Este documento describe la historia del tratamiento del dolor desde las civilizaciones antiguas hasta el desarrollo moderno de los antiinflamatorios no esteroideos como la aspirina. Se detalla el uso de plantas medicinales por parte de las primeras sociedades y el descubrimiento de analgésicos como la morfina y la aspirina. Asimismo, explica los mecanismos de acción de los AINEs a través de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas.

1. INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLOGIAS
Laboratorio de patología

2. AntecedentesHombre primitivo
El hombre primitivo creía que el dolor
estaba localizado en el cuerpo y que
lo causaban demonios, humores
malignos o espíritus de muertos que
entraban en el cuerpo a través de
orificios.
El hombre del Neolítico hace más de
9.000 años trataba el dolor desde el con
plantas, sangre de animales, así como el
uso de frío y calor.
Su tratamiento consistía en ritos mágicos,
hechizos y comunicación con dioses.

3. Civilizaciones Antiguas
Antecedentes
Mesopotamia 3000 a.C.
"Asu" era el "médico" encargado de
realizar exorcismos para aliviar el
dolor. Decían oraciones para
conseguir el perdón de los dioses, a
la vez que empezaban a utilizar
hojas de mirto.
Sumeria- 4000 a.C.
Empleaban el hulgil o
planta de la alegría.
(adormidera o amapola)
Imperio asirio 2000 a.C.
Los asirios realizaban
circuncisiones con una
técnica que consistía en la
compresión bilateral de las
arterias carótidas a nivel
del cuello para producir
una isquemia cerebral y la
aparición de un estado
comatoso.

4. • Antiguo Egipto Antecedentes
El dolor era percibido para
esta sociedad, como un
castigo de los dioses
Sekhament y Seth.
Consideraban el orificio nasal
izquierdo y los oídos como las
vías de entrada de la
enfermedad y de la muerte,
con lo que el tratamiento obvio
era purgar dicho "dolor" a
través de esas vías.
Las civilizaciones del antiguo
Egipto (1000-1500 a.C.)
comenzaron a usar narcóticos
vegetales:
• Adormidera
• Mandrágora
• Cannabis (hachís)

5. • Antigua China
Antecedentes
Los antiguos chinos
creían que el dolor era
una pérdida del equilibrio
del ying y el yang, para
ellos el dolor se asentaba
en el corazón.
Artemisia vulgaris
Huang Ti (2.600 a.C.) producía analgesia y anestesia
de dos maneras: dando hachís a sus pacientes y
"acupuntura”
Comenzó la moxibustion, encendiendo
pequeñas cantidades de artemisa sobre
la piel del paciente para aliviar dolor.

6. • Antigua Grecia
Antecedentes
En la Grecia antigua,
personas afectadas por
dolor se iban a dormir a los
templos de Esculapio, dios
de la medicina, donde los
sacerdotes les
administraban pociones,
vendajes y energías místicas
(opio).
Los druidas utilizaban
la reina de los prados,
Filipéndula ulmaria,
que posee precursores
del ácido
acetilsalicílico.
Adormidera o amapola real
(Papaver somniferum)
Mandragora autumnalis
(Mandrágora)

7. Planteaba el dolor como una alteración del equilibrio normal
del organismo, que yacía en el corazón.
El mismo Hipócrates describe el uso de la corteza del sauce
blanco, precursor del ácido acetilsalicílico, y lo recomendaba
para aliviar dolencias de parto.
460-377 a.C. Hipócrates
Salix alba

8. • En 1828, Johann Buchner, profesor de
farmacia en la universidad de Munich,
aisló una pequeña cantidad de polvo
cristalino amarillento, de sabor
amargo, de la corteza del sauce (Sallix
alba) que denominó salicilina y a la
que atribuyó las propiedades
analgésicas del citado vegetal.
En 1838 Raffaele Piria, un químico italiano,
sintetizó el ácido salicílico mediante hidrólisis y
oxidación del salicilaldehído, lo que permitió la
producción industrial de este producto como
analgésico. Sin embargo este fármaco provocaba
una marcada toxicidad gástrica que limitaba
enormemente su consumo.
1828, Johann Buchner
1838 Raffaele Piria

9. • Félix Hoffman químico
alemán que trabajaba en la
entonces fábrica de
colorantes Bayer, mejoró la
tolerabilidad del producto y
logró sintetizar el ácido
acetilsalicílico que fue
patentado en 1899.

10. • En 1949 el grupo de Philip Hench publicó sus
resultados conseguidos en pacientes artríticos con
un producto de la corteza suprarrenal que
denominaron cortisona. Sin embargo en la década
siguiente, resultaron patentes los efectos adversos
del uso incontrolado de corticoides

11. • Así nacieron los AINE que son antiinflamatorios no esteroideos
• La enzima responsable de la acción de los AINE, llamada prostaglandina-endoperóxido sintetasa o
ciclooxigenasa de ácidos grasos (COX) fue caracterizada en detalle por primera vez en 1967, utilizando
preparaciones de vesícula seminal de carneros.
• En 1970 en Londres,en los laboratorios de John Vane se implicó a las prostaglandinas en el mecanismo de
acción de los AINE.
• Una década después se obtuvo una forma purificada y enzimáticamente activa de COX y ya a finales de los
80, tras la observación de un tipo de actividad COX diferente que se producía en respuesta a estímulos
proinflamatorios se demostró que existían dos isoformas de COX (codificadas por genes diferentes) con
una elevada homología en su secuencia de aminoácidos pero con diferentes perfiles funcionales.
• Con este descubrimiento comenzaba el presente, una etapa de notable avances en este terreno que han
permitido el desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas y abierto el camino para el mejor conocimiento
de aspectos fundamentales en la patogenia de la inflamación.

12. Aspirina

13. Fuentes naturales de
antiinflamatorios
Harpagofito
(Arpagophytum
procumbens)
Uña de gato
(Uncaria tomentosa)
La Ortiga
(Urtica Dioica)

14. Fuentes naturales
de antiinflamatorios
Sauce blanco
(Salix alba)
Ulmaria
Filipéndula ulmaria
Álamo blanco
(Populus alba)

15. ANALGÉSICO Sustancia que reduce el dolor; puede o no tener propiedades
psicoactivas
Analgésicos opioides Analgésicos no opiáceos.
(AINES).
Se refiere a cualquier fármaco que
produce efectos farmacológicos similares
a los observados con la morfina y que son
antagonizados con naloxona o
naltrexona.
Morfina y codeína
Son fármacos antiinflamatorios,
analgésicos y antipiréticos que
constituyen un grupo heterogéneo de
compuestos, con frecuencia no
relacionados químicamente, aunque
muchos de ellos son ácidos orgánicos, y
que comparten ciertas acciones
terapéuticas y efectos colaterales.

16. Síntesis de aspirina (ácido acetilsalicílico)
• Reacción general

17. Primer paso: protonación
Síntesis de aspirina (ácido acetilsalicílico)
Segundo paso: Adición.

18. Síntesis de aspirina (ácido acetilsalicílico)
Tercer paso: Eliminación.
Cuarto paso: Desprotonación

19. Uso terapéutico de AINEs
• Son fármacos Antipiréticos Analgésicos Antiinflamatorios No
Esteroideos.
• Inhibición de prostaglandinas.
• La aspirina es el prototipo del grupo, por lo que también se
conocen como drogas “tipo aspirina”.
• Fármacos más vendidos utilizados por prescripción o
automedicación.
Ácido acetilsalicílico

20. Uso terapéutico de AINEs
• La familia de AINEs se compone por un grupo heterogéneo
de fármacos clasificado químicamente:
• Salicilatos: Aspirina, Acetilsalicilato de lisina, Diflunisal.
• Paraaminofenoles: Paracetamol.
• Pirazolonas: Metamizol.
• Derivados del Ác. propionico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno.
• Derivados del Ác. acético: Ketorolaco, Indometacina, Diclofenaco.
• Derivados del Ác. antranílico: Ác. meclofenámico, Ác. mefenámico.
• Oxicams: Meloxicam, Piroxicam.

21. Uso terapéutico de AINEs
• Indoles: Indometacina, Benzidamina, Sulindac.
• Derivados de la Naftilalcanonas: Nabumetona.
• Derivados de la Sulfonanilida: Nimesulida.
• Derivados de Benzoxazocinas: Nefopam.
Parecetamol
Diclofenaco
Piroxicam
Naproxeno
Ketorolaco

22. Uso terapéutico de AINEs
• Se utilizan por su acción analgésica.
• Moderada o leve.
• Máxima eficacia al aumentar la dosis, pero no aumento actividad
antialgica (más no es mejor).
• Útiles en dolores musculares, articulares, dentarios, cabeza,
dismenorreas, postraumaticos, etc…

23. Uso terapéutico de AINEs
• Por su acción antiinflamatoria
• Disminución de prostaglandinas.
• Existen AINEs buenos antiinflamatorios y malos inbibidores de
ciclooxigenasa.
• Ejemplo: Peroxicam e indometacina inhiben aniones superóxido pero
ibuprofeno no.
Ibuprofeno

24. Uso terapéutico de AINEs
• Acción antipirética.
• Contra acción de pirógenos.
• No producen hipotermia.
• Vasodilatan y aumentan la sudoración.
• Intoxicación con salicilatos produce elevación de la temperatura.

25. Uso terapéutico de AINEs
• Efectos antiagregantes plaquetarios.
• Por la inhibición de la sintesis de tromboxano.
• La aspirina es inhibidor irreversible por lo que el efecto dura de 7-
11 días (vida media de plaquetas)
• Dosis de 100-350mg Aspirina/día siguen promoviendo el efecto.
• Reduce la incidencia de trombosis arterial coronaria.
• En estudio con 325mg aspirina( día se disminuyó 40% la incidencia de
infarto).

26. Vías de administración
Son las distintas maneras de administrar un fármaco al
organismo para que éste se absorba y cumpla su función.

27. • Tabletas o
comprimidos
• Grageas
• Cápsulas
• Supositorios
• Óvulos
Vías de administración

28. • SEMISÓLIDAS
• Gel
• Crema
• Pomada
Vías de administración

29. -Soluciones acuosas: colirios, etc
•Suspensiones
•Jarabes
•Soluciones oleosas
•Emulsiones (aceite/agua)
•Soluciones alcohólicas (tinturas)
Vías de administración

30. -Inhalaciones
-Aerosoles
Vías de administración
-De acuerdo a la clasificación por vía de administración
existen
-Naturales: oral, rectal, sublingual, pulmonar y piel.
-Parenterales: Endovenosa, subcutánea e intramuscular.

31. • La aspirina habitualmente
se administra vía oral.
• En casos especiales puede
administrarse por vía
parenteral en forma de
Acetilsalicilato de D,L-
lisina-glicina.
Vías de administración
Posología

32. Vías de
administración

33. Vías de
administración

34. • Medicamento no controlado
• Bayer suministra 12,700 millones de aspirinas al año.
• 50,000 toneladas anualmente
PRESENTACIÓN Y CONSUMO EN EL MERCADO

35. PRESENTACIÓN Y CONSUMO EN EL MERCADO

36. Comparativo de precios de algunos analgésicos

37. Empresas en México que fabrican ácido acetilsalicílico

38. CARACTERÍSTICAS Y FUNDAMENTOS
• Pertenece a la familia de los salicilatos
• Acido acetilsalisílico (AAS, C9H8O4) éster de ácido
acético y ácido salicílico.
• Sólido blanco
• Punto de fusión=135°C

40. COX-
1
• Acetila Serina 530
• Retículo endoplásmico
• Constitutiva
COX-
2
• Acetila Serina 516
• Alrededor del núcleo de
las células
• Citoquínas inducen su
síntesis (Inducible)
INHIBE SÍNTESIS DE
PROSTAGLANDINAS y
TROMBOXANO

41. Inhibición de síntesis
de Tromboxano
Antiagregagante
plaquetario
Inhibición de síntesis
de Prostaglandina
EFECTO
ANTIPIRÉTICO
EFECTO
ANTIINFLAMATORIO
EFECTO ANALGÉSICO

42. Fosfolípidos de la membrana
Acido araquidónico
Ciclooxigenasa
COX 1
(constitutiva)
Prostaglandinas
Tromboxano
Producción de moco gástrico
Función renal
Función plaquetaria
Ciclooxigenasa
COX 2
(Inducible)
Prostaciclinas
Respuesta inflamatoria
Mediadora del dolor
fiebre
Lipooxigenasa
LOX
Leucotrienos
Lipoxinas
Mediadores de la
vasoconstricción, aumento de la
permeabilidad vascular
PATOGENIA:
LA ASPIRINA TIENE EL
EFECTO DE INHIBIR LA S
ENZIMAS COX1 Y COX 2 Fosfolipasa A2

43. PATOGENIA
MUCOSA
GASTRICA
Ulceras peptídicas
Hemorragias de la
mucosa
RIÑONES
Retención de sodio y
agua
Hipertensión renal
Lesión renal aguda
SISTEMA
CARDIOVASCULAR
Agente
antiplaquetario
COX 1 COX 1 Y 2
COX 1 Y 2

44. Mecanismos de lesión y protección en el
estomago

45. ULCERA PEPTICA
• Necrosis
glandular
• Exudado
inflamatorio
• crónico

51. Esofagitis por farmacos
Las lesiones químicas esofágicas se deben:
• Intentos de suicidio con fármacos
• Cuando los medicamentos se quedan alojados y se
disuelven en el esófago en lugar del estomago

52. Farmacocinética
• Absorción
• Distribución
• Biotransformación
• Eliminación
Farmacodinamia
• Mecanismo de acción

54. Distribución
• Presenta una amplia distribución tisular, atravesando las barreras
hematoencefálica y placentaria.
• La vida media plasmática es de aproximadamente 15-20 minutos.
• La aspirina se hidroliza parcialmente a ácido salicílico durante
el primer paso y posteriormente a ácido acéticos y salicilato por
esterasas en tejidos y la sangre.

55. Fosfolípidos de la membrana
Acido araquidónico
Ciclooxigenasa
COX 1
(constitutiva)
Prostaglandinas
Tromboxano
Producción de moco gástrico
Función renal
Función plaquetaria
Ciclooxigenasa
COX 2
(Inducible)
Prostaciclinas
Respuesta inflamatoria
Mediadora del dolor
fiebre
Lipooxigenasa
LOX
Leucotrienos
Lipoxinas
Mediadores de la
vasoconstricción, aumento de la
permeabilidad vascular
Farmacodinamia
Fosfolipasa A2

56. Eliminación
Por vía renal
• Ácido salicilúrico 50-70%
• Glucurónidos fenólicos 10-20%
• Derivados acídicos 5-10%
• Ácido gentísico 1-5%
• Ácido salicílico 10%

57. Dosis Letal
• Dosis tóxica oral adultos (AAS): 10 g.
• Dosis tóxica oral niños (AAS): 240 mg/kg.
• Dosis letal oral media en humanos (AAS): 20-30 g.

58. Uso clínico:
• Antiinflamatorio: con dosis superiores a 4 g/día
• Antipirética: cuando la temperatura se encuentra patológicamente elevada
• Analgésico: dosis entre 1-3 g/día
• Sobre metabolismo del ácido úrico: a dosis altas de 6 a 10 g/día, aumenta la eliminación de ácido úrico; por inhibir
la secreción tubular de ácido úrico lo retiene, y por inhibir la reabsorción tubular proximal de ácido úrico lo elimina.
• Sobre el SNC: estimula el centro respiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de
alcalosis respiratoria, con metabolismo tisular alterado. Estimulando la producción de CO2 y metabolitos ácidos por
desacoplamiento de la fosforilización oxidativa, dando un cuadro final de acidosis mixta.
• Desplaza a las hormonas tiroideas de su unión a proteínas plasmáticas
• Acción tópica: irritante revulsivo, esclerosante, bacteriostático, antifúngico, queratolítico
• Hematológica: dosis superiores a 5g/día disminuyen la síntesis de protrombina. Siendo antiagregante plaquetario a
dosis de 0.3-0.5 g/día.

59. INTOXICACIÓN
• Una dosis aguda de 200-300 mg/kg de aspirina
es tóxica;
• La ingestión de 500 mg/kg es potencialmente
mortal.
Las manifestaciones iniciales de la
toxicidad por salicilato son acúfenos y
otras alteraciones auditivas,
hiperventilación, vómitos e hipertemia
( a veces deshidratación grave).
A menudo la alcalosis respiratoria es
seguida de acidosis metabólica y
puede asociarse con alteraciones del
nivel de conciencia, sobre todo en
niños

60. Intoxicación aguda
• Las ingestiones masivas retrasan el vaciamiento
gástrico, lo que provoca que las concentraciones
plasmáticas se mantengan elevadas durante horas
después de la ingestión.
Además en caso de intoxicación aguda, las vías
metabólicas se saturan y la excreción urinaria de
ácido salicílico ( que es sensible a los cambios de pH
urinario) determina la semivida del salicilato, que
puede aproximarse a 15-30 horas.

61. Ingesta crónica (Salicilismo)
• Suele ocurrir en ancianos. La disminución del flujo sanguíneo
hepático disminuye el metabolismo del salicilato y la función renal
disminuye su aclaramiento. La absorción de la aspirina durante
mucho tiempo altera su unión a la albúmina, lo que aumenta el
salicilato libre. Este penetra en la célula, provocando un síndrome
clínico significativo con niveles plasmáticos relativamente bajos.

62. El salicilismo pediátrico debido a una
sobredosificación mantenida puede ser más grave
que la ingestión aguda.
A veces los síntomas de la intoxicación, como
sudación, fiebre y taquicardia pueden enmascarar el
diagnóstico al atribuirse a la enfermedad de base.
Se deben vigilar posibles fuentes de exposición a
salicilato (lactancia, feles de dentición y ungüentos
dérmicos)
Ingesta crónica (Salicilismo)

63. Tratamiento
El tratamiento de la intoxicación por salicilatos tiene tres
objetivos:
1. Prevenir la absorción de más salicilato,
2. Corregir los defectos hidroelectrolíticos y las
alteraciones del equilibrio ácido-base
3. Reducir la concentración de salicilato en los tejidos
aumentando su excreción.
Como los salicilatos retrasan el vaciamiento gástrico, se
deben adoptar medidas para disminuir su absorción como la
administración de carbón activado.

64. Tratamiento
Fluidoterapia: la deshidratación ocurre pronto y debe tratarse
con reposición de líquidos.
Sin embargo, dado que la sobrehidratación potencia el edema
cerebral y pulmonar, la diuresis debe mantenerse en 2-3
ml/kg/hora y corregir la hipopotasemia. Igualmente se debe
vigilar la hipoglucemia

65. Tratamiento
Alcalinización de la orina: Para aumentar la excreción es
necesario mantener un pH urinario de 7,5-8.0.
La acidosis incrementa la morbilidad ( un descenso del pH
sanguíneo de 7.4 a 7.2 multiplica por dos el número de
moléculas de salicilato no ionizadas que puedan pasar al interior
celular por ejemplo al SNC.).
La alcalinización de la orina puede resultar difícil porque el
ácido salicílico urinario disminuye el pH y porque las reservas de
potasio están bajas, por lo que la depleción de potasio debe
corregirse antes de administrar bicarbonato.

66. • Hemodialisis: Normaliza el equilibrio
ácido-base y las alteraciones en los
electrolitos
Tratamiento
Embarazo. La sensibilidad fetal a los salicilatos es grande.
La sobredosis puede ser mortal para el feto por lo que
debe considerarse la posibilidad de provocar
prematuramente el nacimiento del feto.

69. Caso clínico
• Una paciente de 15 años de edad sufrió intoxicación aguda por ingestión de ácido
acetilsalicílico (500 mg/kg, en total 20 g). En las primeras 12 horas experimentó
acúfeno intenso de tono agudo constante y bilateral, sensación de hipoacusia
bilateral y fallas a la discriminación fonémica. Acudió al servicio de urgencias
ocho horas después de la ingestión del medicamento, y se le hospitalizó debido a
alcalosis respiratoria y mareo, que persistieron durante 72 horas, en la cuales se
le administraron por vía intravenosa protectores de la mucosa gástrica y
bicarbonato para lograr la diuresis alcalina. Se realizaron pruebas de función
hepática y renal y coagulograma, los cuales no arrojaron alteraciones. Las
concentraciones séricas de salicilato a las ocho horas de la ingestión fueron de
567 mg/L y a las 24 horas de 171 mg/L. En las primeras horas de hospitalización,
se le realizó un estudio de audiometría tonal con logoaudiometría, que indicó:
hipoacusia neurosensorial superfin afección de todas las frecuencias, en especial
125, 250, 500 y 1,000, y umbral auditivo en 36 dB para frecuencias del habla; y
oído izquierdo con afección neurosensorial selectiva de 125, 250 y 4,000 Hz, con
umbral de 15 dB para las frecuencias del habla.

70. Caso clínico
• En la logoaudiometría del oído derecho, la discriminación fonémica fue del 100%
a 60 dB y en el oído izquierdo del 100% a 40 dB. En razón de los hallazgos y la
persistencia bilateral de acúfeno agudo intenso, se inició tratamiento con
Prednisona vía oral a dosis de 1 mg/kg/día (dosis total de 40 mg/día) durante
siete días. Se evaluó la evolución de la hipoacusia mediante audiometría y
logoaudiometría a los 15 días, así como las emisiones otoacústicas evocadas por
productos de distorsión en la primera y en la tercera semanas. La paciente
mostró regresión absoluta del acúfeno y tuvo una recuperación completa en la
audiometría tonal bilateral, aunque persistió una afección selectiva de 125 Hz en
el oído derecho; la logoaudiometría bilateral fue normal.

71. Caso clínico
• En este caso, existía el antecedente familiar de osteogénesis imperfecta por línea
paterna. El diagnóstico al momento del nacimiento en esta paciente se debió a la
observación de escleróticas azules clasificadas como osteogénesis imperfecta tipo
IA. La primera fractura ocurrió cuando tenía tres años de edad, con afección de
radio y cúbito izquierdos; a los 15 años sufrió una fractura del quinto
metatarsiano izquierdo. Sus tíos y primos paternos han padecido hipoacusia
neurosensorial pura con una edad de inicio, en promedio, de 20 años; en la
mayoría de ellos ha sido severa a profunda.

72. Bibliografía
• J. Pérez-Cajaraville, D. Abejón, J. R. Ortiz y J. R. Pérez (2005)“El dolor y su
tratamiento a través de la historia Revista de la Sociedad Española del
Dolor Madrid España.
• Sociedad Española de Reumatología Editorial Panamericana (2008),
Manual SER de las enfermedades reumáticas 5ª Edición. España.
• Mendoza Patiño Nicandro (2008) Farmacología Médica Editorial
Panamericana. México D.F.
• Muriel Villori Clemente (2007) “Dolor Crónico; diagnóstico, clínica y
tratamiento Ediciones Aran, Madrid, España.