Este documento presenta una revisión sobre la terapia biológica en la artritis reumatoide. En menos de 3 oraciones, resume lo siguiente: Se discuten las opciones de tratamiento biológico disponibles actualmente como anti-TNF, anti-IL6, anti-CD20 y fármacos modificadores de la enfermedad, así como factores a considerar para la selección y cambio de terapia. Finalmente, se mencionan algunas perspectivas futuras como el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, biomarc

1. Biológicos y nuevas moléculas
Simposio de Artritis Reumatoide
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, MSc.
Universidad del Rosario
17-Sep-2015, Bogotá

2. Conflicto de Interés
Ninguno por declarar

3. MTX
1960 1988 1995 1998
+
2005 2010
GC
1948 1975
mAbs
1971
AINESDPCA
Tocilizumab (2010)
Golimumab (2009)
Tofacitinib
(2012)
Etanercept (1998) Etanercept* (2007)
Infliximab (1999)
2000
Adalimumab (2002)
Rituximab (2006)
Abatacept (2005-2011)
Certolizumab (2009)
2015
LEF
Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012
Anakinra (2001)

4. Terapia Biológica en AR
¿Qué objetivos buscamos?
Estrategia Institucional vs. T2T
• Control de síntomas y signos.
• Remisión o baja actividad de la enfermedad.
• Prevenir progresión radiográfica.
• Disminuir discapacidad y mortalidad.
• Mejorar calidad de vida.
• Prevenir aparición de MEAs.
• Efecto ahorrador de esteroide.
• Desmonte de csDMARD.
Listing J et al. Ann Rheum Dis. 2015
Atzeni F et al. Autoimmun Rev. 2013
Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012

5. Sarmiento-Monroy JC 2015
Artritis Idiopática Juvenil
(Poliarticular)
Artritis Reumatoide de
Inicio en el Adulto (ARIA)
Síndrome de Sjögren
Otras EAIs
Autoinmunidad Familiar
Enfermedad CV
Neumopatía
Tabaquismo
Género
Epítope Compartido
Factor Reumatoide
anti-CCP
Grado de respuesta
inflamatoria sistémica
AR

6. − Epítope compartido (HLA DR4)
− Seropositividad (FR y anti-CCP)
− Género masculino
− Tabaquismo
− Altos niveles de VSG y/o PCR
− Compromiso poliarticular y
gran limitación funcional
− Erosiones
− Manifestaciones extra-
articulares (Enfermedad
Cardiovascular)
− Coxitis reumatoide
− Compromiso de articulación
Atlanto-Axoidea
Adaptado de: Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012
Sarmiento-Monroy JC et al. Arthritis. 2012
Artritis Reumatoide
Factores de mal pronóstico

7. Falla o pérdida de eficacia
y/o
toxicidad en Fase I
Se alcanzó el objetivo
a los 6 meses?
Falla de fase II:
ir a Fase III
No
Si
Continuar igual
esquema
Iniciar biológico
anti-TNF o
Abatacept o
Tocilizumab o
Rituximab
Se alcanzó el objetivo
a los 6 meses?
No
Cambiar estrategia con
FARME convencionales:
MTX
LEF, SSZ
Monoterapia o en
combinación
Fase III
Presencia de factores de mal pronóstico Ausencia de factores de mal pronóstico
Terapia Biológica en AR
¿Cuándo considerarla?
Adaptado de: Smolen JS. Ann Rheum Dis. 2014
Fase II

8. Terapia Biológica en AR
¿Cuándo iniciar de forma temprana?
Coxitis
Reumatoide*
Compromiso
Atlanto-
Axoideo
Diabetes
Mellitus T2
no controlada
MEA Severa*
*Imágenes reproducidas con autorización de los pacientes

9. Terapia Biológica en AR
¿Qué debemos hacer antes?
Adaptado de: Winthrop K. Rheum Dis Clin N Am. 2012

10. Terapia Biológica en AR
¿Qué debemos hacer antes?
Adaptado de: Smolen J et al. Ann Rheum Dis. 2010

11. anti-CD20anti-IL6
bDMARD
anti-TNF
Co-
estimulación
1 32 4
Adaptado de: van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011
Terapia Biológica en AR
¿Qué opciones tenemos?
tsDMARD
anti-Citoquinas anti-Celulares
i-JAK
5
RituximabTocilizumab
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
pegol
Abatacept Tofacitinib

12. Schork NJ. Nature. 2015
Terapia Biológica en AR
¿Personalizada?

13. bDMARDs en AR: factores asociados a respuesta
bDMARD
Factores
anti–TNF anti–IL6 anti–CD20
Co-
estimulación
Genéticos
TNFα, HLADRB3, FCGR,
MMP-3, IL10, PON1
IFN, TRAF1, 158VV
FCGR3A
Medio
Ambientales
No fumadores
Asociados al
Paciente
Género masculino
Menor edad
Nivel educativo
No obesidad
Asociados a la
Enfermedad
Seropositividad (?)
↑PCR
↓HAQ, ↑DAS28 basal
+MTX, no GC/AINES
No erosividad
↑PCR, VSG (?)
↓HAQ, ↑DAS28 basal
FR+++, anti-CCP+
↓HAQ, ↑DAS28 basal
FR+, anti-CCP+
↑DAS28 basal
Farmacológicos
bDMARD naïve
↓HACA, ↑niveles de
fármaco
Falla a anti-TNF
↓ número de bDMARD
previos
bDMARD naïve
Otros
↑ApoA-1, EGF, MCP-1
↓RANKL
Sinovial: ↑TNFα,
↓COMP, agregados Ls
↓CD95+, CD8+CD28+,
plasmablastos
Daïne CI and Morel J. Mediators Inflamm. 2014
van den Broek M et al. Current Opin Pharm. 2013
Marotte Humbert and Miossec Pierre. Joint Bone Spine. 2010

14. Terapia Biológica en AR
anti-TNF
Amplia experiencia
MEA (escleritis, epiescleritis, uveítis, ECV)
Coexistencia con enfermedades auto-
inflamatorias (EA, EII, APs)
Preferencia del paciente
Ausencia de contraindicaciones
Factores diferenciales entre moléculas
Decisión según riesgo de TB
Femenina, 54 años
- AR establecida (8 años), seropositiva
(FR 34), erosiva (Rx)
- MEA: Escleritis anterior
- Previo: SSZ, LEF, CQ, PDN
- Actual: ADA + MTX
Imagen reproducida con autorización del paciente

15. Reactantes de Fase Aguda elevados
(VSG, PCR, Trombocitosis)
Síndrome constitucional
MEA (anemia por enfermedad crónica)
Necesidad de monoterapia (intolerancia al MTX)
Garantizar aplicación (IV)
Preferencia del paciente
Ausencia de contraindicaciones
Terapia Biológica en AR
Tocilizumab
Femenina, 30 años
- AR establecida (4 años), seropositiva
(anti-CCP 74), erosiva (Rx)
- Anemia normocítica normocrómica
- VSG 120, PCR 117 mg/L, PLQ 544.000
- Previo: MTX, LEF, SSZ, PDN
- Actual: TCZ
Imagen reproducida con autorización del paciente

16. Síndrome Autoinmune Múltiple
Poliautoinmunidad
Seropositividad (FR, anti-CCP y/o ANA, ↑IgG)
MEA (vasculitis)
Esquema de aplicación (6–12m)
Factores Socio-Económicos
Garantizar aplicación (IV)
Preferencia del paciente
Ausencia de contraindicaciones
Terapia Biológica en AR
Rituximab
Imagen reproducida con autorización del paciente
Masculino, 25 años
- AR establecida (4 años), seropositiva
(FR 148, CCP 500), no erosiva (Rx) + LES
(ANA 1/640, anti-DNA 1/2560, C3/4) +
Síndrome de Sjögren (anti-Ro 72 -La 81)
- Previo: RTX, PDN
- Actual: MTX + CQ

17. Perfil infeccioso desfavorable (TB)
Presentaciones IV/SC
Preferencia del paciente
Ausencia de contraindicaciones
Terapia Biológica en AR
Abatacept
Masculino, 34 años
- AR establecida (3 años), seropositiva
(FR 317, anti-CCP 54), no erosiva (Rx)
- TB latente tratada (2014)
- Previo: HCQS, LEF, PDN
- Actual: ABA + MTX
Imagen reproducida con autorización del paciente

18. Falla a un primer bDMARD
Imposibilidad para mantener cadena de frío
Dificultades para aplicación IV
Preferencia del paciente por VO
Ausencia de contraindicaciones
Terapia Biológica en AR
Tofacitinib
Femenina, 47 años
- AR establecida (15 años), seropositiva
(FR), erosiva (Rx manos)
- Previo: RTX (falla primaria), LEF
- Actual: MTX + CQ + PDN
- DAS28: 5.2 (alta actividad)
Imagen reproducida con autorización del paciente

19. Terapia Biológica en AR
Singh JA et al. Lancet. 2015
Lahiri Manjari et al. Best Prac & Res Clin Rheum. 2015
Thyagarajan V et al. Semin Arthritis Rheum. 2012

20. Rosman et al. BMC Medicine. 2013
Amaya-Amaya JC et al. Arthritis. 2012
Scott DL. Clin Pharmacol Ther. 2012
Terapia Biológica en AR
ADA

21. Terapia Biológica en AR
Eficacia: RCT
Etanercept
TEMPO, ADORE, ERA,
ETA, COMET, TEAR,
JESMR, CAMEO
Infliximab
ASPIRE, ATTRACT,
RISING, BeST, SWEFOT,
RISING, RRR
Adalimumab
ARMADA, PREMIER,
STAR, GUEPARD,
CONCERTO, OPERA,
HONOR, HIT HARD,
OPTIMA
Golimumab
GO-BEFORE, GO-AFTER
GO-FORWARD,
GO-FURTHER
Certolizumab
RAPID1-2, FAST4WARD,
REALISTIC, CERTAIN
ADACTA
SAMURAI, SATORI,
AMBITION, ACT-
RAY, ACT-STAR,
ACT-SURE
OPTION, TOWARD,
RADIATE, TAMARA,
SURPRISE,
FUNCTION
SUMMACTA
DANCER
REFLEX
SUNRISE
SWITCH-RA
AGREE, AIM,
ATTAIN, ATTEST,
ASSURE, ARRIVE
AMPLE, ALLOW,
ACCOMPANY,
ACQUIRE
ADJUST
AVERT
ORAL Solo
ORAL Sync
ORAL Standard
ORAL Scan
ORAL Step
Maloney DG. N Engl J Med. 2012
Yamaoka K et al. Expert Opin Pharmacother. 2014
anti-TNF
TofacitinibAbataceptRituximabTocilizumab

22. Subcutaneous Abatacept in patients with
Rheumatoid Arthritis: a real-life experience
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, Milena Rodríguez-López, Mónica Rodríguez-Jiménez,
Nicolás Molano-González, Adriana Rojas-Villarraga, Rubén Darío Mantilla.
- 70 pacientes Colombianos con AR (ACR 1987), FUNINDERMA, 6 meses.
- Estratificación según tratamiento previo:
MTX-IR (n=25), Switch ABA IV—SC (n=21) y TNF-IR (n=24).
- Eficacia: RAPID3 (mensual), DAS28, respuesta EULAR.
- Seguridad: reporte de RAM (mensual).
Sarmiento-Monroy JC et al. Ann Rheum Dis. 2015
RAM n/N
Infecciones 33/70
ITRS 25/70
Bronquitis 3/70
IVU 1/70
Zoster 2/70
Constitucional 28/70
Cefalea 27/70
Gastrointestinal 15/70
Respiratorio 8/70
Síntomas secos 7/70
Local 7/70
Misceláneas 4/70

23. Continuar igual
esquema
Cambio de diana terapéutica
Otro FAME convencional + biológico
Se alcanzó el objetivo
a los 6 meses? Si
Segundo anti-TNF
Abatacept
Tocilizumab o
Rituximab
Falla o pérdida de eficacia
y/o
toxicidad en Fase II
Cambio a Tofacitinib
(± FAME convencional)
Otro FAME convencional
+ biológico
Objetivo
a los 6 meses?
Terapia Biológica en AR
¿Cuándo cambiar?
Adaptado de: Smolen JS. Ann Rheum Dis. 2014
Fase III
No

24. anti-TNF2
Terapia Biológica en AR
¿Por cuál cambiar?
• Pacientes que fallan a un primer anti–TNF pueden
responder a un segundo.
• La razón de suspensión de un segundo anti–TNF
usualmente es la misma.
• Es probable que pacientes que fallan a un segundo
anti–TNF, fallen a un tercero.
• El tipo de falla es relevante (primaria-secundaria).
• La secuencia y el tipo de cambio puede influir en la
eficacia de terapia anti–TNF.
• Terapia anti–Celular vs. anti–Citoquina.
• Discapacidad, progresión radiográfica y seguridad.
anti-TNF3anti-TNF
Atzeni F et al. Autoimm Rev. 2011
van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011
Das S et al. Ann Rheum Dis. 2014
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
pegol

25. Terapia Biológica en AR
Aspectos por resolver
van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2011
• Estudios cabeza-cabeza
• Dosis óptima
• Medicina personalizada
• Costo–efectividad
• Efectos a largo plazo
• Fase Subclínica
• Artritis no diferenciada
• AR temprana
• AR establecida
• Tratamiento de MEAs
• Morbilidad
• Suspensión de bDMARD

26. Terapia Biológica en AR
Perspectivas
• Otras moléculas (dianas terapéuticas conocidas).
• Nuevas dianas terapéuticas.
• Nuevas presentaciones: Tocilizumab (SC), Golimumab (IV).
• Estudios Cabeza-Cabeza.
• Identificación y validación de Biomarcadores.
• Medicina Personalizada.
• Desarrollo de Biosimilares.
• Vacunación contra citoquinas.
Keystone EC. Ann Rheum Dis. 2015

27. Terapia Biológica en AR
Conclusiones
Optimización de Terapia Biológica y nuevas moléculas
• Garantizar eficacia y tolerancia con csDMARDs.
• Selección adecuada de pacientes para inicio de bDMARDs.
• Estratificar riesgo de RAM previo al inicio.
• Identificar factores asociados a respuesta (elección).
• Monitorización de eficacia y seguridad.
• Cambio de bDMARD según paciente.
• Experiencia del mundo real.
• Necesidad de más Registros en América Latina.

29. Gracias