La obesidad se a convertido en un problema a nivel mundial México ocupa el primer lugar en obesidad adulta e infantil, tiene un gran componente tanto genético como ambiental pro eso es importante su rebición desde el punto de vista genético.

1. Genómica de la obesidad.
Flores Martinez Zurisadai Abigail.

2. Introducción.
 Las llamadas enfermedades complejas, entre las que se incluyen la obesidad, la diabetes tipo 2,
la hipertensión, la enfermedad cardiovascular, el asma, esquizofrenia y el cáncer, no conforman el
patrón simple monogénico hereditario mendeliano.
 El desarrollo de estas enfermedades se encuentra bajo la influencia de múltiples variables
genéticas y del medio ambiente que interactúan en conjunto para incrementar el riesgo de
padecerlas.

3. Introdcucción.
 Hay una serie de factores que potencialmente dificultan el estudio de las enfermedades complejas;
entre los más importantes figuran los siguientes:
• la heterogeneidad genética (o de locus), donde diferentes genes en diferentes posiciones en el
genoma ejercen influencia sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad
• la heterogeneidad alélica, donde variaciones diferentes en el mismo gen causan alteraciones
fisiológicas similares y la aparición de la enfermedad; la penetrancia incompleta

4. Obesidad.
 La obesidad es una enfermedad muy común en sociedades industrializadas y su crecimiento es
acelerado; su etiología es compleja y es el resultado de la combinación del efecto de genes,
medio ambiente, estilo de vida y la interacción entre éstos.
 La obesidad es definida como un incremento en la grasa corporal, aunque en muchos estudios, la
obesidad es definida con base en medidas antropométricas, talla, peso y medición de cintura.

5. Obesidad mono génica.
 Tiene su origen en un único gen disfuncional y representa un pequeño número de casos que
aparecen en la niñez y que generalmente suelen venir acompañados de diferentes trastornos
neuroendocrinos, del desarrollo y la conducta

7. Obesidad.
 Hay diversos mecanismos fisiológicos que intervienen en la homeostasis del peso corporal.
Tejido adiposo: sirve de
almacenamiento de grasa y
secreta moléculas llamadas
adipocinas, primordial para
esta homeostasis como:
•Acción de la insulina, metabolismo de
la glucosa, regulación energética.
Además de secretar IL, TNF-a Inhibidor
activador de plasminógeno PAI-1, está
la leptina.

8. Leptina.
 Es una de las adipocinas sintetizada y secretada casi exclusivamente por el tejido adiposo y la
cantidad liberada es directamente proporcional a la masa del tejido adiposo; algunas células
inmunocompetentes y endoteliales también secretan leptina, aunque en menor proporción.
péptido que circula en
la sangre y actúa en el
sistema nervioso
central
regula parte de la
conducta alimenticia y
el balance de la
energía.
es secretada como
respuesta a la
alimentación para
suprimir el apetito a
través de una acción
hipotalámica.
Cuando se tiene una dieta alta en
grasa se presenta hiperleptinemia,
generando una obstrucción funcional
de la hormona que recibe el nombre
de bloqueo leptinérgico, que culmina
en resistencia a la leptina, mayor
consumo de alimento y desarrollo de
obesidad.

9. Leptina en
concentración
proporcional al vol.
De grasa corporal.
Atraviesa la barrera
hematoencefálica
para actuar como
señal de las reservas
energéticas.
Interactúa con su RC
en el núcleo arcuato
del hipotálamo.
2 poblaciones,
POMC y CART
transfieren señales
anorexigenicas.
A través del NPY y
AGRP
En niveles reducidos
de leptina, durante el
ayuno prolongado a
por deficiencia de
leptina.
Expresión de
AGRP/NPY
Que ↑ la ingesta de
alimentos.
Con exceso de leptina
promueve la expresión
de POMC
Sepára en péptidos
a-MSH, b-MSH
•CART: Transcriptasa relacionada con la cocaína-anfetamina
•AGRP: Proteína r-agouti
•NPY: Neuro péptido Y
•POMC: Rc de melacortinas.
•a-MSH, b-MSH: Ligando endogenos del RC de melacortina
MC4R
Leptina.

10. Receptor de leptina.
 El receptor de la leptina (LEPR) es una proteína de membrana homóloga al receptor de las
citoquinas tipo 1,tienes al menos 6 isoformas y todas contienen un dominio extracelular idéntico
localizado en el extremo amino terminal para unirse a la leptina.
 Se encuentra en :
Plexo coroideo.
Regiones hipotalámicas
(nucleo arcuato, para
ventricular, ventromedial).

11. Mecanismo de regulación.
Unión de leptina-
Rc
autofosforilación
del complejo lep-
Rc-JAK2
Cascada de
fosforilación que
involucra diversos
sistemas
enzimáticos.
JAK2 fosforia.
ERK. STAT3:
Trasloca al núcleo
para la expresión
de lep.

12. Mutación de Leptina y su Receptor.
 Leptina: mutacion responsable de la obesidad e hiperfagia: caracterizada por la sustitución en la
posición 105 que convierte un codon de arginina terminal.
 Rc: Sustitución G>T en posición 106 en estado homocigoto.
Administración de leptina.

13. Sistema de melanocortinas.
 Compuesto por :
 Proopiomelanocortina (POMC).
 Péptidos derivados de POMC: α-, ß- y γ-MSH (Hormonas α, ß- y γ estimulantes de melanocitos).
 ACTH.
 Familia de 5 receptores de melanocortina MC1R-MC5R
 Peptinos antagonistas del efecto de ligandos: AGRP, 1SIP (Proteina señaladora de agouti)

14. Mutación.
 La mutación de alguno de ellos causa obesidad e hiperfagia.
 Prevalencia asociada a MC4R 2.5% (18q22),
 Mutación en el codon 16 (Trop16Stop, Val253Ile, Ile251Leu)
 Mutaciones que afectan a POMC:
o Exon 3 G7013T y C7133X  Interviene en procesamiento postraduccional y hay una ↓
o Exon 2 de C3504A  Inhibición total.
Obesidad durante
primeros meses de vida,
acompañados de
pigmentación pelirroja e
IR.

15. Enzimas convertasas.
 PCSK1 actúa separando POMC, la deficiencia genética causa obesidad con mutaciones en
estado heterocigoto compuesto o por la deficiencia de carboxipeptidasa E.

16. Alteración de los genes relacionados con
el desarrollo hipotalámico.
 3 genes asociados:
 SIM1
 BDNF
 NTRK11
•El gen SIM1, situado en el brazo largo del cromosoma 6
(6q16.3),
•Se ha identificado una delección y un reordenamiewnto
complejo en el gen SIM1 asociado con obesidad grave,
ya que está implicado en la regulación de la alimentación
e hiperfagia.
•Factor neurotrófico derivado del cerebro situado en
11p15 interviene en el emtabolismo energetico y conducta
alimentaria, su deficiencia causa hiperfagia y obesidad, su
expresión esta regulada por la señalización de MC4R.

17. Obesidad Sindrómica.
 Se caracteriza por una severa obesidad más un amplio rango de características fenotípicas, cuyas
manifestaciones clínicas están bien definidas en oposición a sus bases genéticas menos
conocidas, ya sean autonómicas o vinculadas a X.

18. Síndrome de Prader–Willi
 Incidencia aproximada de 1 entre 15 000–25 000
nacidos vivos
 Hiperfagia, obesidad, hipotonía muscular, dificultades
de aprendizaje e hipogonadismo hipotalámico.
 Hay una notable elevación de la leptina plasmática.
 Deficiencia en la secreción de la hormona de
crecimiento (GH).
 Dismorfismos específicos como fisuras palpebrales,
manos y pies pequeños y membranas mucosas secas.
Los individuos con PWS de forma característica
muestran retraso mental acompañado de conductas
rituales y obsesivas compulsivas y una incidencia
elevada de psicosis

19.  Se desarrolla entre los 12-18 meses de edad.
 El 75 % de los casos se produce por delecciones paternas en 15q11–13
 22 % por disomía uniparental materna causada por la presencia de dos copias maternas de los
cromosomas 15 sin el alelo de origen paterno.
 Ausencia del segmento 11-13 del brazo largo del cromosoma 15 derivado paternamente. En el 70-
80% de los casos

20. Síndrome de Bardet–Biedl
 Prevalencia estimada de 1: 140 000–160 000
nacidos vivos en Norteamérica y Europa.
 Alrededor de la mitad de estos pacientes
presentan obesidad progresiva de la infancia
con una reducción de la actividad física. Los
portadores obligados de BBS también
presentan una incidencia mayor de obesidad
sin otros signos clínicos de la enfermedad.

21. Síndrome de Alström
 Síndrome raro autosómico recesivo
genéticamente homogéneo, caracterizado por
una obesidad del tronco asociada a hiperfagia,
que habitualmente comienza el primer año de
vida y continua si no se impone una restricción
calórica.

22. Síndrome de Cohen
 Condición autosómica recesiva rara se
caracteriza por una obesidad del tronco,
extremidades delgadas y corta estatura.

23. Síndrome de Borjeson–Forssman–
Lehmann
 Se produce por mutaciones en el gen PHF6
localizado en Xq26.
 Esta rara condición dominante vinculada a X
se asocia con obesidad del tronco en la niñez,
baja estatura y ginecomastia.

24. Obesidad poligénica.
 Pequeña porción de la población obesa, la obesidad común es considerada poligenica.
 Resulta de la interacción del genoma y el ambiente.
 Estudios.
Estudios de asociación
entre variantes
genéticas.
Estudios de barrido del
genoma.
Asociación en el
genoma completo.

25. Asociación entre variantes geneticas y
fenotipos.
 La variante Trp64Arg en el ADRβ3, se ha asociado con fenotipos como ganancia de peso,
obesidad y resistencia a la insulina en indios Pima, México-americanos, franceses y finlandeses, y
niños chinos.
 La variante Pro 12Ala en la isoforma 2 del PPARγ, asociado con mayor IMC en población
mexicana y amerindia, confirmando hallazgos en otras poblaciones donde se le ha asociado con
diabetes tipo 2.
 La variante Gln223 Arg en el receptor de leptina se ha asociado a la obesidad y anormalidades
metabólicas y hemodinámicas relacionadas en adolescentes mexicanos.

26. Barrido del genoma.
 Ligado a la obesidad en locus.

27. Estudio en familias
francesas: 6q22.31
(marcador D6S287)
Estudio en familias
hispanas:
cromosoma 1
(D1S2841)
Asociación del genoma completo.
Se evaluaron simlutaneamente una gran cantidad de SNP´S comunes entre 100 000 y 1 millón de
variantes sin elección de candidatos y se encontró la variante rs7566605.  IMC en niños y audltos.

28. Gen FTO.
 Variante común encontrada asociada con el IMC y DM 2
 Estudio en adultos se determino que 16% de los homocigotos para este alelo pesaban 3kg más y
tienen un mayor riesgo 1.76 veces para desarrollar obesidad.
 La variante rs9939609 del gen FTO se asoció a la presencia de obesidad y variación del IMC en
niñas,
 Estas observaciones sugieren la existencia de interacciones entre genotipo y sexo en el desarrollo
de la obesidad.