrucción
DMARDs
sintéticos
DMARDs
Biológicos
Futuro??

Principios básicos de los Fármacos Biológicos
Sistema
efector
citoquina
Anticuerpos
adalimumab, infliximab,
golimumab, canakiumab,
Proteínas Fusión
etanercept, rilonacep
Bloqueo de la
postseñalización
Anakimra
Tocilizumab
Nuevos
objetivos
terapéuticos
en la terapia
anti
reumática
Semin Immunopathol (2015) 37:429–437

Consecuencias de la inhibición del TNF
Receptor soluble
Inactivación de la citoquina libre con
disminución y modulación de la respuesta
biológica (transeñalización)
Receptor de membrana Se revierte la señal post receptor y se
induce apoptosis por la vía de las
caspasas
Lisis y apoptosis En células que expresan TNF
Deprivación de
citoquinas

Otras Citoquinas

Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradación
de la matriz
apoptosis
inflamación

Resorción ósea
oc
H+
Katepsina
RANK
M-CF
IL6
FNT

TNFs su eficacia
ARTHRITIS & RHEUMATISM
Vol. 65, No. 3, March 2013, pp 608–617

Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogénesis
Erosiones

Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol: 87 Nro: 7 Págs: 659-73

Las citoquinas y el sistema efector: Cuál es la más importante
Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(1)

Sistemas Efectores
Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,
2014, 114, 18–23
.
British Journal of Dermatology. Vol: 172 Nro: 5
Págs: 1395 - 406 Fecha: 01/05/2015
American Journal of Transplantation. Vol: 15
Nro: 6 Págs: 1644 - 1653 Fecha: 01/06/2015
American Journal of Clinical Dermatology. Vol:
16 Nro: 3 Págs: 179 - 95 Fecha: 01/06/2015
Modern Rheumatology. Vol: 25 Nro: 4 Págs:
514 - 21 Fecha: 01/07/2015
Modern Rheumatology. Vol: 25 Nro: 4 Págs:
522 - 7 Fecha: 01/07/2015

Elementos condicionantes del resultado clínico
Vida media
Mutaciones del Receptor
de la citoquina
Variabilidad de objetivos
terapéuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1):183-188, 2013
Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates
chronic mild stress-induced depression in mice via
neuroinflammation. Int J
N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n

Anticuerpos
Journal of Immunological
Methods 418 (2015) 29–38

El éxito
Reducción de un
75% del riesgo de
retiro por ineficacia
Reducción de un
37% del riesgo de
retiro por efectos
adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia
de las terapias
Biológicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007; 146:406-15

El límite
25% de los pacientes no continúan un DMARD por ineficacia.
25% no lo continúan por efectos adversos:
37% con oro.
36% SSA
9% a Metotrexate.
12% Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla
dianas terapéuticas específicas
Ann Intern Med 2007; 146:406-15

Los DMARDs: como llegar a los objetivos
Tiempo para
observar efecto
Toxicidad Efectos
secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematológico,
hepatótoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal, hiperuricemia, HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash, mielosupresión
Nefropatía
Metotrexate 1 a 3 meses ? moderada Hepatico, pulmonar,
mielosupresión
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica ,GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI, mielosupresión
Hidroxiclor. 2-3 meses baja Daños macular
Arthritis & Rheumatism. 2008;58(11):3299-3308

Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34:201–205

Clin Rheumatol (2015) 34:201–205

Inhibición de la JAK3
Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2014, 114, 18–23

Efecto Biológico
Ann Rheum Dis 2015;74:1311–1316.
doi:10.1136/annrheumdis-2014-206028

Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 2012;71(Supp
II):i70–i74.
Expert Opin.
Pharmacother. (2014)
15(1)
.
British Journal of Dermatology.
Vol: 172 Nro: 5 Págs: 1395 - 406
Fecha: 01/05/2015
American Journal of
Transplantation. Vol: 15 Nro: 6
Págs: 1644 - 1653 Fecha:
01/06/2015
American Journal of Clinical
Dermatology. Vol: 16 Nro: 3
Págs: 179 - 95 Fecha:
01/06/2015
Modern Rheumatology. Vol: 25
Nro: 4 Págs: 514 - 21 Fecha:
01/07/2015
Modern Rheumatology. Vol: 25
Nro: 4 Págs: 522 - 7 Fecha:
01/07/2015

Arthritis Care & Research
Vol. 67, No. 4, April 2015, pp 475–483
DOI 10.1002/acr.22453

Las Drogas Biológicas están justificadas?
El camino no termina aquí……

Anticuerpos monoclonales artropatía inflamatoria; cuál camino
tomar.
Puntos de vista….

La inhibición del Factor de Necrosis Tumoral

Terapia anti-TNF
Adalimumab
Golimumab
Ratón
humano
Infliximab
Drugs 2006. 66(14) 1783-1795
Etanercept

Diferencias farmacocinéticas
Creo que no
estaba solo en el
paraíso

Que influye en la respuesta anti TNF; son iguales
Inicio de acción:
Muy relacionado con la distribución en
tejidos y la expresión de receptores de TNF
por las células inflamatorias
Volumen de
distribución
Magnitud y duración del efecto:
Persistencia de antiTNF en el sitio de
afección, cantidad de citoquina libre,
producción local de citoquinas
Vida media.
Afinidad
Mecanismo de
inhibición
Estabilidad de la
molécula
Farmacocinética y farmacodinamia

Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
T
N
F
T
N
F
Inactiva el TNF soluble
y unido a la
membrana.
En estos se eliminan
por lisis
T
N
F
T
N
F
Efecto biológico
Podría relacionarse con la
antigenicidad e inicio de acción
EtanerceptPuede haber transeñalización
Y competencia con el mismo TNF

Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solución ……

Combinación con MTX vs Metotrexate solo ACR 50
3,5
3.4
3.2
3.1
3.
2.9
2.8
2.7
2.6
2.5
2.4
2.3
2.2
2.1
2.0
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
3,54
1.82
2,54
1,64
2.07
1,30
IC 95% p menor de 0,05
ADA
ETA
INFL
2,13
1,67 6
4
5,6
NICE. Guidelines. 2006

Retiro por eventos por falta de eficacia
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1.1
0,27 (0,15-0,49)
0,27 (0,13-0,55)
0,28 (0,16-0,49)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reducción del riesgo de falla
terapéutica de un 73% . Pero hay pacientes
que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009;68;1894-1897; originally published online 20 Jan
2009;
Baptiste, A Chai, L Burke, W Reiss, M Sweetser and T M Shaw
M C Genovese, F C Breedveld, P Emery, S Cohen, E Keystone, E L Matte

Conclusión de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patrón de oro del
tratamiento.
Son eficaces
Mas si hay falla terapéutica a
Metotrexate.
Mas si se combinan a
Metotrexate.
Hay más probabilidad de
mejoría cuando los valores de
exigencia son mayores.

Otros inhibidores de citoquinas

Las Células y la AR: Rituximab
61
Rituximab
Proteína CD20
Tengo un artículo que dice…… Pues yo tengo otro que dice…
La medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la
medicina

Pacientes tratados con Falla a metotrexate.
Reumatol Clin. Supl. 2008
ACR20 ACR50 ACR70
%depacientes
60
50
40
30
20
10
0
Placebo (n=122)
Rituximab 2x500 mg (n=123)
Rituximab 2x1.000 mg (n=122)
*p=0,029 ***p≤0,001 vs. placebo
28
***
55
***
54
13
***
33
***
34
5
*
13
***
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR:1,96
NNT: 3,7
RR:5
NNT: 6

Rituximab: Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Más del 80% de los pacientes tratados
completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos
pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1.000 mg + MTX (n=298)
%depacientes
60
50
40
30
20
10
0
18
5
1
51
27
12
p<0,0001
p<0,0001
ACR20
ACR50
ACR70
p<0,0001
Cohen et al. Arthritis & Rheumatism 2006; 54(9):2793–2806
20 2,83 3
50 5,4 4,5
70 12 9
ACR RR NNT

El bloqueo de IL-6 una posibilidad

Producción de factor
reumático
Hipergamaglobulinemia
Activación y
proliferación de
leucocitos
Angiogénesis sinovial
Resorción ósea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol: 72 Nro: 4 Págs: 583-

El receptor de membrana de la IL 6

Como?
Bloqueo de la
señal
Expert Opin Biol. Ther (2008) 8(5)

Tocilisumab

Magnitud comparativa de la respuesta clínica

Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771–793

Su Riesgo
N Tasa/1000 RR Evento Origen
25385 5,3 1.8 IAM Solomon
107908 7,1 3,2 IAM GPRD
575 19.9 1,9 ICC Rochester
41885 10,1 2 ICC Phar Metrics
0,7-0,5 ICC Michaus
0,6-0,9 ICC Bernastky
11613 7 1,4 AVC GPRD
1022 1,1 1,5 AVC Solomon
28208 2,4 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation. 2007.107(9).
The Journal Rheum 2007 (34)4
Best Practice Clin Rheum 2007. 21(1).

Efectos en SNC
1 2 3 RR IC
Biológicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimaláricos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771–793

DM e hiperglicemia
Droga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A
RIESGO DE DM A 25 AÑOS.
SI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIÓN DE DM
PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 0,54% DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIÓN DE UN 54% DE NUEVOS CASOS DE
DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA

Infección
Tratamiento a altas
dosis
Biológicos
Esteroides.
AZA, CFM
Enfermedad severa
Comorbilidad
Existe una
relación directa
administración
evento a corto
plazo
No hay una
relación temporal
RR: 2,4
Rheumatology. 2007 46(2).
Arthritis &Rheumatism. 2006;54(2).
Arthritis &Rheumatism. 2007;56(4).

Infección asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4,2
2,8 2,02,4
2,5
1,5
1,3
Ciclofosfamida
Esteroides
Azatioprina
biológicos
AINES
Leflunomida
Metotrexate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistas.
Tuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de
prednisona ( OR: 2,9 (1-7,9))

Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug*
P**
Infliximab
(n=197,000)
Etanercept
(n=113,000)
Aspergillosis 17 (8.63) 7 (6.19) 0.243
Candidiasis 20 (10.15) 6 (5.31) 0.061
Bartonellosis 1 (0.51) 0 (0) 0.563
Coccidioidomycosis 11 (5.58) 1 (0.88) 0.013
Cryptococcosis 10 (5.08) 8 (7.08) 0.179
Histoplasmosis 37 (18.78) 3 (2.65) < 0.0001
Legionellosis 1 (0.51) 0 (0) 0.563
Leprosy 1 (0.51) 0 (0) 0.563
Listeriosis 17 (8.63) 1 (0.88) 0.0006
Nontuberculous mycobacterioses 22 (11.17) 7 (6.19) 0.066
Nocardiosis 7 (3.55) 1 (0.88) 0.090
Pneumocystosis 1 (0.51) 0 (0) 0.563
Salmonellosis 0 (0) 2 (1.77) 0.031
Toxoplasmosis 4 (2.03) 0 (0) 0.101
Tuberculosis 106 (53.81) 32 (28.32) < 0.0001
Total 255 (129.44) 68 (60.18) < 0.0001
*Per 100,000 patients treated
**Significance determined by Poisson analysis

Malignidad
Antes de la era de los biológicos.
RR: 1,08-1,1. N: 88 mil pacientes.
Después de los Biológicos
RR: 1,05
Piel RR 3,6
Hematológico RR2,7
Asociados al tabaco: Pulmón
Asociados a la Enfermedad: Linfomas
Asociados a Tratamiento: Piel / Hematológicos
Ann Rheum Dis. 2005;64:1421-26.

MALIGNANCY SIR
(all RA,
N = 3,861)
SIR
(a-TNFα treated,
N = 77)
Breast 0.83 0.4
Prostate (men) 0.98 1.0
Colorectal 0.74 1.2
Mouth-intestine ≈1.1
Lungs 1.48 1.8
Urinary tract ≈1.3
Skin (melanoma) 1.19 0.3
Skin (non melanoma) 1.66 3.6 (11)
Haematological (75% lymphoma) 1.70 2.1 (11)
ALL 1.05 0.9 (77)
Riesgo de Cáncer
Ann Rheum Dis. 2005;64:1421-26.

Wolfe et al Arthritis Rheum 2006; 54: S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 % CI)
All non-skin cancers 1.0 (0.8 - 1.2)
Breast cancer 0.9 (0.5 – 1.3)
Lung cancer 1.1 (0.7 - 1.8)
Colon cancer 0.8 (0.3 - 1.7)
Non-Hodgkins
lymphoma
0.7 (0.3 – 1.5)
Melanoma 2.3 (0.9 - 5.4)
Skin cancers overall 1.5 (1.2 – 1.8)

Pathogenesis and Therapy in
Autoimmune Diseases (2014)
60:277–288

Eventos a modificar: Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la producción
de citocinas(IL-1, IL-6)
Incremento en las
moléculas de adhesión
Incremento en la
producción de MMP
Célula B
Macrófago
Célula T
Sinovicito
inflamación
Migración celular
a las articulaciones
Remodelación
tisular
Citocinas involucradas:
GM-CSF, IFN-, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-
10, IL-12, IL-15, IL-2, IL-17, TGF, TNF.
Osteoclasto
Immunomodulation 2015;22:57–65
DOI: 10.1159/000362726
17, 12, 23 y 15
Secukinumab,
ixekinumab,
bradolmumab
IL 6 alfa
serilumab
IL 1
Canakinumab
Belimumab y atacicept, prolif de B
ofantumumab

Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas además de
nuevos fármacos.
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificación
de la enfermedad.
Los DMARDs sintéticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en
el tratamiento inicial de la enfermedad.
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla
terapéutica a DMArds sintéticos.
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en si.>

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