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- 1. Genética de la Obesidad Carlos Villa Sono
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- 3. Obesidad Definicion: Exceso de peso que podria dañar nuestra salud Como medimos si alguien es Obeso? Indice de Masa Corporal (IMC) IMC Categorias Normal: 18.5 – 24.9 Sobrepeso: 25 – 29.9 Obesidad: 30 o Mayor
- 4. Vamos a los hechos!!!!! La Obesidad alrededor del mundo se ha duplicado desde 1980 En el 2014, mas de 1900 millones de adultos, 18 años o más, tuvieron sobrepeso. De estos alrededor de 600 millones fueron obesos. El 39% de los adultos de 18 años y más tenían sobrepeso en 2014 y el 13% eran obesos. La mayor parte de la población mundial vive en países donde el sobrepeso y la obesidad mata a más personas que el bajo peso. 41 millones de niños menores de 5 años tenían sobrepeso u obesidad en el 2014. La obesidad es prevenible.
- 6. Causas de la Obesidad Ecuación simple ... cuando usted come más de lo que usa .. se almacena en su cuerpo como "grasa". Causas Cambio global en cómo comemos Dieta occidental de alimentos procesados Mayor azúcar, grasa y calorías en lo que comemos Menos nutrientes Reducción de la ingesta de vitaminas y minerales
- 8. La Obesidad tiene un Origen Genético Ayudó a desestigmatizar la obesidad humana Visto como un trastorno biomédico y no simplemente una fragilidad moral. Ha conducido a la terapia dramáticamente acertada en algunos individuos. Una mutación genética, el receptor de melanocortina 4, puede ser responsable de decenas de miles de casos de obesidad.
- 10. Obesidad Monogenica Monogénico = defecto genético en un gen Este tipo de mutación genética puede resultar en formas graves de obesidad que corren en las familias.
- 11. Obesidad Monogenica A partir de ahora, la obesidad debido a cambios genéticos se debe a: El defecto está en los centros de saciedad del cerebro. Afecta los centros de control del apetito en el cerebro. La obesidad no se debe al "metabolismo lento".
- 12. Obesidad Monogenica Se ha encontrado que un cambio químico muy pequeño en el ADN está asociado con variables relacionadas con la obesidad. Las variantes sutiles en los genes pueden resultar en una obesidad severa de inicio temprano, y es probable que contribuyan a la susceptibilidad a la obesidad en la población general
- 13. Obesidad Monogenica Un solo cromosoma puede estar relacionado con la obesidad en varias poblaciones (10p12). Otra región cromosómica puede estar asociada con obesidad y diabetes (6q16.3- q24.2). Un gen para una enzima se asocia con la obesidad infantil y también con la resistencia a la insulina (ENPP1). Una modificación en un gen aumenta la odds ratio para la obesidad en 1,2-1,3 (Insig2).
- 14. Contribución Poligenica a la Obesidad La contribución poligénica a la obesidad podría ser: Los cambios genéticos relativamente comunes: Modelo "variante común -enfermedad común" , o Cambios genéticos raros en el modelo de "variantes raras múltiples - enfermedad común". Esto puede ser cierto en ciertas poblaciones.
- 15. Transtornos Mendelianos o Mutacion Monogenica Trastornos mendelianos - genes mutantes únicos. Hay cuatro patrones principales de herencia: dominante autosómico autosómica recesiva X-linked dominante Recesivo ligado al cromosoma X. ~ 6.000 trastornos de genes únicos conocidos Frecuencia: <1 en 200 nacimientos.
- 16. Fenotipo Obeso Las propiedades visibles de un organismo que se producen por la interacción del genotipo y el medio ambiente - como la obesidad.
- 17. Transtornos Mendelianos Fenotipo Homocigoto Heterocigoto Portador
- 18. Transtornos Mendelianos Síndrome de Cushing, dos loci CNC1 y CNC2, mutaciones en genes PRKAR1A o MEN1 Deficiencia de cortisona reductasa, mutaciones en HSD11B1 y gen H6PD Deficiencia de Hormona de Crecimiento X-Linked Syndromic Retraso Mental 16, gen MECP2 Síndrome de Bardet-Biedl, (14q32.1) genes BBS8, BBS3 y BBS5
- 20. Mutaciones Monogenicas Las mutaciones asociadas con la obesidad son: El síndrome de Cohen Deficiencia de leptina Deficiencia del receptor de leptina Prohormone convertase -1 deficiencia Deficiencia de Propopiomelanocortina
- 21. Lista de Genes Responsables de la Obesidad Monogenica
- 22. Mutaciones Monogenicas Mutaciones asociadas con la obesidad cont .: Mutación del receptor de la melanocortina 4 El receptor hormonal de concentración de melanina 1 (GPR24) Gen ADRB2 Gen ADRB3 Los receptores de la hormona liberadora de corticotropina 1 y 2 (CRHR1-2
- 23. Rasgos Complejos No Mendelianos Existen asociaciones entre genes candidatos y fenotipos relacionados con la obesidad. Más de 400 estudios que abarcan 113 genes candidatos han reportado asociaciones significativas.
- 24. Asociaciones halladas en Humanos Peso corporal, IMC, sobrepeso y obesidad - 43 genes Composición corporal - 13 genes, distribución de grasa - 12 genes y gasto energético - 4 genes Cambios en el peso corporal y la composición corporal - 7 genes Asociaciones negativas con los fenotipos relacionados con la obesidad
- 26. Otros Fenotipos asociados Síndrome metabólico: circunferencia de la cintura, ingestas dietéticas y gasto energético en reposo. Síndrome metabólico: IMC, relación cintura-cadera y pliegues cutáneos sub- escapulares.
- 27. Escaneo de Genoma Completo (GWAS) Hay vínculos relacionados con el IMC y la presión arterial: Presión sanguínea sistólica Presión arterial diastólica Niveles de ASP (Proteina responsable de la acilacion)
- 28. Avances 135 diferentes genes candidatos relacionados con la obesidad relacionados con fenotipos. Asociaciones relacionadas con la obesidad se muestran en 18 genes diferentes en al menos cinco estudios.
- 31. Modelo de Raton Modelo de ratón se utiliza para investigar el efecto de los cambios genéticos en el metabolismo En el ADN de roedor, se han identificado 166 genes que, cuando se mutan o se expresan como transgenes en el ratón, dan como resultado fenotipos que afectan el peso corporal y la adiposidad.
- 32. Modelo Raton Las influencias genéticas pueden conducir a obesidad de inicio tardío (Fob3a) o temprana (Fob3b) en animales de laboratorio. Las mutaciones genéticas pueden influir en la insulina y los lípidos o influir en el peso corporal. El nivel de la leptina o de los receptores pueden ser influenciados conduciendo a la obesidad.
- 34. Conclusión La obesidad está relacionada con la ingesta de alimentos y el equilibrio energético. La obesidad también está relacionada con cambios genéticos sutiles que pueden cambiar profundamente la respuesta del cuerpo. Es cada vez más claro que algunos genes parecen ser más importantes que otros basados en el número de replicación de estudios independientes.
- 35. Conclusión Aproximadamente el 20-30% de las asociaciones genéticas son reales y tienen efectos modestos sobre el riesgo de enfermedades comunes. El objetivo sigue siendo identificar la combinación correcta de genes y mutaciones que están asociados con este aumento del riesgo de sobrepeso y obesidad y determinar cómo los factores ambientales interactúan con estos genes y mutaciones para determinar el riesgo.
Notas del editor
- Es importante destacar que el descubrimiento de estos trastornos genéticos ha ayudado a desestigmatizar la obesidad humana y le ha permitido ser visto como un trastorno biomédico y no simplemente una fragilidad moral. En un caso, el descubrimiento del defecto genético causante ha conducido a la terapia dramáticamente acertada en algunos individuos. Finalmente, las mutaciones en un gen, el receptor de melanocortina 4, pueden ser responsables de decenas de miles de casos de obesidad. El conocimiento de los mecanismos moleculares específicos en este y otros trastornos genéticos debería conducir a una mejor farmacoterapia dirigida al mecanismo en el futuro.
- La mutación monogénica o mendeliana es cuando hay mutación en un gen. Hay muchos tipos diferentes de mutaciones únicas que pueden ocurrir que resultan en muchas enfermedades comúnmente conocidas como la fenilcetoneúrea, la fibrosis quística y la hemofilia. Muchas mutaciones también resultan en exceso de peso u obesidad. Las mutaciones en el receptor de la melanocortina 4 representan con mucho la forma más común de obesidad monogénica. Hasta el momento, hasta el 5% de todos los niños obesos severos tienen esta mutación. Los niños con mutaciones de MC4 muestran una aceleración notable del crecimiento lineal y una masa ósea marcadamente aumentada a una edad temprana. La continua disección de la heterogeneidad de la obesidad severa debe ayudar al asesoramiento genético, el pronóstico y el desarrollo de terapias específicas. Este tipo de obesidad sólo representa una pequeña fracción de las personas con obesidad (aunque un grupo con desproporcionada morbilidad física y psicosocial y los costos de salud), las implicaciones de estos descubrimientos han sido profundas.
- Los defectos genéticos encontrados hasta la fecha afectan la saciedad, afectando la función de los centros de control del apetito en el cerebro en lugar de ser debido a un "metabolismo lento". Esto indica que debemos pensar en la ingesta de alimentos humanos no como un fenómeno totalmente controlable voluntariamente, sino que es impulsado por poderosas señales biológicas procedentes de áreas cerebrales relativamente primitivas. Cuando estos mecanismos básicos de señalización se rompen severamente, es muy difícil superar el impulso de comer.
- Recientemente, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en la proopiomelanocortina, un péptido precursor utilizado para sintetizar muchas moléculas importantes en el cuerpo como la melanina (pigmentación de la piel), la adrenocorticotropina, una hormona necesaria para la síntesis de la hormona esteroide y más. Existen ocho sitios de escisión potencial dentro del precursor polipeptídico y, dependiendo del tipo de tejido y de las convertasas disponibles, el procesamiento puede producir hasta diez péptidos biológicamente activos implicados en diversas funciones celulares. La proteína codificada se sintetiza principalmente en células corticotróficas de la pituitaria anterior. En otros tejidos, incluyendo el hipotálamo, la placenta y el epitelio, se pueden usar todos los sitios de escisión, dando lugar a péptidos con funciones en el dolor y la homeostasis energética, la estimulación de melanocitos y la modulación inmunológica. Las mutaciones en este gen se han asociado con la obesidad temprana del comienzo, la insuficiencia suprarrenal, y la pigmentación roja del pelo. Por lo tanto, como es el caso de las formas comunes de diabetes tipo 2, parece que las variantes sutiles en los genes, que cuando se mutan resultan en obesidad severa de inicio temprano, es probable que contribuyan a la susceptibilidad a la obesidad en la población general. Para obtener una lista completa de todos los estudios de vinculación realizados, vea Human Obesity Gene
- Una región en el cromosoma 10p12 que mostró vinculación significativa con la obesidad en varias poblaciones. Examinando genes candidatos dentro de la región, se encontró que el gen GAD2, el gen que codifica la descarboxilasa 65 del ácido glutámico, una enzima implicada en la síntesis de ácido gamma aminobutírico (GABA), estaba significativamente ligado a la obesidad. Una región en el cromosoma 6q16.3-q24.2 se ha asociado con logaritmo significativo de Odds (LOD) puntuaciones en relación con la obesidad y la diabetes fenotipos. Se encontró que un SNP en ENPP1, un gen en esta región que codifica una ectofosfatasa, se asocia con obesidad infantil y también con resistencia a la insulina. Se requerirán estudios adicionales en otras poblaciones para establecer la reproducibilidad de estas observaciones. El ritmo del descubrimiento cambiará con el advenimiento de los estudios de asociación a nivel genético. Muy recientemente, utilizando este enfoque, se ha identificado un SNP cercano al gen Insig2 que, cuando está presente en forma homocigótica, aumenta la odds ratio para la obesidad en 1,2-1,3.
- Debido a las indudables influencias ambientales sobre la obesidad en la población general, los múltiples mecanismos moleculares que podrían influir en la adiposidad y la desconocida estructura genética de la suceptibilidad a la obesidad , no sorprende que el progreso en la identificación de genes que influyen en la susceptibilidad a formas comunes de obesidad ha sido más lento. Todavía no está claro si la arquitectura genética de la obesidad común se ajustará más al modelo de "enfermedad común variante común", en el que algunos polimorfismos relativamente comunes tienen efectos modestos pero generalizados sobre el riesgo o el modelo de las "variantes raras múltiples - enfermedad común", donde múltiples alelos raros diferentes subyacen a la susceptibilidad genética. Se han examinado polimorfismos en múltiples genes candidatos, seleccionados en virtud de su función biológica conocida y / o su papel en la causa de los síndromes de obesidad monogénica en modelos humanos o animales, en estudios poblacionales y de casos y controles para determinar si influyen en el riesgo de adiposidad. La variante Trp64Arg en el gen receptor beta-3 adrenérgico ha sido objeto de más de 60 estudios independientes y cuatro meta-análisis y, aunque la evidencia parece apuntar a algún efecto, especialmente en sujetos asiáticos, este efecto no parece generalizarse Otras poblaciones. La variante Val103Ile en el receptor MC4R, presente en sólo 2-3% de la población general, se ha estudiado en un gran estudio KORA y se ha encontrado que reduce el riesgo de obesidad. Esta conclusión ha sido apoyada por un metaanálisis reciente.
- Mendeliano: De, relacionado o designando a Gregor Mendel o sus teorías de genética. Los trastornos mendelianos son aquellos que son causados por genes mutantes individuales. Hay cuatro patrones principales de herencia: dominante autosómico autosómica recesiva X-linked dominante Recesivo ligado al cromosoma X. En HERENCIA DOMINANTE AUTOSÓMICA, la anormalidad o anomalías usualmente aparecen en cada generación. Cada hijo afectado de un padre afectado tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad. En HERENCIA AUTÓNOMA RECESIVA, los padres de un individuo afectado no pueden expresar la enfermedad. En promedio, la probabilidad de que los hermanos o hermanas de un niño afectado tengan la enfermedad son 1 en 4. Hombres y mujeres son igualmente susceptibles de ser afectados. Para que un niño tenga síntomas de un trastorno autosómico recesivo, el niño debe recibir el gen defectuoso de AMBOS padres. Debido a que la mayoría de los trastornos recesivos son raros, un niño tiene un mayor riesgo de contraer una enfermedad recesiva si los padres están relacionados. Los individuos relacionados son más propensos a haber heredado el mismo gen raro de un antepasado común. En herencia X-LINKED RECESSIVE, la incidencia de la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en las mujeres. Dado que el gen anormal se lleva en el cromosoma X, los varones no lo transmiten a sus hijos, sino que lo transmiten a sus hijas. La presencia de un cromosoma X normal enmascara los efectos del cromosoma X con el gen anormal. Así, casi todas las hijas de un hombre afectado parecen normales, pero son todas portadoras del gen anormal. Los hijos de estas hijas tienen entonces un 50% de probabilidad de recibir el gen defectuoso. En HERENCIA DOMINANTE X-LINKED, la presencia del gen defectuoso aparece en las hembras incluso si también hay un cromosoma X normal presente. Dado que los varones pasan el cromosoma Y a sus hijos, los varones afectados no tendrán hijos afectados, pero todas sus hijas serán afectadas. Hijos o hijas de las mujeres afectadas tendrán un 50% de probabilidades de contraer la enfermedad. Los defectos de un único gen son raros, con una frecuencia de menos de 1 de cada 200 nacimientos, pero dado que existen alrededor de 6.000 trastornos de genes únicos conocidos, su impacto combinado es significativo
- El efecto observado de un gen (la aparición de un trastorno) se llama fenotipo. Un fenotipo expresado de la misma manera (tanto en homozigotos y heterocigotos) es dominante. Un fenotipo expresado sólo en homocigotos (los que tienen dos de la misma variante de genes en ambas cadenas de ADN) es recesivo. Los heterocigotos para un gen recesivo se llaman portadores. Los portadores por lo general no muestran la enfermedad, pero el gen puede ser identificado frecuentemente por pruebas de laboratorio sensibles.
- Estas mutaciones están asociadas con sobrepeso y obesidad. Por ejemplo, la deficiencia de leptina puede resultar en obesidad significativa que se resuelve con inyecciones de leptina.
- Se piensa que muchos rasgos complejos se heredan ya que a menudo se ejecutan en familias. Sin embargo, estos rasgos complejos no muestran patrones mendelianos típicos. Estas enfermedades no mendelianas pueden depender de varios loci de susceptibilidad, con una contribución variable de factores ambientales. Descubrir el locus principal de la susceptibilidad puede ser la llave a los avances en la comprensión de la patofisiología de una enfermedad. Los estudios de asociación genética evalúan las correlaciones entre alelos marcadores y diferencias de rasgos en una escala poblacional.
- Muchas enfermedades comunes que van desde el cáncer a la enfermedad de Alzheimer son de naturaleza poligénica, con más de un gen que contribuye a la susceptibilidad a la enfermedad en la población. Los estudios de asociación que consideran sólo una o una pequeña fracción de variantes genéticas pueden no demostrar diferencias En la frecuencia de los alelos, lo que en sí mismo tiene un papel en el desarrollo de la obesidad central.
- El exceso de grasa corporal, la obesidad, es uno de los trastornos más comunes hoy en día. La ubicación de la grasa corporal es un determinante importante del grado de exceso de morbilidad y mortalidad debida a la obesidad. Al menos dos componentes de la grasa corporal están asociados con los resultados adversos relacionados con la obesidad. Éstas son la cantidad de grasa abdominal subcutánea o abdominal y la cantidad de grasa visceral localizada en la cavidad abdominal. Cada uno de estos componentes de la grasa corporal se asocia con diversos grados de anomalías metabólicas y predice independientemente los resultados adversos para la salud. La patogénesis de la obesidad central es compleja. La identificación de un efecto de un polimorfismo será el primer paso simple en un camino más desafiante hacia la elucidación de las vías biológicas implicadas y, fundamentalmente, las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Otras exploraciones genómicas que informan de vínculos con fenotipos relacionados con la obesidad incluyen dos exploraciones genómicas para rasgos relacionados con el síndrome metabólico y exploraciones de genoma en circunferencia de cintura, ingestas dietéticas y gasto energético en reposo. Tang et al. Realizó un análisis de ligamiento genómico de un factor de síndrome metabólico utilizando 13 rasgos relacionados con el síndrome metabólico que incluyó tres fenotipos relacionados con la obesidad: IMC, relación cintura - cadera y pliegues sublinguales. Identificaron un QLT para el factor del síndrome metabólico en un cromosoma particular. Dado que la heredabilidad genética del fenotipo de la obesidad central es inferior al 50%, la mayor parte de la variación en el fenotipo no es genética en ningún sentido simple. Por esta razón, parecería imperativo poner más esfuerzo en controlar los posibles factores de confusión ambiental en el diseño del estudio.
- Hay una asociación entre el índice de masa corporal y la presión arterial: tanto con las medidas sistólica y diastólica hay asociaciones con la obesidad.
- Sobre la base de la evidencia revisada hay 135 genes candidatos diferentes que han sido asociados y / o vinculados con la obesidad relacionados con fenotipos. La mayoría de los genes candidatos asociados con la obesidad se han identificado en los estudios de asociación. Los investigadores tienen un total de 18 genes diferentes que han mostrado asociaciones con fenotipos relacionados con la obesidad en al menos cinco estudios.
- Transgénesis = Transferencia de material genético clonado de una especie o raza a otra.
- El modelo de ratón ha sido muy útil para evaluar las influencias dietéticas sobre la obesidad. Hay muchos modelos de ratón también se utilizan para evaluar los cambios en la insulina y el metabolismo de la glucosa. La mayor parte de la investigación sobre la leptina se ha realizado en modelos de ratones.