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AINES
CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL
           DOLOR AGUDO
     Respuesta  neuroendócrina /
      Respuesta general de Stress
     Respiratorias

     Cardiovasculares

     Gastrointestinales

     Urinarias

     Musculosqueléticas
.
Respuesta general de Stress
Endocrina/Metabolica
• ↑ ACTH, cortisol, catecolaminas,
  interleukina-1
• ↓ insulina

Flujo hidroelectrolítico
• Retención de H2O y Na+
Efectos Respiratorios
                                              Dolor
                                              Agudo




↓ Vol.            ↓               ↓ CRF               ↓                        ↓ Movilidad
Minuto         Capacidad                          Ventilacion
                 vital                             alveolar
                                Atelectasias
                                                                          Neumonia hipostásica
                            V/Q inadecuado

CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilación/perfusión
Efectos respiratorios
                  Dolor
                  Agudo

Espasmo
muscular
                          Debilidad muscular
             Daño
           ventilatorio

                          Supresión de la tos


                            Colapso lobular     Hipoxemia


                          Infeccion/Neumonia
Efectos cardiovasculares
                                             Dolor
                                             Agudo



            Vasoconstricción              Hiperactividad
               Coronaria                    Simpática

↑ Ansiedad y Dolor                ↑ FC, ↑ RVP, ↑ TA, ↑output cardiaco
                     • Isquemia
                     • Angina
                     pectoris               Isquemia
                     • IAM
Efectos en circulación
      periférica
           Dolor
           Agudo


    ↓ Flujo sanguineo visceral
    ↓ Retorno venoso
    ↑ Trombosis venosa/embolismo
Efectos Gastrointestinales y
                        Urinarios
                               Dolor
      Gastrointestinales       Agudo            Urinarios

↑ SecrecionesIntestinales
                            Hiperactividad
   ↑ Tono esfinteriano                       ↑ Actividad esfinter
                              simpática
   musculo liso                              urinario
   ↓ Motilidad intestinal
                                               Retención
                                               urinaria
Efectos Musculoesqueléticos
               Dolor
               Agudo
  ↑ Espasmo
  muscular




                       ↑ Sensibilidad de receptores
      Hiperactividad
                       periféricos
      simpática
Efectos
musculoesqueléticos(cont.)
                     Dolor
                     Agudo



                              ↓ Movilidad

  Vasoconstricción
      refleja

                     • Metabolismo muscular
                     disminuido
                     • Atrofia muscular
                     • Perdida de la función
                     muscular normal
Efectos en los sistemas de transmisión
               del dolor
                                 Dolor
                                 Agudo


    ↑ Nocicepción periférica             ↑ Excitabilidad nerviosa

                                           • Hiperalgesia 1aria y
  Dolor prolongado                         2aria
                                           • Alodinia


Dolor Crónico Daño en los sistemas de
              transmisión espinal
Efectos Psicológicos
             Dolor
             Agudo



              Ansiedad




  Insomnio



             Depresión
Otros efectos
 Retardo en la reparación del trauma
 Inmunosupresión

 Hipercoagulabilidad
Ventajas de un efectivo tratamiento del
                 Dolor
  •   Satisfacción y confort del paciente
  •   Movilización temprana
  •   ↓ Estadia hospitalaria
  •   ↓ Costos
Los derechos de los pacientes
• Los pacientes tienen el derecho de un
  adecuado diagnóstico y tratamiento del Dolor.
• Los pacientes tienen derecho a que su
  tratamiento sea respetado y solventado.
• Los pacientes tienen derecho a opinar sobre
  su terapia, esto incluye el adecuado alivio del
  Dolor
En general la categoría de los
AINES es un grupo heterogéneo de
compuestos,      con      estructuras
químicas diferente. A pesar esta
diversidad estructural, estas drogas
comparten algunas propiedades
(efectos terapéuticos y colaterales).
Acción Farmacológica            AINE                       Opioides


Analgesia




Lugar de Acción          Pref.. Periférica         Preferentemente
                                                   central

Eficacia*                Moderada                  Intensa


Usos Clínicos            Cefaleas,   artralgias,   Dolores viscerales       o
                         mialgias  o    dolores    dolores intensos.
                         moderados.




Otras Acciones           1.Antitérmica.            Narcosis,            sueño,
                         2.Antiinflamatoria.       dependencia               y
                         3.Antiagregante.          tolerancia.
Clasificación
        Según su estructura química

• Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno y
  Nimesulida.

• Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam,
  Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.

• Aines ácido carboxílicos: AAS, Diflunisal, Ac.
  Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina,
  Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac,
  Ibuprofeno,Naproxeno,             Flurbiprofeno,
  Ketoprofeno.
AINEs- Clasificación s/grupo químico
SALICILATOS
• ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
• ACETILSALICILATO DE LISINA
• SALICILATO DE SODIO
• PARAMINOFENOL
• ACETAMINOFENO O PARACETAMOL
• PIRAZOLONAS
• DIPIRONA
• FENILBUTAZONA (RETIRADA)
• AZAPROPAZONA

• Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagésicos-antipiréticos pero
  NO
• antiinflamatorios
AINEs- Clasificación s/grupo químico
•   INDOLES
•   INDOMETACINA
•   ACEMETACINA
•   PROGLUMETACINA
•   ARILACÉTICOS o
•   FENILACÉTICOS
•   DICLOFENAC SÓDICO
•   ACECLOFENAC
AINEs- Clasificación s/grupo químico
•   FENAMATOS
•   ARILANTRANILICOS
•   MEFENAMICO
•   FLUFENAMATO DE Al
•   TALNIFLUMATO
•   TOLFENÁMICO
•   PIRROLACÉTICO
•   KETOROLAC
•   PIRANOACÉTICO
•   ETODOLAC
AINEs- Clasificación s/grupo químico
•   Deriv.SULFANILIDA
•   NIMESULIDA
•   Deriv.NAFTILALCANONA
•   NABUMETONA
•   OXICAMES
•   PIROXICAM
•   TENOXICAM
•   MELOXICAM (+COX2)
AINEs- Clasificación s/grupo químico
•   Derivados del ácido propiónico
•   IBUPROFENO
•   NAPROXENO
•   PROCETOFENO
•   KETOPROFENO
•   COXIBS
•   (Inhibidores
•   selectivos COX2)
•   Celecoxib
•   Rofecoxib(retirado)
•   Parecoxib(retirado)
•   Etoricoxib
•   Valdecoxib(retirado)
•   Ac.HETEROCÍCLICOS
•   OXAPROZIN
Grupo Farmacológico                          Fármaco prototipo
 ACIDOS       Salicílico                           Ácido acetilsalicílico
                              Pirazolonas          Metamizol
              Enólicos        Pirazolidindionas    Fenilbutazona
                              Oxicams              Piroxicam y meloxicam
                              Indolacético         Indometacina
                              Pirrolacético        Ketorolaco
              Acético
                              Fenilacético         Diclofenaco
                              Piranoindolacético   Etodolaco
              Propiónico                           Naproxeno
              Antranílico                          Ácido mefenámico
              Nicotínico                           Clonixina
NO ACIDOS     Sulfoanilidas                        Nimesulida
              Alcalonas                            Nabumetona
              Paraaminofenoles                     Paracetamol
Clasificación según su grado de
      selectividad por las isoenzimas COX
• Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis
• Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias,
  indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno,
  ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.
• Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos,
  nimesulida, meloxicam.
• Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib,
  rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib
Aspectos farmacocinéticos comunes de
                los AINEs
• Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas
  excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los
  administra por vía oral. Los compuestos de aluminio
  retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos
  está retardada si se administran simultáneamente
  bloqueantes H2.

• Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una
  elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus
  interacciones clínicamente importantes se producen a este
  nivel.
Interacciones de importancia
•   Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a
    albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia
    hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos
    tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia.
    Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de
    1ra. generación .

•   Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes
    orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el
    hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta
    manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los
    anticoagulantes con aumento de su efecto.

•   Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su
    unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación.
t½ de eliminación
   Esta    es    la   principal     diferencia
farmacocinética entre los diversos AINEs
ácidos. La duración de acción de los AINEs
que inhiben reversiblemente la actividad de
COX, está relacionada a su t½ de eliminación.
Eliminación
El principal mecanismo de eliminación de los AINEs
ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas
pocas drogas se eliminan en parte por excreción
renal. Pero tanto estas moléculas activas como los
metabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretan
por el mecanismo sodio dependiente de secreción
de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se
producen efectos e interacciones importantes
Interacciones en la excreción
Hiperuricemia. Se produce por competición con la
secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos y la
fenilbutazona pueden, además, inhibir la
reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se
observa con dosis mayores. En estos casos, las
drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas,
uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, los
salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de
probenecid y otros uricosúricos.
Interacción en la Excreción
Metotrexato. Además de aumentar la fracción libre
de metotrexato en plasma, los AINEs ácidos
compiten por la eliminación del antineoplásico. La
combinación de ambas interacciones puede llevar a
una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo
para la vida del paciente. Es importante tener
presente que el metotrexato y los AINEs ácidos
pueden llegar a usarse simultáneamente en
pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente
con cáncer requiere analgésicos mientras está
recibiendo el metotrexato o los días siguientes, no
debe recibir AINEs ácidos: el paracetamol, los
opiáceos y los glucocorticoides son alternativas
válidas y eficaces (según la indicación del AINEs).
Interacciones en la excreción
• Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo,
  furosemida): Estos diuréticos necesitan
  secretarse en el túbulo renal, para llegar por
  la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs
  ácidos, al competir por la secreción tubular,
  disminuyen la diuresis máxima horaria,
  pudiendo prolongar la duración del efecto
  diurético.
Mecanismos de acción de los AINEs
• Mecanismos periféricos

• Mecanismos centrales
Mecanismos de accion a nivel periférico
• 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del
  bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la
  ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de
  bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría
  relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona
  ejerce su acción sobre el edema por su característica no
  acídica.


• 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos,
  fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina
  inhibe la agregación de neutrófilos.
Mecanismos de accion a nivel periférico

• 3) Estimulación de la vía del óxido nítrico-
  GMPcíclico :la dipirona tendría este
  mecanismo de proveer analgesia ya que la
  liberación de óxido nítrico (ON) determina
  incrementos de GMPc restableciendo el
  equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del
  nociceptor.
Mecanismos de accion a nivel periférico

• 4) Inhibición de citoquinas, fármacos como la
  nimesulida antagonizan la bradiquinina y el
  factor de necrosis tumoral que son
  productores de hiperalgesia.
• 5) Estimulación de encefalinas endógenas.
Efectos centrales
•   Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.
•   Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad,
    y se modifica la transmisión de señales dolorosas que
    vienen desde la periferia hacia el SNC.

•   Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula.
    Las neuronas serotoninergicas a este nivel están
    involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la
    periferia hacia el SNC, su activación disminuye la
    transmisión.
Efectos centrales
• Down-regulation de los receptores
  NMDA.
• Disminución de la expresión inmediata
  de genes inducida por aminoácidos
  excitatorios.
Efectos centrales
• La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA
  PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE
  LA COX2.
• Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por
  ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad
  a nivel del SNC.
• Así como las PGs están involucradas en el proceso doloroso, tienen
  también otros numerosos roles fisiológicos.
EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN
  NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor
  inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias :
   Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.
Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que
    las primeras actúen. Es decir sustancias que
            DISMINUYAN EL UMBRAL
Hipótesis actual sobre Inflamación
LA              - > ( M LIZA) - >
                       OVI          células migratorias                  - > ( LIB AN - >
                                                                                  ER )


INJURIA                                         ( M A C R Ó F A G O S)




 citoquinas    - > ( ACTÚAN EN)   ->   células residentes                - > ( LIB AN
                                                                                  ER )   ->




                                                          células receptoras
mediadores clásicos               - > ( IM ACTAN EN - >
                                          P        )


                                                          dolorosas.
   Esto se sabe porque si se retiran los macrófagos, ej. lavando
   el peritoneo (después de una inyección de ác. Acético que es
   muy irritante), la hiperalgesia no se produce.
INJURIA CELULAR                                                                     Mod. de O. Ceraso


                                                                             FOSFOLIPASA A2                        CORTICOIDES
                                               ACIDO ARAQUIDONICO
     TEJIDO INJURIADOS                                               CICLOOXIGENASA                                                  HISTAMINA
              +                                   Lipoxigenasa                                      O
    FACTOR XII INACTIVO                                                                          UE
                                                                                            OQ
                                                                                          BL
                                        LEUCOTRIENOS

    FACTOR XII ACTIVADO
                                                                                                        AINES
                                                       ENDOPEROXIDOS

      PREKALLIKREINA
                                                                 PGF2α
                                      REACCIONES                 PGD
       KALLIKREINA                                                                  Sensibiliza
                                       ALÉRGICAS                 PGI
                                                                 PGE2
                                                                                                                                     NOCICEPTORES
KININOGENO              BRADIKININA

                                        FNT∝




                                                                                                                 za




                                                                                                                                            Depr
                                                                                                                   li
             Estímulo




                                                                                                               ibi
              nóxico                  CITOCINAS




                                                                                                            ns




                                                                                                                                             ime
              potente




                                                                                                         Se
                   PGE                                                   +
                   AMINAS ADRENERGICAS                                                                  AMPC                               GMPc
                                                       Ade
                                                          ni   lcicl
                                                                    asa *DIPIRONA
                                                                       * ANTAGONISTAS DEL
                                                                       CALCIO
                                                                                                                                                 +
                                                                       DEXTROFLURBIPROFENO,
                                                                        * MORFINA CUATERNARIA.                            Induce           OXIDO
                                                                       * DICLOFENAC                                     liberación
                                                                                                                                          NITRICO
SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR




                                                      C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP
Quimiokinas


                       Tabla 1. Mediadores inflamatorios.

Citokinas                                             IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6



                                                      PGE2;            PGF2Alfa;Histamina;
Autacoides
                                                      Bradikinina.


Neurotransmisores                                     Sustancia P


Radicales libres                                      NO; O2-; HOCl-
SEGUNDOS MENSAJEROS

              AMPc ----GMPc



• El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en
  el organismo.
• Dentro de la neurona primaria del Dolor, también
  son antagonistas biológicos.
• Esta sería una neurona sin dolor, con un equilibrio
  estático.
RESPECTO A LOS SEGUNDOS
   MENSAJEROS, AMPc y GMPc..

Aquí se juega fundamentalmente
todo el proceso doloroso y por lo
tanto el analgésico y también parte del
proceso antiinflamatorio.
Neurona con dolor
• El aumento de AMPc-
  abre una especie de
  compuerta que dispara
  la sensación dolorosa.
NOCICEPTOR

Dicho de otra manera, el aumento
 de AMPc, abre una especie de
 compuerta dentro del nociceptor,
  que dispara la sensación
 dolorosa.
Neurona sin dolor (equilibrio
                                                        estático)




      Neurona con dolor




Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)




Modificado de Prof. S. Ferreira
L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE
 GMPc)
    NO Sintetasa
                 ARGININA


     NO
Guanilciclasa

GMPc       Fosfodiesterasa   Inactivación
DONADORES DE GMPc
          Las drogas donadoras
          de GMPc, cierran la
          puerta      de      la
          sensación dolorosa y
          la célula vuelve a un
          equilibrio,        no
          estático         pero
          dinámico.
El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la
conversión de L-Arginina en L-citrulina. También se
requiere de la presencia de calmodulina y de 4
cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin
adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH
La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa.
Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS):
la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio
independiente (iNOS).
La última (iNOS) es también denominada
inducible o tipo macrófago, es inducida por la
liberación      endógena      de    citoquinas
proinflamatorias y endotoxinas que producen
grandes concentraciones de NO que son
citotóxicas y citostáticas para las células
blanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs,
músculo liso y endotelio vascular.
El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno
, dando dos productos principales que son: nitritos
(NO2)              y            nitratos              (NO3)
El oxido nítrico puede difundir hacia las células
subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que
provoca el aumento intracelular de GMPc que es el
mediador de sus efectos fisiológicos.
El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa
gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al
endotelio en la microcirculación gástrica. Por lo cual
es un factor muy importante para la protección de la
mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores
que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal
alto.

Se concluyo que los medicamentos que producían una
liberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado
gastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus los
medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de
sangrado digestivo alto y daño de la mucosa gástrica.
Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2

            COX-1                                   COX-2
                                      • Su expresión se inhibe por los
• Su expresión no se inhibe por los   grupos corticoides a nivel de la
grupos corticoides                    fosfolipasa A2.
• Es constitutiva                     • Es inducible (constitutiva en el
•Se encuentra en la mayoria de        SNC).
los tejidos, particularmente en:      • Inducida por estímulos inflamatorios
     • Plaquetas                      en: Macrófagos/monocitos.
     • Estomago                             • Sinoviocitos.
     • Riñón.                               • Condrocitos.
•Su interacción con los aines es            • Fibroblastos.
                                            • Células endoteliales.
diferente de la COX-2
                                            • Endotoxinas (IL1, FNTα)
                                      • El sitio activo es mas grande que el
                                      de la COX-1.
                                      • Su inhibición por los AINES se
                                      correlaciona significativamente
                                      (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el
                                      modelo de carragenina .
MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO


• Algunos     AINES     actúan     bloqueando       ambas     COX
  indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se
  supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y
  tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX1.

• Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio
  actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más
  analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los
  efectos indeseables de las anteriores.

• La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el
  aumento de AMPc, de ahí que drogas que las bloquean,
  actúan inhibiendo el proceso inflamatorio.
Acciones farmacológicas de los AINES
•   Analgésicos
•   • Antipiréticos
•   • Antiinflamatorios
•   • Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)
AAS              AAS ( )  .
                                   Ibuprofeno      Ibuprofeno

     AAS ↓ dosis                  Paracetamol      Paracetamol

 Antiagregación                   D o l o r      F i e b r e
  plaquetaria

                    OBJETIVO TERAPEUTICO

     Inflamación crónica                        Situaciones
     Inflam. Aguda leve                         particulares

  Ibuprofeno               Naproxeno             Indometacina
  Acción Corta             Acción larga         • Lumbalgia en EASN

 .
( ) Excepto en pediatría
                                                • AR refractaria
Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa
                      (COX)
                Acido arquidónico
                               Actividad de ciclooxigesa por la COX

                      PGG
                         2
                                    Actividad de peroxidasa por la
                                                COX


                             PGH2


     PGD   PGF2     PGE       PGI2          TXA
       2    α        2                        2
Prostaglandinas y su actividad
                 fisiológica
                  Actividad/Propiedades
Prostaglandina
                         •   Producida in varios organos, (ej, riñon,tracto intestinal
PGE2                     •   Protección y reparación de la mucosa GI
                         •   Vasodilatadoras
                         •   Diuresis y natriuresis
                         •   Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas

                         • ↑ Activación plaquetaria
   Thromboxane           • ↑ agregación plaquetaria intravascular
                         • ↑ contracc del musculo lisoen arterias y bronquios
      A2
                         • ↓ agregacion plaquetaria
                         • Vasodilatación
   Prostacyclin (PGI2)   • ↑ liberación de renina en el riñón
Otros roles fisiológicos de las
     prostaglandinas en el SNC.
Están involucradas en:
• El ciclo del sueño.
• La termorregulación.
• El control de la liberación de la hormona
  luteinizante.
• Pueden tener efectos anticonvulsivantes.
La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los
  glucocorticoides,  y    está  predominantemente
  promoviendo prostaglandinas:

1) a nivel gástrico preservando el mucus
gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del
   estómago.

2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo
   un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se
   opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en
   el caso de los hipertensos.

3) a nivel plaquetario promoviendo       su agregación
  evitando el sangrado excesivo.
Mecanismo de Acción
      Acido Araquidónico                    Glucocorticoides
                                         (Bloquean la expresión
                                               de ARNm)
                                       (–)

  COX-1                  COX-2
(Constitutiva)           (Inducible)         (–)
                   (–)                        IECOX2
                 AINEs
  Estómago               Foco de Inflamación:
  Intestino                 • Macrófagos
  Riñón                     • Sinoviocitos
  Plaquetas                 • Células endoteliales
Agregacion Plaquetaria




Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs ácidos
inhiben la agregación plaquetaria, por inhibir la síntesis de
TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un
estudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquier
AINEs que esté tomando.
Agregacion Plaquetaria
• A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben
  la agregación plaquetaria, solamente el AAS
  tiene real aplicación terapéutica en la
  profilaxis de los accidentes tromboembólicos.
FIEBRE
• La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de
  los siguientes procesos: infección, daño tisular,
  inflamación, rechazo de injerto, etc. En común, estos
  cuadros se caracterizan por la formación de
  citocinas: IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Las
  citocinas incrementan la síntesis de PGE2, los AINES
  suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2
  y observamos el efecto antipirético de estos
  fármacos.
INFLAMACION
• La inflamación se puede producir por
  diferentes estímulos: agentes infecciosos,
  isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos,
  daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz
  de dar los siguientes signos: eritema, edema,
  hiperalgésia, dolor.
INFLAMACION(cont)
La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas:

• Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatación con
  incremento de la permeabilidad capilar.

• Subaguda: hay infiltración de leucocitos y células fagocíticas
  hacia el sitio de la lesión.

• Crónica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneración
  tisular.

• En la inflamación están involucrados múltiples mediadores,
  son muy importantes las moléculas de adhesión: las
  selectinas (E, P y L), moléculas de adhesión intracelular 1
  (ICAM-1), molécula de adhesión de células vasculares 1
  (VCAM-1).
INFLAMACION
Otras moléculas involucradas: PAF, TNFa y b,
interleucinas,   sustancia     P,   histamina,
bradicinina. En cuanto a las moléculas de
adhesión se ha comprobado que los AINES
inhiben la expresión o la actividad de algunas
de estas moléculas de adhesión. Actualmente
se estan desarrollando nuevos AINES
específicos contra dichas moléculas .
Efectos adversos

•   Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática
    y renal.

•   Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos
    tóxicos e interacciones

•   Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß
    adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT

•   Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros
    no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre
    temprano del ductus
Mecanismo de lesiones G-I producidas por
                 AINEs
• Mecanismo complejo
• LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la
  mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia,
  facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco

• GENERAL: es la más importante􀃆 se relaciona con la
  inhibición de COX (relacionada con la concentración
  plasmática) La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos
  citoprotectores gástricos: como secreción de moco y
  bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa
  y formación de leucotrienes que favorecería la aparición de
  lesiones ulcerosas
• ≅40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o
  úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro,
  sintomáticas o no.
Comparación de la toxicidad
     gastrointestinal de los diferentes AINEs.

                                               Riesgo de complicaciones
                                          gastrointestinales serias utilizando
                                             ibuprofeno como referencia
                Droga
                                               Riesgo relativo (IC 95%)
Ibuprofeno                                                1,0
Fenoprofeno                                         1,6 (1,0 - 2,5)
Aspirina                                            1,6 (1,3 - 2,0)
Diclofenac                                          1,8 (1,4 - 2,3)
Sulindac                                            2,1 (1,6 - 2,7)
Diflunisal                                          2,2 (1,2 - 4,1)
Naproxeno                                           2,2 (1,7 - 2,9)
Indometacina                                        2,4 (1,9 - 3,1)
Tolmetina                                           3,0 (1,8 - 4,9)
Piroxicam                                           3,8 (2,7 - 5,2)
Ketoprofeno                                         4,2 (2,7 - 6,4)
Azapropazona                                        9,2 (4.0 - 21,0)
Prevención úlceras inducidas por AINEs


•   • Misoprostol:
•   • Antihistamínicos H2
•   • Omeprazol
•   • Evitar uso indiscriminado
•   • Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno
•   • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo
Prevención úlceras inducidas por AINEs:


• Misoprostol
• • Eficacia: efecto protector demostrado en ECC
• • Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva
  al abandono del tto
• Contraindicado en embarazo: puede producir aborto
Prevención úlceras inducidas por AINEs:
• Antihistamínicos H2
• • Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
• incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica
  (metanáilsis). Más de la mitad de las úlceras
  inducidas por AINEs son gástricas
• Omeprazol
• • Nuevos estudios-20 mg más efectivo que
  misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI
Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales
                     asociados al uso de AINES:

• Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60
  años (3,5 veces más riesgo. >75años: 9 veces más riesgo de
  complicación ulcerosa)
• Historia previa de úlceras.
• Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos
  alteran la cascada del ácido araquidonico, en forma indirecta
  inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresión
  del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que
  interactúa con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversión de
  fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, con déficit
  concomitante de los autacoides derivados del mismo.
• Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES.
• Uso concomitante con anticoagulantes.
• Infección concomitante con Helicobacter pylori.
• Habito de fumar
• Consumo de alcohol.
Efectos indeseados
•   • AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e
•   hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de
•   malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ
•   2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23)
•    􀃆 Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA
•   sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496)
•    􀃆 Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac (Thérapie 2001,
•   56: 51-55)
•    􀃆 Asma inducida por AAS: Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275
•    􀃆 Hipertensión arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto
•   antihipertensivo
•    􀃆 Discrasias hemáticas:
•    􀃆 Alergia y anafilaxia:
•   Asma inducida por AAS
•   Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275
•   • Efecto indeseado grave no inmunoalérgico
•   “reacción pseudoalérgica”
•   • Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs
Indicaciones
La indicación de estos principios activos es
el tratamiento del dolor de intensidad leve
a moderada, no visceral. En cuanto a la
capacidad de proveer analgesia hay una
relación dosis-efecto.
Paracetamol

Tiene alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmax
en aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribución es
uniforme en prácticamente todos los líquidos corporales.
Su unión a proteínas plasmáticas es variable y sólo un 20 a
50%. Su t½ es de 2 horas y se elimina por
biotransformación. El 90 a 100% del fármaco, se encuentra
en orina en las primeras 24 hs luego de haber sufrido
conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido
sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugado
con cisteína (3%), resultado de la reacción con glutatión.
Intoxicación aguda con Paracetamol
• Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran
  la formación de NABQ que sin la presencia del
  glutation provoca toxicidad aguda9
• Uso concomitante de otras drogas que consuman
  glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un
  antineoplásico).
• Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con
  solamente 4 g de paracetamol).


    NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-
Dosificación

• En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no
  superando los 4 g/día. La dosis máxima diaria debe
  reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con
  drogas que consumen glutation (por ejemplo,
  doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en
  la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la
  insuficiencia hepática. En niños, la dosis es de 40 a 60
  mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas.
Salicilatos
• La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la
  COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-
  1 a bajas dosis debido en parte a sus características
  farmacocinéticas (ver antiagregación plaquetaria). El ácido
  salicílico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor
  reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial
  sobre COX-2;.
• . Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t½ de eliminación del AS es
  unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi
  todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo
  entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.
Acciones y efectos del AAS y del AS

• Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por
  acción a nivel periférico, aunque posiblemente exista algún
  efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no
  produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que caracteriza a
  los opiáceos.
• Antipiresis: Se consigue de forma rápida (a dosis
  terapéuticas). Recordar que en dosis tóxicas puede producir
  un efecto totalmente contrario; esto es, fiebre
  medicamentosa (ver luego).
• Antiagregación plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs
  ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS
  tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los
  accidentes tromboembólicos.
Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y
                      dosis
•   Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y
    analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en
    dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de
    administración casi siempe es la oral. La vía rectal se la reserva para
    aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total
    diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las
    dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6
    g/día.
•   El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos
    tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día.
•   También se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la
    hipertensión inducida por el embarazo en la que estaría involucrado un
    exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/día.
Indometacina
• Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la
  COX. La indometacina anula la movilidad de los
  polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs,
• Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos
  adversos.
• Las acciones analgésicas de la indometacina se desarrollarían
  a nivel central y periférico. Como antiinflamatorio para el
  tratamiento del ataque agudo de gota ocupa los primeros
  lugares.
• Su efecto es más precoz que el de la colchicina, aunque
  puede producir un ligero aumento de la uricemia.
Indometacina-Farmacocinética
• Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía
  digestiva y alcanza la Cmáx en 2 hs cuando se ingiere en
  ayunas. La unión a proteinas plasmáticas es de 90%. Tiene
  también una alta unión a los tejidos.
• Las concentraciones en líquido sinovial son similares a las
  plasmásticas a las 5 horas de su administración. La
  concentración que alcanza en LCR es muy baja.
• Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte
  inactivos.
• Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados
  tienen circulación enterohepática, y entre un 10 y 20 % del
  fármaco se excreta sin modificar por secreción tubular renal.
  La t½ de eliminación, de 2 a 6 hs, es variable debido a la
  circulación enterohepática.
Indometacina-Efectos tóxicos
•   De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas
    presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos
    los efectos adversos que aparecen con este farmaco están en estrecha
    relación con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales
    (anorexia, náuseas, dolor abdominal, úlceras que pueden evolucionar a la
    perforación y hemorragia con trastornos anémicos posteriores); pancreatitis
    aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y
    algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el
    SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que
    ingieren indometacina durante largo tiempo.
•   También es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión
    mental.
•   Dentro de las reacciones adversas hematológicas se encuentran:
    neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica.
•   Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones,
    el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma
    sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.
Indometacina-Contraindicaciones
• Está contraindicada en niños menores de 8
  años y en pacientes con trastornos
  psiquiatricos, enfermedad de Parkinson,
  epilepsia, nefropatías, enfermedades
  clorhidropépticas y en embarazadas y mujeres
  que amamantan
Indometacina-Aplicaciones terapéuticas

• De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele
  utilizar como antipirético en la enfermedad de
  Hodgkin, o en procesos febriles resistentes a otros
  tratameintos. Uno de los usos más aceptados y
  vigentes de la indometacina es en neonatología para
  controlar la insuficiencia cardíaca en neonatos
  causada por la persistencia del conducto arterioso.
  En estos casos se administran tres dosis de 0,1 a 0,2
  mg/kg de peso cada 12 hs por vía endovenosa
  obteniéndose el cierre satisfactorio en más del 70%
  de los casos.
Indometacina-Dosis
• Dosis
• Deben comenzarse los tratamientos con no más de
  25 mg (2 veces/día), subiendo la dosis (25 a 50
  mg/día) cada semana hasta alcanzar el efecto
  deseado, la aparición de reacciones adversas o una
  dosis de 150 mg/día. No se requiere modificar la
  dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los
  ancianos deben tomarse las mismas precauciones
  que con aspirina
Diclofenaco

• Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy
  alta eficacia clínica que comparte la mayoría
  de las acciones farmacológicas y efectos
  adversos del resto de los AINEs.
Diclofenaco Farmacocinética

• Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden
  enlentecer el proceso) luego de su administración por vía
  oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado
  efecto de primer paso. Su unión a las proteínas es del 99 % y
  su t½ plasmática es una de las más cortas, de 1,5 hs. A pesar
  de ello, la duración de acción en lesiones articulares es
  prolongada debido a que se acumula en el líquido sinovial. Su
  metabolismo es hepático siendo sulfo y glucuronoconjugado.
  Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el
  resto por bilis.
Diclofenaco Efectos adversos

Además de compartir los efectos adversos comunes al resto
de los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10
a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las
transaminas séricas. Si bien en muy pocas ocasiones se ha
acompañado de hepatopatía, se recomienda interrumpir el
tratamiento. También, se recomienda la determinación
periódica de las transaminasas, especialmente en los
primeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos son
reacciones alérgicas, edema por retención de líquido y
efectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en la
población pediátrica ni en las mujeres embarazadas o que
amamantan.
Diclofenac-Aplicaciones terapéuticas

Es útil para tratamientos de la osteoartritis,
espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea,
tendinitis    bicipital,    bursitis   subdeltoidea,
dismenorrea y dolor posoperatorio. Otros usos
terapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorio
posoperatorio de cataratas administrado en forma
de solución oftálmica.
Ketorolaco

• Es un derivado del ácido acético con una
  importante actividad antipirética, analgésica;
  esta última de mayor nivel que la
  antiinflamatoria.
Ketorolaco Farmacocinética

Tanto por vía oral como por vía intramuscular,
alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas
en 30 a 50 minutos. Su biodisponibilidad oral está
en el orden del 80 %. El 90 % de la droga se elimina
por orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) y
el resto en forma de metabolitos conjugados con
glucurónico. La t½ de eliminación es de 5 hs.
Ketorolaco Efectos adversos

Sus efectos adversos más comunes incluyen
dispepsia, dolor en el sitio de inyección, cefaleas y
somnolencia. Se han notificado efectos adversos
gastrointestinales graves que han ocasionado la
muerte en algunos pacientes por lo que no se
recomienda para el manejo crónico del dolor e
inflamación. Su uso continuo se limita a un perído
total de 5 a 7 días.
Ketorolaco Indicaciones

Se utiliza como analgésico en los
postoperatorios y en patologías con dolor
agudo (por ejemplo cólico renal). También en
forma de colirio para el tratamiento de la
conjuntivitis alérgica estacional.
Derivados del ácido propiónico
• Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de
  antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e
  indometacina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerancia
  gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La
  principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más
  potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente.

• Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria
  e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la función leucocitaria.
  Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos.

• Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda,
  la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis
  anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de
  fármacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno,
  Ketoprofeno y Flurbiprofeno.
Ibuprofeno

• El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido
  por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+)
  ibuprofeno es el enantiómero responsable de la
  inhibición de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuiría
  a la acción farmacológica del ibuprofeno por su
  acción antineutrofila y porque se biotransforma
  unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel
  hepático.
Ibuprofeno-Farmacocinética

• Luego de su administración por vía oral alcanza su pico
  plasmático en 2 hs. La unión a proteinas es del 99 %. Tiene
  metabolismo hepático, con la conversión de metabolitos
  hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los
  conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t½ de
  eliminación es del orden de las 2 hs.
• La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminación
  del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.
Ibuprofeno-Efectos adversos
• El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace más
  de 20 años y es considerado uno de los AINEs más seguros.
  Igualmente, sus efectos adversos más frecuentes se
  observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de
  distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis.
  Otros efectos adveros son la ambliopía tóxica, edema,
  trastornos dermatológicos y trombocitopenia. Los pacientes
  que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento
  con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se
  recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que
  amamantan.
Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis

• El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un
  sinnumero de patologías que cursan con inflamación, dolor
  y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posológicos
  diferenciados por edad y cuadro clínico. En general, en
  adultos y para el tratamiento del dolor y de patologías
  inflamatorias agudas o crónicas se acepta una dosis de 1200 a
  1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas. En niños, como
  antipirético, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por vía oral cada 6
  horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10
  mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe
  respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día. En artritis
  reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/día divididos
  en 3 a 4 tomas (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de
  30 kg).
Naproxeno

•   La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos.
•   La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 hs. Su unión a
    proteinas plamáticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche
    materna.
•   Se metaboliza a nivel hepático por desmetilación en un 30%. El naproxeno
    y sus metabolitos conjugados se elimina por vía renal. La t½ de
    eliminación es de 14 hs en adultos jóvenes y mayor en los ancianos.
•   Sus principales efectos adversos, además de los gastrointestinales, se
    presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de
    menor intensidad. También puede producir somnolencia, sudación, fatiga,
    ototoxicidad y depresión.
•   Otros efectos descriptos son: reacciones dermatológicas, insuficiencia
    renal, edema angioneurótico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia.
    La dosis es de 500 a 1000 mg/día dividida en tres tomas. En niños, la dosis
    es de 10 a 15 mg/kg/día por vía oral divididos en 2 tomas
Dipirona
•   La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos
    pronunciados muy usado en la Argentina. Aparentemente, es menos eficaz que
    otros AINEs como antiinflamatorio.
•   Actúa tanto a nivel central como periférico. A nivel periférico, por un lado y al igual
    que todos los AINEs es un inhibidor de la COX, y por otro, impide la facilitación de
    la activación de los nociceptores por sustancias hiperalgésicas (dentro de las que
    se incluyen las prostaglandinas).
•   A nivel central, inhibiendo la biosíntesis de PG ya que la dipirona a diferencia de
    otros AINEs acídicos, penetra fácilmente al tejido cerebral. Por otra parte, en
    estudios experimentales se ha observado que la dipirona es más activo inhibidor
    de la síntesis de PG en microsomas del cerebro de conejos que en microsomas de
    riñón de conejos.
•   La dipirona se absorbe en forma completa luego de su administración por vía oral.
    La absorción no es influenciada por los alimentos.
•    Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs de administrada.
    Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la edad, función hepática
    y condición de acetilador lento o rápido del paciente.
•   Se biotransforma a nivel hepático a múltiples metabolitos, algunos de los cuales
    son activos.
Dipirona-Efectos adversos
•   Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un
    cuadro de tipo shock anafiláctico.
•   La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone
    en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia
    acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico. Si bien la
    sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está
    demostrado.
•   Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis
    mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo
    claramente identificados. Estas características plantean serias dudas sobre
    el origen anafiláctico de este cuadro.
•   Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de
    efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha
    podido demostrar que interactúe con los anticoagulantes orales.
Dipirona-Dosis
• Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg
  cada 4 a 6 horas por vía oral. Por vía
  parenteral      la   dosis     única    máxima
  internacionalmente aceptada es de 1.000 mg.
  En niños, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/día po,
  im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda
  el uso de asociaciones fijas con dipirona
  porque aumentaría el riesgo de toxicidad.
Piroxicam

•   Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patología osteoarticular
    crónica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como
    ventaja su t½ de eliminación particularmente larga, lo que permite la
    administración mediante una sola toma diaria. Además de la síntesis de PG,
    bloquea la acción de los neutrófilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del
    cartílago. Se administra por vía oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs.
•   Se une en un 99 % a las proteínas plasmáticas. La principal vía de transformación
    metabólica incluye la hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450.
    Tiene circulación enterohepática y se elimina en un 60 % por heces.

•   Su t½ de eliminación es de 48 horas lo que hace prácticamente irreversible la
    inhibición de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta
    elevada t½ de eliminación ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de
    equilibrio. En este tiempo también alcanzan el equilibrio las concentraciones
    plasmáticas y sinoviales (son iguales).
•   El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t½ que alcanza las 70 horas
    aproximadamente.
Piroxicam-Ef.Adversos
• Sus principales efectos adversos son los
  gastrointestinales (que ocasionan el abandono
  del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La
  dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma
  diaria. Con los ancianos deben tomarse las
  mismas precauciones que cuando se prescribe
  aspirina
Meloxicam

• Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es
  inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera
  mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas
  y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia
  gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel
  renal. Su farmacocinética es similar a la del
  piroxicam con la excepción de la t½ de eliminación
  que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5
  mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en
  casos graves o en artritis reumatoidea
Derivados del ácido antranílico

•   Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como
    antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico,
    meclofenámico (que no se comercializa en Argentina) y niflúmico, el talniflumato
    (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina.
•   Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el ácido
    meclofenámico que es irreversible.
•   El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de
    tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos)
    que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs.
•   Las t½ de los compuestos del grupo están del orden de las 3 horas.
•   Se administran cada 6 a 8 horas, el ácido mefenámico a dosis de 250 mg por vez;
    máxima: 1 g/día y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Máxima: 750
    mg/día.
•
Nimesulida

• Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se
  relación con la inhibición preferencial de la síntesis
  de PG vía inhibición de COX-2. También bloquea la
  función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este
  efecto es mucho más notable en la repuesta
  oxidativa de los polimorfonucleares y la liberación de
  mediadores de la inflamación. También bloquean la
  actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos
  articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)
Nimesulida-Farmacocinética

• La nimesulida, administrada por vía oral se aborbe
  rápida y completamente alcanzando la Cmax entre 3
  y 4 hs. La biodisponibilidad por vía rectal es del 70 %.
• La unión a proteinas plasmáticas es mayor del 95 % y
  su t½ de eliminación es de 3 a 5 horas. Su
  metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son
  eliminados en su mayor parte por orina.
Nimesulida-Efectos adversos-Dosificación

• La incidencia de efectos adversos es del orden del 5
  % siendo los principales los que afectan al SNC, a la
  piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se
  han descripto casos de toxicidad hepática grave,
  alguno de los cuales, culminaron con la muerte del
  paciente.
• Dosificación
• La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La
  dosis en niños es de 5 mg/kg/día divididos en dos
  tomas diarias.
Perfil farmacológico de los AINEs

• Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol.
• Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs.
• Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno, Ibuprofeno,
  Ketorolaco y Ketoprofeno.
• Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Ibuprofeno,
  Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco.
• Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco,
  Piroxicam, Naproxeno y Sulindac.
• Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad):
  Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida,
  Ibuprofeno y Meloxicam.
DOSIS                                                  DOSIS ADMINISTRADA
   PRESCRIPTA
                                  Alteraciones en la medicación                 VIA

                                  Incumplimiento del paciente                   MODALIDAD DE
                                                                                ADMINISTRACION
                                  Cambios en la receta                          ABSORCION
      NIVEL EN TEJIDOS                                              NIVEL SANGUINEO
      (BIOFASE Y OTROS)
                                                   BIODISPONIBILIDAD
Interacción droga-receptor                         UNION(PROTEINAS,ERITROCITOS,ETC)
Respuesta hística(carácterística                   DISTRIBUCION
del paciente-características de                    FLUJO SANGUINEO REGIONAL
la enfermedad)                                     PASAJE DE MEMBRANAS
Efectos diferidos                                  (Barreras,Transportes,etc)

Tolerancia
Interacciones
                    EFECTO TERAPEUTICO,TOXICO, o
                    NULO
Prevención de la gastroenteropatía
            por AINEs

• Prevención de la gastroenteropatía
  asociada al tratamiento con AINEs
  “clásicos”
• Cambios en dicha prevención
  acaecidos tras la aparición de los
  “coxibs”
Factores de riesgo de
  gastroenteropatía por AINEs

      Factor                                RR

Complicación digestiva previa              4-5
Edad > 60 años                               6
Dosis AINE > 2 la normal                    10
Corticoides                                         5
Anticoagulantes                         10-15




                                ACG, Am J Gastroenterol 1998
Factores de riesgo (II)
      Factor                                 Evidencia         Recomendación

Historia previa ulcerosa                          Ib                      A
HDA previa                                        Ib                      A
Edad mayor de 60 a.                               III                     B
2 AINEs concomitantes                             III                     B
Dosis elevadas de AINEs                           III                     B
Corticoides concomitantes                         III                     B
Anticoagulantes concomitantes                     III                     B
Enfermedad grave concomitante                     III                     B
                                        Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001
         ¿Tipo de AINE?: no está claro si se evalúan dosis equipotentes

                 AAS a dosis bajas también aumenta el riesgo

                                            Lanas et al. NEJM 2000
Relación entre H. pylori y lesión por
              AINEs
         Evidencia                    Categoría      Recomedación

H.pylori y AINEs son factores
independientes para complicación
gastrointestinal                           III               B

La erradicación de HP reduce la
aparición de UGD en pacientes que
Precisan AINEs no COXIB                    Ib                A

La erradicación de HP no elimina la
necesidad de gastroprotección en pacientes
que precisan AINEs no COXIB y con otros
factores de riesgo                         Ib                A
                               Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001
                               Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003
Nivel de recomendación de diferentes fármacos
 en la prevención de complicaciones por AINEs


Misoprostol                Ib                         A
Omeprazol (otros IBP)      Ib                         A
Famotidina                 No
Ranitidina                 No
Acexamato de Zn            No
Antiácidos                 No
Sucralfato                 No
                        Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001
Lansoprazol vs misoprostol
   %    60
                                                                         49
        50

        40

        30
                                                          20
        20                              18

        10             7

            0
                Misoprostol (200   Lansoprazol (30   Lansoprazol (15   Placebo
 UGD por            ug/6h)             mg/día)           mg/día)
EDA a las
 12 sem.
                                                     Graham DY, Arch Intern Med 2002
COXIBs vs AINEs no selectivos
         5
                                                       RR: 0,5 (0,3-0,6)
% pacientes
/año      4
                     RR: 0,6 (0,4-0,9)

         3
                                                                              COXIB
                                                                              no COXIB
         2


         1


         0
                 CLASS (JAMA 2000)                  VIGOR (NEJM 2000)

               N = 8059 (AR ó OA)                    N = 8076 (AR)
               Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac    Rofecoxib vs Naproxeno
               6 meses                               9 meses
Seguridad gastrointestinal de los COXIBs
    en presencia de factores de riesgo
Recomendación                             N. Evidencia Grado

No precisan gastroprotección:
COXIB + edad avanzada                              Ib          A
COXIB + anticoagulantes (?)                        III         B
COXIB + corticoides                                Ib          A
COXIB + enf concomitantes                          III         B
Dosis altas de COXIB                               Ib          A
Hª previa de UGD por HP erradicado                 IV          C

Precisan gastroprotección:
Hª previa de UGD no asociada a HP                  IIb         B
Hª previa de UGD por HP no erradicado              Iib         B




                                     Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003
AINEs NE + IBP vs COXIBs
      %       7               6,4
              6
                                                       4,9
              5
              4
              3

              2
              1
              0
  HDA por            Diclofenac + omeprazol     Celecoxib + placebo
UGD durante
seguimiento                                   Chan FK, N Engl J Med 2002
Sin Hª documentada de UGD previa



           CON factores de                                SIN factores de riesgo
               riesgo


AINEs NE                 COXIB

                                                      NO gastroprotección



                             GASTROPROTECCION:
                             Omeprazol 20 mg / día
                             Misoprostol 200 ug / 6-8 h
Con Hª documentada de UGD previa




                COXIB     No eficaz      AINE convencional +
                                           gastroprotección


                 ¿HP?


  Positivo                    Negativo


Erradicación
                               GASTROPROTECCION:

                ?              Omeprazol 20 mg / día
                               Misoprostol 200 ug / 6-8 h
Farmacología de los AINEs


Daniel Fajardo Blanco
Ibán Fernández Pérez
Lorenzo A. Justo Cousiño
Marcos Vila Cid
Introducción
Los AINEs son un grupo heterogéneo de
fármacos con efecto analgésico, antitérmico
y antiinflamatorio principalmente, siendo
unos de los fármacos más utilizados en la
actualidad. Reciben la denominación de AINE
para diferenciarlos de otros antiinflamatorio;
los corticoesteroides.
Mecanismos de acción

 Inhibición de la producción de la enzima
araquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2).
 Inhibición de la sínteis de prostaglandinas y
tromboxanos


 Disminución del proceso inflamatorio.
 Algunos son inhibidores selectivos de la
COX-2, otros en cambio actúan sobre ambas
formas de la enzima.
Efectos

  Analgésico.
  Antitérmico.
  Antiinflamatorio (antiagregación plaquetaria    impiden
  formación de trombos      menor vasodilatación y edema).
 Indicaciones
  Dolores musculares de mediana intensidad.
  Cefaleas.
  Dolores postoperatorios.
  Dolores postraumáticos.
  Cólicos renales.

                                               Farmacología de los AINEs
Clasificación
        Tipo                  Fármacos                      Efectos
                                                         característicos

       Salicilatos       Ácido acetil salicílico (AAS)    Antiagragante plaquetario

                                                                 Antipirético
    Paraaminofenoles             Paracetamol             No efecto antiinflamatorio ni
                                                                 antiagregante
                                                          Ligero efecto relajante
      Pirazolonas        Metamizol, fenilbutazona               muscular


                                                          Similares al AAS pero
   Derivados del ácido    Naproxeno, ibuprofeno              menos potentes
       propionico
                         Indometacina, ketorolaco,
   Derivados del ácido   diclofenaco, aceclofenaco           Similares al AAS
         acético
Efectos adversos


Lesiones gastrointestinales.
Alteración del Sistema Nervioso
Central.
Alteraciones de la función renal.
Reacciones alérgicas.
Reacciones hematológicas.
Puntos clave


• Actividad analgésica, antiinflamatoria y
  antipirética.
• Inhibición de la COX-1 y COX-2.
• Grupo heterogéneo de fármacos. Principalmente
  representados por el ácido acetil salicídico y el
  paracetamol.
• Producción de efectos adversos
  (gastrointestinales, alérgicos, renales).
Preguntas test
 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un AINE?
    A) Paracetamol
    B) Ácido acetil salicilico
    C) Morfina
    D) Ibuprofeno
    E) Naproxeno.


 2.¿Cuál son los principales efectos de los AINES?
    A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirético.
    B) Antirreumático, inotrópico y antiinflamatorio.
    C) Analgésico, vasocontrictor y antiarritmico
    D) Antiinflamatorio, análgésico y antipirético
    E)Diurético, analgésico y antirreumático.
Preguntas test

3. ¿Qué enzimas están implicadas en el mecanismo de
   acción de los AINES?
       A) COX-1 y COX-2.
       B) Lipasas y lipoproteinlipasas.
       C) Transaminasas y pancreatasas.
       D) Amilasa y lactodeshidrogenasa.
       E) Lactasa y deshidrogenasa.

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AINES

  • 2. CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO  Respuesta neuroendócrina / Respuesta general de Stress  Respiratorias  Cardiovasculares  Gastrointestinales  Urinarias  Musculosqueléticas .
  • 3. Respuesta general de Stress Endocrina/Metabolica • ↑ ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1 • ↓ insulina Flujo hidroelectrolítico • Retención de H2O y Na+
  • 4. Efectos Respiratorios Dolor Agudo ↓ Vol. ↓ ↓ CRF ↓ ↓ Movilidad Minuto Capacidad Ventilacion vital alveolar Atelectasias Neumonia hipostásica V/Q inadecuado CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilación/perfusión
  • 5. Efectos respiratorios Dolor Agudo Espasmo muscular Debilidad muscular Daño ventilatorio Supresión de la tos Colapso lobular Hipoxemia Infeccion/Neumonia
  • 6. Efectos cardiovasculares Dolor Agudo Vasoconstricción Hiperactividad Coronaria Simpática ↑ Ansiedad y Dolor ↑ FC, ↑ RVP, ↑ TA, ↑output cardiaco • Isquemia • Angina pectoris Isquemia • IAM
  • 7. Efectos en circulación periférica Dolor Agudo ↓ Flujo sanguineo visceral ↓ Retorno venoso ↑ Trombosis venosa/embolismo
  • 8. Efectos Gastrointestinales y Urinarios Dolor Gastrointestinales Agudo Urinarios ↑ SecrecionesIntestinales Hiperactividad ↑ Tono esfinteriano ↑ Actividad esfinter simpática musculo liso urinario ↓ Motilidad intestinal Retención urinaria
  • 9. Efectos Musculoesqueléticos Dolor Agudo ↑ Espasmo muscular ↑ Sensibilidad de receptores Hiperactividad periféricos simpática
  • 10. Efectos musculoesqueléticos(cont.) Dolor Agudo ↓ Movilidad Vasoconstricción refleja • Metabolismo muscular disminuido • Atrofia muscular • Perdida de la función muscular normal
  • 11. Efectos en los sistemas de transmisión del dolor Dolor Agudo ↑ Nocicepción periférica ↑ Excitabilidad nerviosa • Hiperalgesia 1aria y Dolor prolongado 2aria • Alodinia Dolor Crónico Daño en los sistemas de transmisión espinal
  • 12. Efectos Psicológicos Dolor Agudo Ansiedad Insomnio Depresión
  • 13. Otros efectos  Retardo en la reparación del trauma  Inmunosupresión  Hipercoagulabilidad
  • 14. Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor • Satisfacción y confort del paciente • Movilización temprana • ↓ Estadia hospitalaria • ↓ Costos
  • 15. Los derechos de los pacientes • Los pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnóstico y tratamiento del Dolor. • Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado. • Los pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor
  • 16. En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).
  • 17. Acción Farmacológica AINE Opioides Analgesia Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central Eficacia* Moderada Intensa Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, Dolores viscerales o mialgias o dolores dolores intensos. moderados. Otras Acciones 1.Antitérmica. Narcosis, sueño, 2.Antiinflamatoria. dependencia y 3.Antiagregante. tolerancia.
  • 18. Clasificación Según su estructura química • Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. • Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. • Aines ácido carboxílicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.
  • 19. AINEs- Clasificación s/grupo químico SALICILATOS • ÁCIDO ACETILSALICÍLICO • ACETILSALICILATO DE LISINA • SALICILATO DE SODIO • PARAMINOFENOL • ACETAMINOFENO O PARACETAMOL • PIRAZOLONAS • DIPIRONA • FENILBUTAZONA (RETIRADA) • AZAPROPAZONA • Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagésicos-antipiréticos pero NO • antiinflamatorios
  • 20. AINEs- Clasificación s/grupo químico • INDOLES • INDOMETACINA • ACEMETACINA • PROGLUMETACINA • ARILACÉTICOS o • FENILACÉTICOS • DICLOFENAC SÓDICO • ACECLOFENAC
  • 21. AINEs- Clasificación s/grupo químico • FENAMATOS • ARILANTRANILICOS • MEFENAMICO • FLUFENAMATO DE Al • TALNIFLUMATO • TOLFENÁMICO • PIRROLACÉTICO • KETOROLAC • PIRANOACÉTICO • ETODOLAC
  • 22. AINEs- Clasificación s/grupo químico • Deriv.SULFANILIDA • NIMESULIDA • Deriv.NAFTILALCANONA • NABUMETONA • OXICAMES • PIROXICAM • TENOXICAM • MELOXICAM (+COX2)
  • 23. AINEs- Clasificación s/grupo químico • Derivados del ácido propiónico • IBUPROFENO • NAPROXENO • PROCETOFENO • KETOPROFENO • COXIBS • (Inhibidores • selectivos COX2) • Celecoxib • Rofecoxib(retirado) • Parecoxib(retirado) • Etoricoxib • Valdecoxib(retirado) • Ac.HETEROCÍCLICOS • OXAPROZIN
  • 24. Grupo Farmacológico Fármaco prototipo ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico Pirazolonas Metamizol Enólicos Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Acético Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefenámico Nicotínico Clonixina NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida Alcalonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol
  • 25. Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas COX • Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis • Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. • Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. • Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib
  • 26. Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs • Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2. • Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel.
  • 27. Interacciones de importancia • Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación . • Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto. • Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación.
  • 28. t½ de eliminación Esta es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos. La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación.
  • 29.
  • 30. Eliminación El principal mecanismo de eliminación de los AINEs ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal. Pero tanto estas moléculas activas como los metabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes
  • 31. Interacciones en la excreción Hiperuricemia. Se produce por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, además, inhibir la reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos.
  • 32. Interacción en la Excreción Metotrexato. Además de aumentar la fracción libre de metotrexato en plasma, los AINEs ácidos compiten por la eliminación del antineoplásico. La combinación de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs ácidos pueden llegar a usarse simultáneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cáncer requiere analgésicos mientras está recibiendo el metotrexato o los días siguientes, no debe recibir AINEs ácidos: el paracetamol, los opiáceos y los glucocorticoides son alternativas válidas y eficaces (según la indicación del AINEs).
  • 33. Interacciones en la excreción • Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar la duración del efecto diurético.
  • 34. Mecanismos de acción de los AINEs • Mecanismos periféricos • Mecanismos centrales
  • 35. Mecanismos de accion a nivel periférico • 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica. • 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.
  • 36. Mecanismos de accion a nivel periférico • 3) Estimulación de la vía del óxido nítrico- GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.
  • 37. Mecanismos de accion a nivel periférico • 4) Inhibición de citoquinas, fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. • 5) Estimulación de encefalinas endógenas.
  • 38. Efectos centrales • Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. • Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. • Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión.
  • 39. Efectos centrales • Down-regulation de los receptores NMDA. • Disminución de la expresión inmediata de genes inducida por aminoácidos excitatorios.
  • 40. Efectos centrales • La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2. • Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC. • Así como las PGs están involucradas en el proceso doloroso, tienen también otros numerosos roles fisiológicos.
  • 41. EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL
  • 42. Hipótesis actual sobre Inflamación LA - > ( M LIZA) - > OVI células migratorias - > ( LIB AN - > ER ) INJURIA ( M A C R Ó F A G O S) citoquinas - > ( ACTÚAN EN) -> células residentes - > ( LIB AN ER ) -> células receptoras mediadores clásicos - > ( IM ACTAN EN - > P ) dolorosas. Esto se sabe porque si se retiran los macrófagos, ej. lavando el peritoneo (después de una inyección de ác. Acético que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce.
  • 43. INJURIA CELULAR Mod. de O. Ceraso FOSFOLIPASA A2 CORTICOIDES ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS CICLOOXIGENASA HISTAMINA + Lipoxigenasa O FACTOR XII INACTIVO UE OQ BL LEUCOTRIENOS FACTOR XII ACTIVADO AINES ENDOPEROXIDOS PREKALLIKREINA PGF2α REACCIONES PGD KALLIKREINA Sensibiliza ALÉRGICAS PGI PGE2 NOCICEPTORES KININOGENO BRADIKININA FNT∝ za Depr li Estímulo ibi nóxico CITOCINAS ns ime potente Se PGE + AMINAS ADRENERGICAS AMPC GMPc Ade ni lcicl asa *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO + DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. Induce OXIDO * DICLOFENAC liberación NITRICO
  • 44. SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP Quimiokinas Tabla 1. Mediadores inflamatorios. Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6 PGE2; PGF2Alfa;Histamina; Autacoides Bradikinina. Neurotransmisores Sustancia P Radicales libres NO; O2-; HOCl-
  • 45. SEGUNDOS MENSAJEROS AMPc ----GMPc • El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en el organismo. • Dentro de la neurona primaria del Dolor, también son antagonistas biológicos. • Esta sería una neurona sin dolor, con un equilibrio estático.
  • 46. RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc.. Aquí se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgésico y también parte del proceso antiinflamatorio.
  • 47. Neurona con dolor • El aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensación dolorosa.
  • 48. NOCICEPTOR Dicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensación dolorosa.
  • 49. Neurona sin dolor (equilibrio estático) Neurona con dolor Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico) Modificado de Prof. S. Ferreira
  • 50. L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc) NO Sintetasa ARGININA NO Guanilciclasa GMPc Fosfodiesterasa Inactivación
  • 51. DONADORES DE GMPc Las drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensación dolorosa y la célula vuelve a un equilibrio, no estático pero dinámico.
  • 52. El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión de L-Arginina en L-citrulina. También se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).
  • 53. La última (iNOS) es también denominada inducible o tipo macrófago, es inducida por la liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las células blanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio vascular.
  • 54. El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno , dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3) El oxido nítrico puede difundir hacia las células subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiológicos.
  • 55. El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculación gástrica. Por lo cual es un factor muy importante para la protección de la mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto. Se concluyo que los medicamentos que producían una liberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y daño de la mucosa gástrica.
  • 56. Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2 COX-1 COX-2 • Su expresión se inhibe por los • Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la grupos corticoides fosfolipasa A2. • Es constitutiva • Es inducible (constitutiva en el •Se encuentra en la mayoria de SNC). los tejidos, particularmente en: • Inducida por estímulos inflamatorios • Plaquetas en: Macrófagos/monocitos. • Estomago • Sinoviocitos. • Riñón. • Condrocitos. •Su interacción con los aines es • Fibroblastos. • Células endoteliales. diferente de la COX-2 • Endotoxinas (IL1, FNTα) • El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. • Su inhibición por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .
  • 57. MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO • Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX1. • Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. • La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc, de ahí que drogas que las bloquean, actúan inhibiendo el proceso inflamatorio.
  • 58. Acciones farmacológicas de los AINES • Analgésicos • • Antipiréticos • • Antiinflamatorios • • Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)
  • 59. AAS AAS ( ) . Ibuprofeno Ibuprofeno AAS ↓ dosis Paracetamol Paracetamol Antiagregación D o l o r F i e b r e plaquetaria OBJETIVO TERAPEUTICO Inflamación crónica Situaciones Inflam. Aguda leve particulares Ibuprofeno Naproxeno Indometacina Acción Corta Acción larga • Lumbalgia en EASN . ( ) Excepto en pediatría • AR refractaria
  • 60. Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa (COX) Acido arquidónico Actividad de ciclooxigesa por la COX PGG 2 Actividad de peroxidasa por la COX PGH2 PGD PGF2 PGE PGI2 TXA 2 α 2 2
  • 61. Prostaglandinas y su actividad fisiológica Actividad/Propiedades Prostaglandina • Producida in varios organos, (ej, riñon,tracto intestinal PGE2 • Protección y reparación de la mucosa GI • Vasodilatadoras • Diuresis y natriuresis • Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas • ↑ Activación plaquetaria Thromboxane • ↑ agregación plaquetaria intravascular • ↑ contracc del musculo lisoen arterias y bronquios A2 • ↓ agregacion plaquetaria • Vasodilatación Prostacyclin (PGI2) • ↑ liberación de renina en el riñón
  • 62. Otros roles fisiológicos de las prostaglandinas en el SNC. Están involucradas en: • El ciclo del sueño. • La termorregulación. • El control de la liberación de la hormona luteinizante. • Pueden tener efectos anticonvulsivantes.
  • 63. La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas: 1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago. 2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.
  • 64. Mecanismo de Acción Acido Araquidónico Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) (–) COX-1 COX-2 (Constitutiva) (Inducible) (–) (–) IECOX2 AINEs Estómago Foco de Inflamación: Intestino • Macrófagos Riñón • Sinoviocitos Plaquetas • Células endoteliales
  • 65. Agregacion Plaquetaria Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, por inhibir la síntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que esté tomando.
  • 66. Agregacion Plaquetaria • A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.
  • 67.
  • 68. FIEBRE • La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, etc. En común, estos cuadros se caracterizan por la formación de citocinas: IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la síntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirético de estos fármacos.
  • 69. INFLAMACION • La inflamación se puede producir por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgésia, dolor.
  • 70. INFLAMACION(cont) La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: • Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatación con incremento de la permeabilidad capilar. • Subaguda: hay infiltración de leucocitos y células fagocíticas hacia el sitio de la lesión. • Crónica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneración tisular. • En la inflamación están involucrados múltiples mediadores, son muy importantes las moléculas de adhesión: las selectinas (E, P y L), moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1).
  • 71. INFLAMACION Otras moléculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las moléculas de adhesión se ha comprobado que los AINES inhiben la expresión o la actividad de algunas de estas moléculas de adhesión. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES específicos contra dichas moléculas .
  • 72. Efectos adversos • Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática y renal. • Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos tóxicos e interacciones • Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT • Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus
  • 73. Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs • Mecanismo complejo • LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco • GENERAL: es la más importante􀃆 se relaciona con la inhibición de COX (relacionada con la concentración plasmática) La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas • ≅40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro, sintomáticas o no.
  • 74. Comparación de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs. Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Droga Riesgo relativo (IC 95%) Ibuprofeno 1,0 Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5) Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0) Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3) Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7) Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1) Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9) Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1) Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9) Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2) Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4) Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)
  • 75. Prevención úlceras inducidas por AINEs • • Misoprostol: • • Antihistamínicos H2 • • Omeprazol • • Evitar uso indiscriminado • • Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno • • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo
  • 76. Prevención úlceras inducidas por AINEs: • Misoprostol • • Eficacia: efecto protector demostrado en ECC • • Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del tto • Contraindicado en embarazo: puede producir aborto
  • 77. Prevención úlceras inducidas por AINEs: • Antihistamínicos H2 • • Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce • incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica (metanáilsis). Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas • Omeprazol • • Nuevos estudios-20 mg más efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI
  • 78. Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: • Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo. >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa) • Historia previa de úlceras. • Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del ácido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresión del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interactúa con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversión de fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, con déficit concomitante de los autacoides derivados del mismo. • Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES. • Uso concomitante con anticoagulantes. • Infección concomitante con Helicobacter pylori. • Habito de fumar • Consumo de alcohol.
  • 79. Efectos indeseados • • AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e • hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de • malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ • 2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23) • 􀃆 Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA • sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496) • 􀃆 Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac (Thérapie 2001, • 56: 51-55) • 􀃆 Asma inducida por AAS: Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275 • 􀃆 Hipertensión arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto • antihipertensivo • 􀃆 Discrasias hemáticas: • 􀃆 Alergia y anafilaxia: • Asma inducida por AAS • Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275 • • Efecto indeseado grave no inmunoalérgico • “reacción pseudoalérgica” • • Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs
  • 80. Indicaciones La indicación de estos principios activos es el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada, no visceral. En cuanto a la capacidad de proveer analgesia hay una relación dosis-efecto.
  • 81. Paracetamol Tiene alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribución es uniforme en prácticamente todos los líquidos corporales. Su unión a proteínas plasmáticas es variable y sólo un 20 a 50%. Su t½ es de 2 horas y se elimina por biotransformación. El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina en las primeras 24 hs luego de haber sufrido conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína (3%), resultado de la reacción con glutatión.
  • 82. Intoxicación aguda con Paracetamol • Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda9 • Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplásico). • Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol). NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-
  • 83. Dosificación • En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día. La dosis máxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas que consumen glutation (por ejemplo, doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia hepática. En niños, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas.
  • 84. Salicilatos • La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX- 1 a bajas dosis debido en parte a sus características farmacocinéticas (ver antiagregación plaquetaria). El ácido salicílico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2;. • . Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t½ de eliminación del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.
  • 85. Acciones y efectos del AAS y del AS • Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por acción a nivel periférico, aunque posiblemente exista algún efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que caracteriza a los opiáceos. • Antipiresis: Se consigue de forma rápida (a dosis terapéuticas). Recordar que en dosis tóxicas puede producir un efecto totalmente contrario; esto es, fiebre medicamentosa (ver luego). • Antiagregación plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.
  • 86. Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y dosis • Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de administración casi siempe es la oral. La vía rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/día. • El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día. • También se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensión inducida por el embarazo en la que estaría involucrado un exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/día.
  • 87. Indometacina • Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX. La indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs, • Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos. • Las acciones analgésicas de la indometacina se desarrollarían a nivel central y periférico. Como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota ocupa los primeros lugares. • Su efecto es más precoz que el de la colchicina, aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.
  • 88. Indometacina-Farmacocinética • Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía digestiva y alcanza la Cmáx en 2 hs cuando se ingiere en ayunas. La unión a proteinas plasmáticas es de 90%. Tiene también una alta unión a los tejidos. • Las concentraciones en líquido sinovial son similares a las plasmásticas a las 5 horas de su administración. La concentración que alcanza en LCR es muy baja. • Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte inactivos. • Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados tienen circulación enterohepática, y entre un 10 y 20 % del fármaco se excreta sin modificar por secreción tubular renal. La t½ de eliminación, de 2 a 6 hs, es variable debido a la circulación enterohepática.
  • 89. Indometacina-Efectos tóxicos • De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos los efectos adversos que aparecen con este farmaco están en estrecha relación con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, dolor abdominal, úlceras que pueden evolucionar a la perforación y hemorragia con trastornos anémicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. • También es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental. • Dentro de las reacciones adversas hematológicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica. • Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.
  • 90. Indometacina-Contraindicaciones • Está contraindicada en niños menores de 8 años y en pacientes con trastornos psiquiatricos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, nefropatías, enfermedades clorhidropépticas y en embarazadas y mujeres que amamantan
  • 91. Indometacina-Aplicaciones terapéuticas • De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele utilizar como antipirético en la enfermedad de Hodgkin, o en procesos febriles resistentes a otros tratameintos. Uno de los usos más aceptados y vigentes de la indometacina es en neonatología para controlar la insuficiencia cardíaca en neonatos causada por la persistencia del conducto arterioso. En estos casos se administran tres dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso cada 12 hs por vía endovenosa obteniéndose el cierre satisfactorio en más del 70% de los casos.
  • 92. Indometacina-Dosis • Dosis • Deben comenzarse los tratamientos con no más de 25 mg (2 veces/día), subiendo la dosis (25 a 50 mg/día) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado, la aparición de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/día. No se requiere modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina
  • 93. Diclofenaco • Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs.
  • 94. Diclofenaco Farmacocinética • Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden enlentecer el proceso) luego de su administración por vía oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Su unión a las proteínas es del 99 % y su t½ plasmática es una de las más cortas, de 1,5 hs. A pesar de ello, la duración de acción en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el líquido sinovial. Su metabolismo es hepático siendo sulfo y glucuronoconjugado. Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el resto por bilis.
  • 95. Diclofenaco Efectos adversos Además de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las transaminas séricas. Si bien en muy pocas ocasiones se ha acompañado de hepatopatía, se recomienda interrumpir el tratamiento. También, se recomienda la determinación periódica de las transaminasas, especialmente en los primeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos son reacciones alérgicas, edema por retención de líquido y efectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en la población pediátrica ni en las mujeres embarazadas o que amamantan.
  • 96. Diclofenac-Aplicaciones terapéuticas Es útil para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea, dismenorrea y dolor posoperatorio. Otros usos terapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solución oftálmica.
  • 97. Ketorolaco • Es un derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética, analgésica; esta última de mayor nivel que la antiinflamatoria.
  • 98. Ketorolaco Farmacocinética Tanto por vía oral como por vía intramuscular, alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 50 minutos. Su biodisponibilidad oral está en el orden del 80 %. El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de metabolitos conjugados con glucurónico. La t½ de eliminación es de 5 hs.
  • 99. Ketorolaco Efectos adversos Sus efectos adversos más comunes incluyen dispepsia, dolor en el sitio de inyección, cefaleas y somnolencia. Se han notificado efectos adversos gastrointestinales graves que han ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo que no se recomienda para el manejo crónico del dolor e inflamación. Su uso continuo se limita a un perído total de 5 a 7 días.
  • 100. Ketorolaco Indicaciones Se utiliza como analgésico en los postoperatorios y en patologías con dolor agudo (por ejemplo cólico renal). También en forma de colirio para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional.
  • 101. Derivados del ácido propiónico • Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e indometacina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente. • Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la función leucocitaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. • Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de fármacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.
  • 102. Ibuprofeno • El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantiómero responsable de la inhibición de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuiría a la acción farmacológica del ibuprofeno por su acción antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel hepático.
  • 103. Ibuprofeno-Farmacocinética • Luego de su administración por vía oral alcanza su pico plasmático en 2 hs. La unión a proteinas es del 99 %. Tiene metabolismo hepático, con la conversión de metabolitos hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t½ de eliminación es del orden de las 2 hs. • La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminación del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.
  • 104. Ibuprofeno-Efectos adversos • El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace más de 20 años y es considerado uno de los AINEs más seguros. Igualmente, sus efectos adversos más frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis. Otros efectos adveros son la ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia. Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.
  • 105. Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis • El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un sinnumero de patologías que cursan con inflamación, dolor y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posológicos diferenciados por edad y cuadro clínico. En general, en adultos y para el tratamiento del dolor y de patologías inflamatorias agudas o crónicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas. En niños, como antipirético, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por vía oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/día divididos en 3 a 4 tomas (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de 30 kg).
  • 106. Naproxeno • La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos. • La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 hs. Su unión a proteinas plamáticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna. • Se metaboliza a nivel hepático por desmetilación en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por vía renal. La t½ de eliminación es de 14 hs en adultos jóvenes y mayor en los ancianos. • Sus principales efectos adversos, además de los gastrointestinales, se presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de menor intensidad. También puede producir somnolencia, sudación, fatiga, ototoxicidad y depresión. • Otros efectos descriptos son: reacciones dermatológicas, insuficiencia renal, edema angioneurótico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. La dosis es de 500 a 1000 mg/día dividida en tres tomas. En niños, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/día por vía oral divididos en 2 tomas
  • 107. Dipirona • La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos pronunciados muy usado en la Argentina. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio. • Actúa tanto a nivel central como periférico. A nivel periférico, por un lado y al igual que todos los AINEs es un inhibidor de la COX, y por otro, impide la facilitación de la activación de los nociceptores por sustancias hiperalgésicas (dentro de las que se incluyen las prostaglandinas). • A nivel central, inhibiendo la biosíntesis de PG ya que la dipirona a diferencia de otros AINEs acídicos, penetra fácilmente al tejido cerebral. Por otra parte, en estudios experimentales se ha observado que la dipirona es más activo inhibidor de la síntesis de PG en microsomas del cerebro de conejos que en microsomas de riñón de conejos. • La dipirona se absorbe en forma completa luego de su administración por vía oral. La absorción no es influenciada por los alimentos. • Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la edad, función hepática y condición de acetilador lento o rápido del paciente. • Se biotransforma a nivel hepático a múltiples metabolitos, algunos de los cuales son activos.
  • 108. Dipirona-Efectos adversos • Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafiláctico. • La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico. Si bien la sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está demostrado. • Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Estas características plantean serias dudas sobre el origen anafiláctico de este cuadro. • Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol. No se ha podido demostrar que interactúe con los anticoagulantes orales.
  • 109. Dipirona-Dosis • Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por vía oral. Por vía parenteral la dosis única máxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En niños, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/día po, im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda el uso de asociaciones fijas con dipirona porque aumentaría el riesgo de toxicidad.
  • 110. Piroxicam • Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patología osteoarticular crónica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como ventaja su t½ de eliminación particularmente larga, lo que permite la administración mediante una sola toma diaria. Además de la síntesis de PG, bloquea la acción de los neutrófilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del cartílago. Se administra por vía oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs. • Se une en un 99 % a las proteínas plasmáticas. La principal vía de transformación metabólica incluye la hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulación enterohepática y se elimina en un 60 % por heces. • Su t½ de eliminación es de 48 horas lo que hace prácticamente irreversible la inhibición de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t½ de eliminación ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo también alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmáticas y sinoviales (son iguales). • El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t½ que alcanza las 70 horas aproximadamente.
  • 111. Piroxicam-Ef.Adversos • Sus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma diaria. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina
  • 112. Meloxicam • Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocinética es similar a la del piroxicam con la excepción de la t½ de eliminación que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea
  • 113. Derivados del ácido antranílico • Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico (que no se comercializa en Argentina) y niflúmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. • Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el ácido meclofenámico que es irreversible. • El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs. • Las t½ de los compuestos del grupo están del orden de las 3 horas. • Se administran cada 6 a 8 horas, el ácido mefenámico a dosis de 250 mg por vez; máxima: 1 g/día y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Máxima: 750 mg/día. •
  • 114. Nimesulida • Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se relación con la inhibición preferencial de la síntesis de PG vía inhibición de COX-2. También bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho más notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberación de mediadores de la inflamación. También bloquean la actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)
  • 115. Nimesulida-Farmacocinética • La nimesulida, administrada por vía oral se aborbe rápida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4 hs. La biodisponibilidad por vía rectal es del 70 %. • La unión a proteinas plasmáticas es mayor del 95 % y su t½ de eliminación es de 3 a 5 horas. Su metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son eliminados en su mayor parte por orina.
  • 116. Nimesulida-Efectos adversos-Dosificación • La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descripto casos de toxicidad hepática grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente. • Dosificación • La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en niños es de 5 mg/kg/día divididos en dos tomas diarias.
  • 117. Perfil farmacológico de los AINEs • Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol. • Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs. • Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno. • Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco. • Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam, Naproxeno y Sulindac. • Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad): Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida, Ibuprofeno y Meloxicam.
  • 118.
  • 119. DOSIS DOSIS ADMINISTRADA PRESCRIPTA Alteraciones en la medicación VIA Incumplimiento del paciente MODALIDAD DE ADMINISTRACION Cambios en la receta ABSORCION NIVEL EN TEJIDOS NIVEL SANGUINEO (BIOFASE Y OTROS) BIODISPONIBILIDAD Interacción droga-receptor UNION(PROTEINAS,ERITROCITOS,ETC) Respuesta hística(carácterística DISTRIBUCION del paciente-características de FLUJO SANGUINEO REGIONAL la enfermedad) PASAJE DE MEMBRANAS Efectos diferidos (Barreras,Transportes,etc) Tolerancia Interacciones EFECTO TERAPEUTICO,TOXICO, o NULO
  • 120.
  • 121. Prevención de la gastroenteropatía por AINEs • Prevención de la gastroenteropatía asociada al tratamiento con AINEs “clásicos” • Cambios en dicha prevención acaecidos tras la aparición de los “coxibs”
  • 122. Factores de riesgo de gastroenteropatía por AINEs Factor RR Complicación digestiva previa 4-5 Edad > 60 años 6 Dosis AINE > 2 la normal 10 Corticoides 5 Anticoagulantes 10-15 ACG, Am J Gastroenterol 1998
  • 123. Factores de riesgo (II) Factor Evidencia Recomendación Historia previa ulcerosa Ib A HDA previa Ib A Edad mayor de 60 a. III B 2 AINEs concomitantes III B Dosis elevadas de AINEs III B Corticoides concomitantes III B Anticoagulantes concomitantes III B Enfermedad grave concomitante III B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 ¿Tipo de AINE?: no está claro si se evalúan dosis equipotentes AAS a dosis bajas también aumenta el riesgo Lanas et al. NEJM 2000
  • 124. Relación entre H. pylori y lesión por AINEs Evidencia Categoría Recomedación H.pylori y AINEs son factores independientes para complicación gastrointestinal III B La erradicación de HP reduce la aparición de UGD en pacientes que Precisan AINEs no COXIB Ib A La erradicación de HP no elimina la necesidad de gastroprotección en pacientes que precisan AINEs no COXIB y con otros factores de riesgo Ib A Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003
  • 125. Nivel de recomendación de diferentes fármacos en la prevención de complicaciones por AINEs Misoprostol Ib A Omeprazol (otros IBP) Ib A Famotidina No Ranitidina No Acexamato de Zn No Antiácidos No Sucralfato No Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001
  • 126. Lansoprazol vs misoprostol % 60 49 50 40 30 20 20 18 10 7 0 Misoprostol (200 Lansoprazol (30 Lansoprazol (15 Placebo UGD por ug/6h) mg/día) mg/día) EDA a las 12 sem. Graham DY, Arch Intern Med 2002
  • 127. COXIBs vs AINEs no selectivos 5 RR: 0,5 (0,3-0,6) % pacientes /año 4 RR: 0,6 (0,4-0,9) 3 COXIB no COXIB 2 1 0 CLASS (JAMA 2000) VIGOR (NEJM 2000) N = 8059 (AR ó OA) N = 8076 (AR) Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac Rofecoxib vs Naproxeno 6 meses 9 meses
  • 128. Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgo Recomendación N. Evidencia Grado No precisan gastroprotección: COXIB + edad avanzada Ib A COXIB + anticoagulantes (?) III B COXIB + corticoides Ib A COXIB + enf concomitantes III B Dosis altas de COXIB Ib A Hª previa de UGD por HP erradicado IV C Precisan gastroprotección: Hª previa de UGD no asociada a HP IIb B Hª previa de UGD por HP no erradicado Iib B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003
  • 129. AINEs NE + IBP vs COXIBs % 7 6,4 6 4,9 5 4 3 2 1 0 HDA por Diclofenac + omeprazol Celecoxib + placebo UGD durante seguimiento Chan FK, N Engl J Med 2002
  • 130. Sin Hª documentada de UGD previa CON factores de SIN factores de riesgo riesgo AINEs NE COXIB NO gastroprotección GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / día Misoprostol 200 ug / 6-8 h
  • 131. Con Hª documentada de UGD previa COXIB No eficaz AINE convencional + gastroprotección ¿HP? Positivo Negativo Erradicación GASTROPROTECCION: ? Omeprazol 20 mg / día Misoprostol 200 ug / 6-8 h
  • 132. Farmacología de los AINEs Daniel Fajardo Blanco Ibán Fernández Pérez Lorenzo A. Justo Cousiño Marcos Vila Cid
  • 133. Introducción Los AINEs son un grupo heterogéneo de fármacos con efecto analgésico, antitérmico y antiinflamatorio principalmente, siendo unos de los fármacos más utilizados en la actualidad. Reciben la denominación de AINE para diferenciarlos de otros antiinflamatorio; los corticoesteroides.
  • 134. Mecanismos de acción  Inhibición de la producción de la enzima araquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2).  Inhibición de la sínteis de prostaglandinas y tromboxanos  Disminución del proceso inflamatorio.  Algunos son inhibidores selectivos de la COX-2, otros en cambio actúan sobre ambas formas de la enzima.
  • 135. Efectos Analgésico. Antitérmico. Antiinflamatorio (antiagregación plaquetaria impiden formación de trombos menor vasodilatación y edema). Indicaciones Dolores musculares de mediana intensidad. Cefaleas. Dolores postoperatorios. Dolores postraumáticos. Cólicos renales. Farmacología de los AINEs
  • 136. Clasificación Tipo Fármacos Efectos característicos Salicilatos Ácido acetil salicílico (AAS) Antiagragante plaquetario Antipirético Paraaminofenoles Paracetamol No efecto antiinflamatorio ni antiagregante Ligero efecto relajante Pirazolonas Metamizol, fenilbutazona muscular Similares al AAS pero Derivados del ácido Naproxeno, ibuprofeno menos potentes propionico Indometacina, ketorolaco, Derivados del ácido diclofenaco, aceclofenaco Similares al AAS acético
  • 137. Efectos adversos Lesiones gastrointestinales. Alteración del Sistema Nervioso Central. Alteraciones de la función renal. Reacciones alérgicas. Reacciones hematológicas.
  • 138. Puntos clave • Actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. • Inhibición de la COX-1 y COX-2. • Grupo heterogéneo de fármacos. Principalmente representados por el ácido acetil salicídico y el paracetamol. • Producción de efectos adversos (gastrointestinales, alérgicos, renales).
  • 139. Preguntas test 1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un AINE? A) Paracetamol B) Ácido acetil salicilico C) Morfina D) Ibuprofeno E) Naproxeno. 2.¿Cuál son los principales efectos de los AINES? A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirético. B) Antirreumático, inotrópico y antiinflamatorio. C) Analgésico, vasocontrictor y antiarritmico D) Antiinflamatorio, análgésico y antipirético E)Diurético, analgésico y antirreumático.
  • 140. Preguntas test 3. ¿Qué enzimas están implicadas en el mecanismo de acción de los AINES? A) COX-1 y COX-2. B) Lipasas y lipoproteinlipasas. C) Transaminasas y pancreatasas. D) Amilasa y lactodeshidrogenasa. E) Lactasa y deshidrogenasa.

Notas del editor

  1. La prevención de la aparición de lesiones gastrointestinales inducidas por AINEs, ha sido ampliamente tratada en la literatura médica durante los últimos años dada su gran relevancia práctica, por ello solamente podré hacer una aproximación resumida a los aspectos más relevantes de esta cuestión. He estructurado mi intervención en dos partes: (*) en primer lugar trataré de las evidencias disponibles acerca de la prevención de la GE asociada al tto con AINEs clásicos, es decir, no inhibidores selectivos de COX-2 y en segundo lugar (*) a los cambios que ha supuesto la introducción el el arsenal terapéutico de los inhibidores selectivos de dicha isoenzima, los denominados coxibs. Afortunadamente, para mí a la hora de preparar esta charla, la AEG ha tratado ampliamente esta tema y un comité de expertos pertenecientes a dicha asociación ha publicado varios artículos en los que se revisa de forma sistemática y rigurosa la evidencia disponible en la literatura médica. Por tanto, como verán, en la mayor parte de mi exposición seguiré sus conclusiones y recomendaciones (que en gran parte han sido elaboradas de forma conjunta con la AER). Unicamente debo añadir que, a fin de no extenderme demasiado, me voy a centrar en los aspectos estrictamente de prevención (especialmente de la aparición de complicaciones clínicamente relevantes) soslayando el tratamiento de lesiones por AINEs ya establecidas.
  2. Obviamente, en primer lugar, debemos intentar identificar en que pacientes que reciben o van a recibir tto con AINEs debe instaurarse profilaxis de la toxicidad gastroduodenal. Son muy numerosos los estudios destinados ha evaluar dichos factores de riesgo. Pero, me voy a remitir, en primer lugar, a las conclusiones de un comité organizado por el ACG (publicadas en 1998) que identificó 5 factores principales (a la derecha aparecen los RR): la existencia de historia previa de un acontecimiento adverso GI (sea úlcera, HDA, etc); la edad avanzada; la dosis elevada de AINES y el uso concomitante de corticoides o ACOs.
  3. Más recientemente, el grupo de expertos de la AEG revisó la evidencia disponible hasta el momento. De un total de 26 factores de riesgo propuestos en la revisión sistemática de la literatura, se observó que podía establecerse un grado de recomendación A (en este caso categoría de evidencia Ib, es decir proveniente de EC aleatorizados) con respecto a la historia previa de úlcera o complicación ulcerosa y un grado de recomendación B (provineinte de EC no aleatorizados bien diseñados –casos y controles o cohortes- ) con respecto a edad superior a 60 años, utilización concomitante de dos AINEs, administración simultánea de corticoides o de anticoagulantes y la existencia de enfermedad grave concomitante. Por lo que respecta al tipo de AINE, si bien en algunos estudios se señala que algunos de ellos son más gastrolesivos, este hecho parece reflejar realmente las dosis habitualmente utilizadas en la práctica, pues al evaluar dosis antiinflamatorias equipotenciales de todos los AINEs, las diferencias se reducen considerablemente. Una mención especial, merece el uso de AAS a dosis bajas, en un estudio de nuestro país se puso de evidencia que también aumenta el riesgo aunque éste sea tres veces menor que el de AINE estándar.
  4. Aunque sobre los demás factores de riesgo no existe consenso, merece un comentario especial la infección por HP. Los resultados obtenidos en los numerosos estudios que han evaluado si la inf por HP constituye un F de R para la úlcera péptica o la complicación GI en pacientes que recibe AINEs son contradictorios y, por tanto, ante la ausencia de consenso, dicha inf no se considera un F de R establecido. Sin embargo, existen algunas consideraciones que merece la pena resaltar por su implicación terapéutica: A partir de estudios epidemiológicos se ha establecido que HP y AINEs son dos factores de R independientes para la aparición de complicaciones (HD y perforación) por UP –especialmente en el caso de la UD-. Y a partir de ECA: 2º: la erradicación de HP reduce la frecuencia de aparición de UGD en pacientes que van a recibir AINEs Y 3º La erradicación de HP no elimina la necesidad de gastroprotección en pacientes que precisan AINEs que además presentan otros factores de riesgo
  5. De todos los fármacos utilizados en la prevención de las lesiones GI inducidas por AINEs, solamente dos han demostrado su eficacia en la prevención de complicaciones: misoprostol y omeprazol. Aunque las mayores evidencias están centradas en omeprazol, otros IBP diferentes han demostrado asimismo ser más eficaces que placebo y tanto como misoprostol. Por otra parte, aunque algunos antiH2 –famotidina concretamente- y el acexamato de Zn no han demostrado reducción en la incidencia de compliaciones si lo han hecho para la aparición de UGD. Pero en definitiva parece lógico centrar nuestras preferencias en estos 2 primeros fármacos con mayor potencia.
  6. Entonces la pregunta es: ¿qué es mejor?, misoprostolo un IBP... Recientemente, se ha comparado la eficacia de misoprostol con respecto a lansoprazol en un estudio aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 537 pacientes en tratamiento prolongado con AINEs. La incidencia de úlcera gastroduodenal a las 12 semanas de iniciado el tto fue significativamente inferior en los pacientes tratado con misoprostol que en los tratados con placebo o con lansoprazol. Sin emabrgo, el número de pacientes en los que hubo de retirarse el tto por aparición de efectos adversos fue superior en el grupo misoprostol, por lo que al analizar por intención de tratamiento, no se observaron diferencias significativas en la aparición de UGD entre misoprostol y lansoprazol. Es precisamente este hecho, la alta tasa de efectos adversos (dolor abdominal y diarrea) que acacen al usar misoprostol, el motivo por el que la mayoría de gastroenterólogos considera que los IBP son los fármacos de elección a pesar de que su eficacia pueda ser algo inferior.
  7. Entremos ahora a considerar el papel de los COXIBS. Los datos provenientes de grandes estudios recientes han confirmado de forma irrebatible la mayor seguridad de estos fármacos desde el punto de vista de las complicaciones gastrointestinales. En el estudio VIGOR se evaluaron más de 8000 pacientes con AR que fueron tratados con naproxeno (500 mg/12h) o con rofecoxib (50 mg/24 h). La frecuencia de UP y sus complicaciones (expresada como tasa por 100 habitantes y año) fue del 2,1 % con rofecoxib frente a 4,5% con naproxeno (RR 0,5). El análisis también demostró una disminución del RR significativa al considerar únicamente las complicaciones (perforación y hemorragia). Expresado como NNT se precisa tratar a 41 pacientes con rofecoxib para evitar la aparición de UP y a 125 para evitar la aparición de una complicación clínicamente relevante. Resultados similares se han obtenido con rofecoxib al compararlo con ibuprofeno o diclofenac. Es importante destacar que en ambos casos la incidencia de UP y complicaciones fue similar a la obtenida con placebo.
  8. ¿Pero qué sucede con el individuo con factores de riesgo? Las conclusiones del comité de la AEG son los siguientes: En la mayor parte de las situaciones de riesgo (edad avanzada, uso concomitante de ACO o corticoides, presencia de enfermedades concomitantes o dosis altas de COXIBs) no es precisa la gastroprotección cuando se utilizan COXIBs. Unicamente en el caso de la existencia de historia previa de UP estaría indicada la gastroprotección, siempre cuando no se asocia a infección por HP y mientras no se haya erradicado la infección en caso contrario.
  9. Por tanto, se nos plantean dos posibles estrategias de prevención: Gastroprotección con IBP o misoprotol Sustituir AINes conv por COXIBS Cuál es la mejor?, es una pregunta que todavía no tiene una respuesta clara y que probablemente precisará la aparición de estudios de C/E de ambas estrategias para ser definitivamente esclarecida. La eficacia relativa de la combinación AINE no selectivo más omeprazol frente a coxib no ha sido evaluada en estudios aleatorizados, controlados con gran número de pacientes. Uno de los mayores que han abordado esta cuestión es el de Chan et al. Publicado recientemente en NEJM. ). Este estudio incluyó 287 pacientes con historia previa de HDA por UGD que fueron aleatorizados para recibir celecoxib (200 mg dos veces al día) + placebo o diclofenac (75 mg dos veces al día) + omeprazol (20 mg al día). Obviamente todos los pacientes partían de la misma situación, es decir, en todos se había constatado la completa cicatrización de la úlcera y en todos estaba ausente la infección por HP. Aunque el % de recidiva hemorrágica fue algo inferior en los tratados con celecoxib las diferencias no alcanzaron significación estadística.
  10. En definitiva, en función de los resultados expuestos hasta ahora se pueden plantear una serie de algoritmos de actuación: En pacientes sin historia de UP, la necesidad de prevención vendrá dada por la presencia de F de R. En aquellos que presentan F de R podríamos optar indistintamente por la gastroprotección (con IBP o con misoprostol) o por el uso de COXIBs.
  11. En aquellos en los que si hay antecedentes de UP, será aconsejable utilizar COXIB (a nos ser que éstos no sean eficaces en esa indicación o paciente concretos, en cuyo caso debería usarse AINEs convencionales) y determinar el status para HP. Si éste es positivo En aquellos que presentan F de R podríamos optar indistintamente por la gastroprotección (con IBP o con misoprostol) o por el uso de COXIBs. Si és negativo, es decir, se trata de una UP no asociada a HP está indicada la gastroprotección aún tomando COXIBs. En caso de que sea HP + deberá realizarse una pauta de erradicación. Tras la erradicación de HP, se considera, aunque en gran medida es una opinión de autor que no es necesario el tratamiento gastroprotector.