El documento discute los principios del tratamiento antibiótico empírico inicial en pacientes graves. Enfatiza la importancia de acertar el tratamiento desde el principio, teniendo en cuenta aspectos como la farmacodinámica y la duración adecuada del tratamiento. También resalta la necesidad de optimizar la administración de antibióticos para mejorar los resultados clínicos y reducir la aparición de resistencias.

1. Emilio Maseda Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital Universitario La Paz Tratamiento Antibiótico Empírico Inicial en pacientes graves en la Unidad de Reanimación “ Frapper fort et frapper vite” (“Golpea duro y rápido”) -Paul Ehrlich, 17th International Congress of Medicine Lancet 1913 ; 2:445-51

2. Principios clásicos del tratamiento antibiótico Dado que el uso de antibióticos genera resistencias, debemos utilizar menos antibióticos para “desacelerar” el problema En la lucha contra la emergencia de resistencia a un antibiótico, la reducción de su consumo es esencial Debe fomentarse el empleo de antibióticos de menor espectro pues ejercen menor presión selectiva, y reservar los “ big guns ” para el paciente que se deteriora o presenta un microorganismo resistente Los nuevos antibióticos deben reservarse como armas útiles para futuros problemas

3. Nuevas ideas y conceptos Complejidad de la relación consumo-resistencia Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO- Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA- La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

4. No modificación de la sensibilidad ATB a los G- habituales SAMR entre 2000-2003: aumento significativo en salas de hospitalización ( p = 0,02) y disminución significativa en UCI ( p = 0,009) Cook PP et al . Reduction in broad-spectrum antimicrobial use associated with no improvement in hospital antibiogram. J Antimicrob Chemother 2004;53:853-859

5. Antes Después Restricción Restricción 71 42 92 63 % supervivientes White AC, et al . Effects of requiring prior authorization for selected antimcrobials: expenditure, susceptibilities, and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997;25:230-239 Reducción 32% del gasto en antibióticos, y ... Programas de control

6. Nuevas ideas y conceptos Complejidad de la relación consumo-resistencia Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO- Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA- La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

7. Implicaciones del TAB empírico adecuado 655 pacientes Análisis Multivariante: TAB inadecuado fue el factor de riesgo independiente más importante de mortalidad 0 10 20 30 40 50 60 TAB empírico inadecuado TAB empírico adecuado 52 12 Mortalidad (%) Kollef et al. Chest 1999;115:462–474 P<0,001

8. Luna et al 0 20 40 60 80 100 Ibrahim et al Alvarez-Lerma Rello et al Mortalidad (%) TAB Apropiado TAB Inapropiado Garnacho-Montero et al Vallés et al 15,4 37 16,2 24,7 30 67 69,4 37 43,4 68,1 91,2 37,5 TAB Empírico Inicial ADECUADO

9. Kumar A, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589 Solo el 50% pacientes con shock séptico recibieron TAB dentro de las 6 h de comienzo de hipotensión Estudio de cohortes retrospectivo N=2.731

10. ¿TAB inadecuado se produce por Resistencia Antibiótica? Microorganismos asociados con TAB inadecuado en la NAV PA SA Otros KP Ent SP Acin % Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31 (Suppl 4):S131-8

11. Nuevas ideas y conceptos Complejidad de la relación consumo-resistencia Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO- Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA- La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

12. El puzle del Tratamiento Antibiótico Tratamiento Antibiótico APROPIADO

13. Optimizar la administración de ATBs = MICROORGANISMO MUERTO (no muta) Tratamiento Antibiótico APROPIADO – Evitar Resistencias

14. ATB concentración-dependientes Aminoglicósidos FQ Metronidazol Daptomicina Ketolidos Concentración Tiempo (horas) CMI >10 C max :CMI ABC 0-24 :CMI >125 Efecto Post-ATB moderado-prolongado

15. Una vez al día Convencional (3 veces al día) Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655 Dosificación aminoglucósidos 1 vez al día vs 3 veces al día Concentración (mg/L) 0 8 14 4 6 10 12 Tiempo (h) 0 12 24 20 4 8 16 2

16. ATB tiempo-dependientes Glucopéptidos Macrólidos Azitromicina Tetraciclinas Clindamicina Linezolid Concentración Tiempo (horas) CMI > 40% T>CMI ABC 0-24 :CMI  200 Efecto Post-ATB mínimo Efecto Post-ATB moderado-prolongado  -lactámicos

17. Girardi et al. Intensive Care Medicine 2006 Jaruratanasirikul et al. J Antimicrob Chemother 2005 0,5 g-0,5 h 0,5 g- 2 h 1 g- 2 h Cefepima DL: 1 g; IC: 6 g / 24 h Ceftazidima DL: 1 g; IC: 6 g / 24 h Piperacilina-Tazobactam IC:13,5 g / 24 h Imipenem-Meropenem 1 g / 6 h en 3 h

18. Tiempo post-administración Concentración ATB en TEJIDO CMI ... y distribuirse adecuadamente en el tejido

19. SAMS SAMS SAMR + + + cloxa vanco vanco 50% p<0,01 0% 47% Mortalidad (%) Gonzalez C, et al. Clin Infect Dis 1999; 29:1171-7 El problema de la N-VM por SAMR

20. VANCOMICINA Muy grande Penetra mal Trabaja mal Toxicidad Niveles plasmáticos

21. Vancomicina en plasma (µg/ml) Vancomicina en ELF (µg/ml) r =0,64, P < 0,02 Vancomicina en Pulmón tras 5 días Lamer C et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:281-286

22. Concentración media (mg/l) Plasma Células ELF alveolares 15,5 8,9 10,2 1,8 2,2 1,5 1,4 0,2 64,3 31,4 24,3 7,6 25 voluntarios sanos; linezolid 600 mg/12h oral durante 5 dosis antes del LBA Conte JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1475-1480 p<0,05

23. P= 0.07 Kollef M, et al. Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004; 30:388-94 Curación Clínica (%) P= 0.02 P= 0.06 P= 0.001 (n = 434) (n = 214) (n=179) (n = 70)

24. C max 90,5 ± 26,1 235 (15) ABC 0-24 418 ± 171,6 817 (20) V ss 14,8 ± 3,78 5,7 (18) Cl 31,8 ± 23,3 9,38 (37) Pletz et al. 2004 Burkhardt O, et al. Ertapenem in critically ill patients with early-onset ventilator-associated pneumonia: pharmacokinetics with special consideration of free-drug concentration. J Antimicrob Chemother 2007; 59:277-284 Ertapenem 1 g / 24 h; unión proteínas 95%

25. Dosificación de ATBs en paciente crítico Cefepima 2 g / 8 h Ceftazidima 2 g / 8 h Piperacilina-Tazobactam 4,5 g / 6 h Meropenem 1 g / 6 h en 3 h Levofloxacino 500 mg / 12 h Ertapenem 1g / 12 h

26. Nuevas ideas y conceptos Complejidad de la relación consumo-resistencia Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO- Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA- La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

27. P= 0.04 NS NS P< 0.001 17,2 18,8 26 28,9 13,1 8,7 62 42,1 % Duración Tratamiento Antibiótico: 8 días vs 15 días Chastre J et al.,JAMA 2003

28. Estudio prospectivo RCT n = 290 pacientes Suspender ATBs si: Infiltrados no infecciosos, T≤ 38,3 ºC, leucos < 10.000, mejoría Rx, ausencia secreciones purulentas, Pao2/Fio2 >250 Conclusiones: No diferencias en -mortalidad hospitalaria, -estancia UCI, -nuevos episodios de NAV Micek ST et al. Chest 2004;125:1791-1799 Protocolo de Suspensión del TAB en la N-VM

29. ¿Qué necesita el paciente? Conocimiento Epidemiología local Farmacodinámica Terapia de EEII Interpretación cultivos Interpretación antibiograma Interpretación clínica Estrategias -Amplio espectro Inteligente -Terapia combinada -Optimización farmacodinámica -Suspensión si cultivos negativos -Optimización farmacodinámica -Simplificación Necesidades Sobrevivir Reducir síntomas Evitar rápidamente resistencias Evitar resistencias Inóculo Riesgo vital Síntomas tiempo Principios TS -Terapia secuencial -Tratamientos cortos

30. “ Nuevos” principios del tratamiento antibiótico El empleo innecesario o excesivo de antibióticos debe evitarse por un imperativo de calidad El primer objetivo debe ser garantizar la cobertura empírica de los patógenos causantes de infecciones graves El tratamiento de las infecciones es un asunto dinámico en el que las necesidades pueden variar en el tiempo. Compromiso entre intensificación y simplificación La resistencia se genera en pacientes concretos y su control se basa en tratamientos optimizados según PK/PD y con medidas adyuvantes

31. Mujer de 64 años con diabetes mellitus, HTA, hipotiroidismo y anemia, vive en residencia, Es traída a urgencias con un cuadro de fiebre, nauseas, vómitos, tos, mal estado general, y dolor en cuadrante superior derecha. A los 3 días de estar en urgencias se decide hacer eco abdominal, se diagnostica de colecistitis y se realiza colecistectomía. Posteriormente pasa a Rea. A los 4 días comienza de nuevo con fiebre, expectoración abundante y disnea que precisa IOT. Se realiza Rx de tórax Un escenario real…

32. Nuevo Infiltrado en Rx o TAC Obtener muestras del TRI Secreciones purulentas Fiebre > 38ºC Leucocitosis o leucopenia + 2 HEMO Cultivo CultivoLíquido Pleural

33. ¿Necesito un broncoscopio para disminuir la mortalidad de la N-VM? The Canadian Critical Care Trials Group . A randomized trial of diagnostic techniques for ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 2006;355:2619-30 La estrategia diagnóstica de LBA y cultivos cuantitativos es similar en cuanto a resultados clínicos y utilización de ATBs que la AT con cultivos cualitativos del aspirado N=740 pacientes 28 UCIs en Canada y USA

34. Estrategia Clínica Estrategia Clínica con la utilización de cultivos cualitativos de secreciones traqueales Estrategia Clínica con la utilización de cultivos semicuantitativos de secreciones obtenidas mediante AT o de CTT y/o LBA obtenido con FB Estrategia Bacteriológica con la utilización de cultivos cuantitativos de CTT y/o LBA obtenido con FB Las técnicas diagnósticas dan soporte a la ESTRATEGIA utilizada AT > 10 6 ufc/ml CTT > 10 3 ufc/ml LBA > 10 4 ufc/ml

35. 10 2 ufc/ml 10 4 ufc/ml 10 3 ufc/ml 10 6 ufc/ml Cultivo semicuantitativo método 4 cuadrantes

36. Diagnóstico: Técnicas vs Estrategia la ESTRATEGIA utilizada es fundamental para: La decisión de tratar o no tratar La elección de ATB La decisión de retirar ATB

37. Nuevo Infiltrado en Rx o TAC Obtener muestras del TRI Secreciones purulentas Fiebre > 38ºC Leucocitosis o leucopenia + 2 HEMO Cultivo CultivoLíquido Pleural Solicitar Gram Solicitar siembra directa en placa con antibiograma Cultivo convencional Comenzar tratamiento empírico Reevaluar resistencia tratamiento empírico Con baja sospecha de neumonía Reevaluar en12-24 h comenzar tratamiento empírico si paciente no séptico estable Si No

38. BMR + : P.aeruginosa , A. baumannii , S. maltophilia , SAMR Tratamiento empírico combinado Piper-Tazo Ceftazi/Cefepime + Cipro o Levo o Amica + Linezolid Imi/Meropenem Tiempo de hospitalización ≥ 5 d Hospitalización 90 d previos Tiempo de VM ≥ 5 d ANTIBIÓTICOS 90 d previos Ámbito sanitario Corticoides/Bronquiectasias Ecología Local Si No Tto Empírico Adecuado Tto Empírico Precoz Ertapenem o Ceftriaxona SAMR SAMR Pacientes colonizados por SAMR en la Rea

39. ¿Qué ATBs utilizamos? Ecología Local Los Antibióticos utilizados deben estar en función de los microorganismos de cada Rea y de su patrón de resistencia Rello J et al., Am J Respir Crit Care Med 1999 B = Barcelona (n = 59) M = Montevideo (n = 46) S = Sevilla (n = 25)

40. Ninguno Cipro Genta Amica Piperacilina-Tazobactam 80% 82% 81% 96% Cefepima 81% 83% 82% 96% Meropenem 82% 83% 83% 96% Beardsley JR, et al. Using local microbiologic data to develop institution-specific guidelines for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Chest 2006; 130:787-93 Hospital con 830 camas Análisis retrospectivo; N= 111 pacientes consecutivos con neumonía Cobertura de Gram- combinando ATBs

41. Chamot E, et al. Effectiveness of combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteriemia. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:12756-2764 Estudio retrospectivo de 115 episodios de bacteriemia de P.aeruginosa

42. Día 2-3: reevaluar cultivos y respuesta clínica No mejoría clínica Mejoría clínica Cultivos -: investigar otros patógenos, otros diagnósticos u otros sitios de infección Cultivos +: ajustar el TAB y seguir investigando... Cultivos +: Simplificar TAB, ajustar TAB, 8-10 d TAB y reevaluar Cultivos -: Considerar suspender ATB Cultivo convencional

43. Rello J, et al. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004; 32:2183-2190 % 100 episodios neumonía con cepas sensibles Se simplificó TAB en 38 episodios

44. … a los 2 días de comenzar con TAB empírico y … diuréticos… Se retiraron antibióticos

45. Betriu C, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56:349-352 35,8 6,5 2,2 0,7 0,5 0 Resistencias (%) Grupo Bacteroides fragilis (400)

46. Picazo JJ, et al. Vigilancia de resistencias a los antimicrobianos: estudio VIRA 2006. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24:617-28 79,5 8,5 41,4 1,9 17,5 26,4 Resistencias (%) 365 aislamientos E. coli 0 0 5,5 11 17 0,2

47. Tipo de muestra Líquido Abdominal Cultivo habitual Positivo Identificación Microorganismo............: E. coli – Amikacina....................: Sensible – Ciprofloxacina...............: Resistente – Gentamicina..................: Sensible – Tobramicina..................: Resistente Imipenem.....................: Sensible – Meropenem....................: Sensible – El microorganismo aislado presenta una BETA- LACTAMASA DE ESPECTRO EXTENDIDO. El microorganismo es resistente a todas las Penicilinas, Cefalosporinas y Monobactames. Madrid, a 12 de febrero 2007 HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. Area 2.

48. Β-LACTÁMICOS: Bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP y disminuye la síntesis de peptidoglucano

49. Producción de β-lactamasas 400 tipos diferentes (www.lahey.org/studies/webt.htm)

50. Hidrolizan penicilinas, cefalosporinas 1ª-2ª-3ª y aztreonam Son inhibidas por ácido clavulánico, tazobactam y sulbactam No son activas frente a cefamicinas (cefoxitina, cefotetan), carbapenemas Transmitidos por plásmidos Tipo Nº TEM > 90 SHV > 25 CTX-M > 40 OXA PER VEB CMT TLA SFO GES BES IBC >200 β-Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE) E. coli Klebsiella spp.

51. Ben-Ami R, et al. I nflux of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae into the hospital Clin Infect Dis 2006; 42:925-34 Estado funcional DEPENDIENTE 4,2; p=0,004 Consumo de ATBs 3,4; p=0,015 Insuficiencia renal crónica 2,8; p=0,03 Enfermedad hepática 11,1; p=0,02 Consumo de anti-H 2 2,8; p=0,03 Variables asociadas con portadores rectales OR p de microorganismos BLEE+ en la COMUNIDAD ( 10,8% -26/241 )

52. Ertapenem 99,8 97,3 Imi-Meropenem 100 100 Piper-Tazo 96,1 83,8 Amika 99,8 94,6 Levo 80,9 62,2 Cipro 79,6 59,5 Tigecilina 97,5 Amoxi-clav 81 Baquero F, et al. resultados del estudio SMART 2003 Rev Esp Quimioterap 2006; 19:51-9 Morosini M-I, et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2695-9 BLEE (-) BLEE (+) % Sensibilidad E. coli (n=571) Enterobacteriaceae (n=285)

53. Seguin P, et al. Factors associated with multidrug-resistant bacteria in secondary peritonitis: impact on antibiotic therapy Clin Microbiol Infect 2006; 12:980-5 BMR (+) 1 (2%) 4 (18%) 9 (38%) BMR (-) 46 (98%) 18 (82%) 15 (62%) OR (IC 95%) 1 10,2 (1,1-97,8) 27,6 (3,2-236,1) p=0,044 p=0,003 Tipo y Nº Enterococcus spp. (n=1) Enterobacter spp. (n=3) SAMR (n=3) de BMR E. coli BLEE + (n=1) Enterobacter spp. (n=5) P.aeruginosa (n=2) Estancia Hospital < 5 d No TAB previo TAB previo (n=47) (n=22) (n=24) Estancia Hospital ≥ 5 d

54. Infección Intraabdominal Peritonitis Secundaria Peritonitis Terciaria Comunitaria Nosocomial > 5 d, TAB previo Inmunodeficiencia ATB previos Tigeciclina Alergia β-lactámicos BLEE(+) : Ertapenem Cefota + Metronidazol Imipe-Meropenem: BLEE (+) + Linezolid + Voriconazol 3-5 días 7-10 días

55. Imipenem-Meropenem Piper-tazo Ertapenem Voriconazol Fluconazol Linezolid Simplificar según antibiograma