Artritis reumatoidea 2011 hesv

Un poco de BASICO… Dr. Hector Simosa R3 Medicina Interna

Promotor-inhibidor TOB DESOCUPADO

Artritis Reumatoidea Dr. Hector Simosa R3 de Medicina Interna

Historia 1800: Dr. Augustin Jacob Landré-Beauvais: Gota asténica primitiva 1859: Sir Alfred Garrod Artritis reumatoide Sir Alfred Garrod

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO Y POSIBLES CAUSAS

Epidemiología Incidencia: 30/100.000 Prevalencia: 1%-5% Razón mujer-hombre: 2-3:1 Puede presentarse a cualquier edad Pico: 30-55 años Tanto la severidad como la incidencia parecen ir en disminución 1 1- Arthritis Rheum 2002 Mar;46(3):625-31.

Factores del género La susceptibilidad a padecer AR se ve afectada con mecanismos dependientes del género no del todo comprendidos El estrógeno tiene efectos estimulantes del sistema inmune: Inhibe función supresora cél. T supresoras Estimula acción cel. T helper 2 Cél. sinoviales y cel. T de memoria tienen receptores de estrógeno 3 2- J Immunol 1985 Jan;134(1):204-10 3 - J Rheumatol 2000 Jul;27(7):1638-42.

Factores del género 4.- Arthritis Rheum 2004 Nov;50(11):3458-67. 5 - N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71. 6 - Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3087-94 7 - Rheumatology (Oxford) 2002 Mar;41(3):285-9.

Susceptibilidad genética Gemelos monocigotos tienen concordancia de 12-15% de desarrollar AR en comparación con el 3.5% de los gemelos dicigóticos 8,9 Familiar de 1° grado de pte con AR tiene odds ratio de 1.5 comparado con controles 10 Se estima que los factores genéticos contribuyen entre un 53-65% en el riesgo de contraer AR 11 8- J Rheumatol 1986 Oct;13(5):899-902. 9 - Br J Rheumatol 1993 Oct;32(10):903-7. 10 - Ann Rheum Dis 1996 Feb;55(2):89-93. 11 - Arthritis Rheum 2000 Jan;43(1):30-7

Susceptibilidad genética Existe un “overlap” significativo entre los factores de riesgo (FR) genéticos para AR y los genes identificados como factores de riesgo para otras enfermedades autoinmunes 12 : 12 - Am J Hum Genet 2001 Apr;68(4):927-36. Epub 2001 Mar 9.

Susceptibilidad genética Asociación de AR con epítopo en la 3ª región hipervariable de las cadenas- β HLA-DR: Epítopo compartido (EC) 13 Incidencia y prevalencia mucho mayor de AR en individuos portadores Varios otros polimorfismos: Promotor del FNT- α PTPN22 ( codifica la proteína linfoide tirosina fosfatasa ) “SNP C  T” = impide regulación de celulas T STAT4 13 - Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):921-8

Tabaquismo Fuerte FR, sobre todo en portadores del EC 14 Podría ser también FR para mayor severidad 15,16 Dejar de fumar podría prevenir el desarrollo de AR 17 14 - Arthritis Rheum 1999 May;42(5):910-7 15- Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):463-9, 16 - J Rheumatol 2000 Mar;27(3):630-7. 17- Am J Med 2002 Apr 15;112(6):465-71.

Enfermedades infecciosas Probable factor gatillante No existe prueba de infección bacteriana alguna como contribuyente a AR Se siguen estudiando las infecciones virales, que parecen más probables contribuyentes Se sospecha principalmente de: Proteus mirabilis 18 Mycoplasma spp. 19,20,21 Virus Epstein-Barr 22,23 Retrovirus 24,25 18 - Ann Rheum Dis 1992 Nov;51(11):1206-7. 19 - Br J Rheumatol 1997 Mar;36(3):310-4., 20 - J Rheumatol 2000 Dec;27(12):2747-53., 21 - Arthritis Rheum 1997 Jul;40(7):1219-28. 22 - J Clin Invest 1975 May;55(5):1067-73. 23 - J Clin Invest. 1981 Mar;67(3):681-7. 24 – Arthritis Rheum 1991 Jun;34(6):714-21. 25 - Arthritis Rheum. 2006 Feb 15;55(1):123-5.

Figure 1 Schematic illustration of the etiological hypothesis for P. gingivalis and citrullinated α-enolase involvement in RA Lundberg, K. et al. (2010) Periodontitis in RA—the citrullinated enolase connection Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.139

Superantígenos y proteínas de shock caliente (HSPs) Los superantígenos pueden activar múltiples clones de cél. T a través de un gran proceso independiente del complemento. Ejemplos de superantígenos: Endotoxinas estafilocócicas HSPs: Prot. Intracelulares inducidas por noxas ambientales (calor, agentes infecciosos y stress oxidativo) Hipótesis: Las HSPs comparten determinantes antigénicos con otras prots. del huésped, resultando en el desarrollo de anticuerpos de reacción cruzada. 26, 27 26 - Nat Med 1995 May;1(5):448-52 27 - Clin Exp Immunol 1988 Nov;74(2):211-5.

Autoanticuerpos Si bien la presencia de FR por sí sola no causa AR, los ptes con títulos elevados de FR tienen mayor probabilidad de enf. extrarticular que los seronegativos El FR y los péptidos citrulinados anticíclicos (anti-CCP) pueden estar presentes en la sangre antes de la aparición de la artritis. 28-31 Aunque pueden representar enfermedad silente, también pueden ser vistos como un FR para el desarrollo de la AR. 1.5 años previos al diag: 28 - J Rheumatol 1991 Sep;18(9):1282-4. 29 - Arthritis Rheum 2003 Oct;48(10):2741-9. 30 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):380-6. 31 - Arthritis Res Ther 2004;6(4):R303-8. Epub 2004 May 11.

http://bmb-it-services.bmb.psu.edu/wang/wang_labweb/Research.html

http:// en.wikipedia.org/wiki/File:Mutual_MMP_activation.svg

http:// ki.se/ki/jsp/polopoly.jsp?d =35129&a=53517&l=en

Linfocitos T 50% de cels del pannus La mayoria CD4+ o de memoria Estudios actuales tratan de identificar los L-T iniciales para identificar el antígeno inicial, sin éxito hasta el momento. Coestimulación entre L-T y otras cels con actividad inmune es fundamental 32,33 Abatacept interrumpe este proceso; resultados prometedores en ensayos clínicos 34 Al parecer existe coestimulación en exceso, ergo, la activación de L-T puede autoperpetuarse 35,35,37 32- Curr Opin Immunol 1992 Jun;4(3):265-70. 33 - Cell 1992 Dec 24;71(7):1065-8. 34 - N Engl J Med 2005 Sep 15;353(11):1114-23. 35 – J Immunol 1988 May 15;140(10):3324-30. 36 – N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71. 37 - J Immunol 1994 Aug 1;153(3):1378-85.

Linfocitos T Apoptosis de L-T parece estar inhibida 38 Mutación de p53 ¿Rol estatinas? 39 Autoantígenos: mantienen una continuación de la respuesta inmune una vez iniciada. Se sospecha de: Colágeno tipo II 40 Antígeno de glicoproteina cartilaginosa 39 41 IgG 42 Péptidos citrulinados 43 38- Arthritis Rheum 1994 Jan;37(1):113-24. 39 - Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):579-86. 40 - Arthritis Rheum. 2005 Dec;52(12):3829-38. 41 - Arthritis Rheum 2004 Feb;50(2):444-51. 42 – Arthritis Rheum. 2005 Jan;52(1):80-3. 43 – Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.

Desarrollo del pannus Neovasculogénesis 44 Migración celular Cascada de citokinas con maduración del sinovio reumatoide FNT 45 Acumulación de L-T Helper 1 46 Mastocitos 47 44 - J Clin Invest 1999 Jan;103(1):3-4. 45 - Blood. 2006 Jul 1;108(1):253-61. Epub 2006 Mar 14. 46 - Nat Clin Pract Rheumatol. 2005 Nov;1(1):31-9.. 47 - N Engl J Med 2003 Apr 24;348(17):1709-11.

Células sinoviales del pannus Fenotipo transformado 48 No pueden dar metástasis Poderosa capacidad de invadir tej. conectivo del cartílago y tendón Capacidad de diferenciación y activación de osteoclastos 49 Apoptosis inhibida 50 Síntesis metaloproteinasas 51 48- Arthritis Rheum 1997 Feb;40(2):249-60 49 - Arthritis Rheum 2000 Nov;43(11):2523-30 50 - Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Sep 30;94(20):10895-900. 51 - Arthritis Rheum 2004 Oct;50(10):3112-7

Consecuencias de la acción del pannus Destrucción del cartílago 52 Destrucción ósea sin neoformación compensatoria 53 52- Clin Exp Rheumatol 1998; 16:245. 53 - Nat Med. 2007 Mar;13(2):156-163. Epub 2007 Jan 21

Linfocitos B Factor reumatoideo: Ig reactivas contra epítopos de la parte Fc de la IgG Si es positivo de forma persistente, enfermedad más severa 54 Puede autoorganizarse en moléculas más complejas (complejos inmunes) que mantienen proceso inflamatorio 55 54- Ann Rheum Dis 1992 Sep;51(9):1029-35. 55 - Arthritis Rheum 1985 Mar;28(3):241-8

Activación del complemento Actividad inflamatoria intrínseca Indica la presencia de complejos inmunes en tejidos de suficiente tamaño como para activar de forma independiente todo el sistema de respuesta inmune

Factores no inmunológicos NO 55 Neuropéptidos 56,57,58 Metabolitos Ác. Araquidónico 59 Factores fibrinolíticos 60 Aumento de presión intrarticular 61 55- Rheumatology (Oxford) 2004 Sep;43(9):1116-20. Epub 2004 Jun 22 56 - J Cell Physiol 2004 Nov;201(2):167-80. 57 - Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1761-7. 58 - Rheumatology (Oxford). 2008 Jan;47(1):36-40. 59 - J Clin Invest 2002 Sep;110(5):651-8. 60 - J Clin Invest 1992 May;89(5):1469-77. 61 - Ann Rheum Dis 1995 Aug;54(8):670-3.

van Venrooij and Pruijn Arthritis Research & Therapy 2008 10 :117 doi:10.1186/ar2504

DIAGNÓSTICO, CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Diagnóstico temprano: ¿Porqué? Se considera diagnóstico temprano de AR cuando éste es realizado dentro de 3-6 meses desde el establecimiento de síntomas articulares Las erosiones, osteopenia y pérdida de cartílago ocurren en los primeros 2 años de enfermedad en ausencia de terapia La irreversibilidad del daño depende primariamente del tiempo que pase antes que se efectúe un tratamiento satisfactorio 62- Rheumatology (Oxford) 2004 Jul;43(7):906-14. Epub 2004 Apr 27 63 - Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3226-35.

Diagnóstico: Criterios revisados ACR (American College of Rheumatology) 4 o +: AR (S y E: 90%) Los primeros 4 criterios deben haber estado presentes por al menos 6 meses

Historia forma clásica Comienzo insidioso Síntomas constitucionales y musculoesqueléticos vagos, que pueden durar por semanas o meses antes que la sinovitis sea aparente Dolor, rigidez y aumento de volumen en articulaciones comprometidas

Datos claves historia La rigidez matinal es muy inespecífica, pero toma valor diagnóstico cuando es mayor a 1 hora La cronicidad de los síntomas es fundamental

Características claves examen físico El hallazgo clínico más característico de la AR es la artritis que involucre las art. MCF e IFP de ambas manos Los nódulos reumatoideos son altamente específicos, pero sólo están presentes en el 30% de los casos y son de aparición tardía

Compromiso cervical Prevalencia: 4-60% FR: Inicio en edades avanzadas Sinovitis muy activa Compromiso erosivo periférico rápidamente progresivo Puede comprometer art. Atlantoaxial y subaxiales (entre C1-C2) Subluxación anterior, posterior o vertical

Compromiso cervical Síntomas subluxación: Cefalea occipital Cuadraparesia espástica Analgesia en manos o pies Episodios autolimitados de disfunción medular Al mover las manos, parestesias en brazos u hombros

Compromiso cervical Signos subluxación: Pérdida lordosis occipitocervical Resistencia a movilidad pasiva Protrusión anormal del arco axial Episodios autolimitados de disfunción medular Signos neurológicos: Reflejos osteotendíneos aumentados Babinsky (+) Debilidad, espasticidad o atrofia muscular

Exámenes de laboratorio FR 70% ptes Poco específico Anticuerpos Anti-CCP E: 93-97% Reactantes fase aguda VHS y PCR Anemia de enf. crónica

Exámenes de laboratorio Leucocitosis Trombocitosis ANA 30-40% + Líquido sinovial inflamatorio Leucocitosis con predominio PMN, glucosa baja, C3 y C4 bajos. Hipoalbuminemia

Imagenología Erosiones en cartílago y hueso Inespecíficas Rx basta Evolución daño articular: 1 año: 15-30% 2 año: 90% Otros: RNM, eco Doppler color

Imagenología Rx cervical lateral ¿Cuello en flexión? > 3 mm de separación entre el diente del odontoides y el arco anterior del axis Línea espinolaminar hacia posterior en C2

Arco anterior del atlas Arco posterior del atlas Lámina densa Proceso laminar C2 Proceso espinoso C6 Foramen intervertebral C7-T1 Espacio retrofaríngeo (Normal < 7mm) Espacio retrotraqueal (normal <2cm).

Línea vertebral anterior Línea vertebral posterior Línea espinolaminal Línea interespinosa

Pronóstico 70% de erosiones detectables por Rx en manos y pies ocurren en los 2 primeros años En 20 años, sobre el 60% de los pacientes están en CF III o IV Incidencia aumentada de: Infecciones Enfermedad cardiovascular Linfomas Expectativa de vida es menor que controles sanos, especialmente en pacientes con: Enfermedad poliarticular Enfermedad extrarticular Actividad de enfermedad persistente (PCR, VHS elevados) FR (+) y complejos inmunes circulantes Cadena HLA-DR “epitopo compartido”

Tto no farmacológico y preventivo Reposo alternado con ejercicio Fisioterapia Terapia ocupacional Nutrición y dietas Protección ósea Factores modificadores del riesgo para ateroesclerosis Vacunas

Terapia Combinada Poca evidencia concluyente de beneficio en terapias combinadas de FARMEs no biológicos, SALVO que MTX este incluido en el régimen Uso temprano de corticoides y descontinuación + FARMEs no biológicos (que incluya MTX) es superior a monoterapia MTX + inhibidor FNT- α : ↓ actividad enf y progresión Rx

Estudios de laboratorio Básicos A todos los pacientes: Hemograma Fx renal Fx hepática Antes de MTX, leflunomida o DMARDs biológicos: Screening para hepatitis B y C en ptes con FR (+)

Estudios de Laboratorio Básicos Hidroxicloroquina: Ex. Oftalmológico completo el 1er año Debe repetirse anualmente en quienes tengan FR (+). Debe repetirse cada 5 años en los demás Antes de FARMEs biológicos: PPD, Rx tórax

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Glucocorticoides Prednisona: 1-2 mg/kg diarios (Meticorten, vitazon) (5, 20, 50 mg TAB) Metilprednisolona: (medrol, 16 mg TAB), (4-80 mg/día) Deflazacort: 6-90 mg/día (calcort), (6-30 mg)

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA FARME: Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la enfermedad Methotrexato Sales de oro Antipalúdicos Penicilamina Sulfasalazine Minociclina Inicio de acción a las 3-4 semanas Máxima respuesta entre 2 a 6 meses 7,5 a 25 mg semanales VO o parenteral Efectos secundarios: neutropenia, lesión hepática, toxicidad pulmonar (distrés respiratorio) linfomas Ácido fólico y ácido folínico (leucovorina cálcica) 24 horas antes disminuye efectos secundarios Zexate (amp) (50mg/2cc) Inhiben la capacidad fagocítica de neutrófilos Inactivan parcialmente la cascada del complemento Bloquean funciones de linfocitos T y monocitos, incluyendo la producción de citocinas 10 mg IM como dosis de prueba 25 a 50 mg/semana hasta 1 gr Continuar con 50 mg cada 15 días en 6 dosis Después cada 4 semanas por tiempo indefinido Inhibición de la liberación de prostaglandinas y enzimas lisosomales Inhibición de la proliferación linfocítica y producción de inmunoglobulinas, probablemente vía bloqueo de IL-1, y mediante la modificación del procesamiento del antígeno por las moléculas HLA-II, alterando el pH lisosomal 250 mg/día de cloroquina (4 mg/kg/día) 200-400 mg/día de hidroxicloroquina (6,5 – 7 mg/kg/día) (plaquinol, 200 mg TAB) Toxicidad retineana 25-30% responden solamente 125-250 mg/día hasta 750 – 1000 mg/día Vía oral Efectos tóxicos dependientes de la dosis 0,5 gr BID  incrementar cada semana 0,5 gr hasta que el paciente responda clínicamente o se alcancen dosis de 3 gr/día Neutropenia, trombocitopenia  10-25% HC cada 2-4 semanas por 3 meses y luego cada 3 meses Azulfidine 500 mg TAB Más efectiva en el primer año Mecanismo de acción no es claro  propiedades anti-inflamatorias  inhibición de enzimas destructivas como colagenasa 200 mg/día Efectos secundarios infrecuentes, excepto vértigo en 10%

Inmunodepresores y citotóxicos Azatioprina Leflunomide Ciclofosfamida Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos Bloquea producción de células inmunocompetentes Linfopenia T y B Acción antiinflamatoria: inhibición de la división de células precursoras de monocitos, limitando la infiltración por éstos en zonas de inflamación Efecto secundario adverso más importante es la aplasia medular, fundamentalmente de linfocitos y monocitos. Azaprin 50 mg TAB Inhibidor de la síntesis de pirimidinas 100 mg por 3 días, luego 20 mg/día Diarrea, rash, alopecia reversible, hepatoxicidad, pérdida de peso Carcinogénica, teratogénica Vida media de 2 semanas Contraindicada en mujeres premenopáusicas Arava, 20 y 100 mg TAB Inhibe replicación de ADN Depleción de linfocitos B e interfiere en sus funciones produciendo una disminución en la producción de inmunoglobulinas Biodoxan, endoxan, 50 mg TAB 50-100 mg/día

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Inhibidores de TNF Etanercept: 25 mg VSC, 2 veces por semana o 50 mg/semana Infliximab: 3-10 mg/kg IV al inicio, luego, a la 2º, 6º, 10º y 14º semana Adalimumab: 40 mg VSC/semana 60% de resultados beneficiosos

FÁRMACOS DIRIGIDOS AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA AINE Ácido Acetil Salicílico y derivados Paraaminofenoles: Paracetamol Pirazolonas: dipirona Fenilpropiónicos: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno Indometacinas Fenilatocéticos: Diclofenaco, Aceclofenaco Pirrolacéticos: Ketorolaco Fenamatos: Ácido mefenámico Oxicams: Meloxicam, piroxicam Clonixinato de Lisina Inhibidores COX2: Celecoxib

El lado oscuro de los FARMEs Efectos colaterales importantes Ejemplo: MTX Pulmón Hígado Med. ósea

“ The list of medications considered safe during pregnancy, according to the most recent evidence, includes steroids, hydroxychloroquine, sulphasalazine, and azathioprine. Unsafe drugs are methotrexate, leflunomide, and biologics (anti–tumor necrosis factor [TNF] agents and rituximab).”

Indexes Tested DAS28 = 0.56*√(TJC28) + 0.28*√(SJC28) + 0.36*Ln(CRP*10 + 1) + 0.014*PtGA (0-100 scale) + 0.96 Levels tested: DAS28 < 2.6; DAS28 < 2.0 SDAI (Simplified Disease Activity Index) = TJC28 + SJC28 + PtGA (0-10 scale) + PhGA (0-10) + CRP (mg/dL) Level tested: SDAI < 3.3

ACR/EULAR 2011 Provisional Definitions of Remission for Clinical Trials Boolean Based Definition At any time point, a patient must satisfy all of the following: Tender Joint Count ≤1 Swollen Joint Count ≤1 CRP ≤1 mg/dL Patient Global Assessment ≤1 (on a 0-10 scale) Index Based Definition At any time point, a patient must have SDAI ≤3.3

ACR-EULAR 2011 Definition of Remission For clinical practice Boolean SJC, TJC, PtGA all ≤1 Index-based CDAI ≤2.8 CDAI=SJC+TJC+PhGA+PtGA For clinical trials Boolean SJC, TJS, PtGA, CRP all ≤1 Index-based SDAI ≤3.3 SDAI=SJC+TJC+PhGA+PtGA+ CRP (mg/dl)

Santiago 1: 2-7 “ Hermanos mios, tened por sumo gozo cuando halleis en diversas pruebas, sabiendo que la prueba de vuestra fé produce paciencia. Mas tenga la paciencia su obra completa, para que seais perfectos y cabales, sin que os falte cosa alguna. Y si alguno de vosotros tiene falta de sabiduria, pídala a Dios, el cual dá a todos abundantemente y sin reproche, le será dada. Pero pida con fé, no dudando nada; porque el que duda es semejante a la onda de mar, que es arrastrada por el viento y echada de una parte a otra. No piense, pues, quien tal haga, que recibirá cosa alguna del Señor.”

http:// www.enotes.com/topic/Posttranslational_modification

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