El documento describe diferentes factores de señalización paracrina como factores de crecimiento y diferenciación que regulan el crecimiento y diferenciación de órganos. Se dividen en cuatro familias principales: factores de crecimiento de fibroblastos, familia Wnt, familia Hedgehog y familia de factores de transformación del crecimiento beta. Cada familia interactúa con sus propios receptores para regular procesos como la proliferación, migración y apoptosis celular.
2. Operan como “ligando” y se los conoce como
Factores de crecimiento y diferenciación (GDF).
Se agrupan en 4 familias, que se usan para regular el
crecimiento y la diferenciación de órganos. Cada
familia interactúa con sus propios receptores.
Ellos son:
1) Factor de crecimiento de fibroblastos (FCF).
2) Familia WNT.
3) Familia Hedgehod.
4) Familia transformación del factor de crecimiento
beta (TGF-beta).
5) Otras moleculas.
FACTORES DE LA SEÑALIZACION
PARACRINA.
3. Los factores de Crecimiento estimulan el crecimiento
de los fibroblastos.
Y se unen a sus receptores, con actividad TIROSINA-
KINASA (receptores del factor de crecimiento de
fibroblatos FGFR),los que se autofosforilan y activan
varias vías de señalización.
Regulan la apoptosis, la organización del cito-
esqueleto, la migración celular, la proliferación y
diferenciación celular.
Son importantes en la angiogénesis, el crecimiento
de los axones y la diferenciación del Mesodermo.
FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
4. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
TIPOS de factores que uti-
lizan receptor Tirosina-Ki-
nasa:
1) Factor de crecimiento de-
rivado de Plaquetas
(PDGF).
2) Factor de crecimiento
epidermal (EGF).
3) Factor de crecimiento
vascular epitelial (VEGF).
4) Factor de crecimiento fi-
broblástico (FGF).
El resultado de la unión del
ligando-receptor es la au-
tofosforilación y el inicio de
la actividad tirosina-kina-
sa de los receptores trans-
membrana.
La señal se transfiere al ci-
toplasma por proteínas
adaptadoras como Grb
(growth factor receptor
bound proteín) y por fac-
tores de intercambio de
nucleótidos, los que activan
pequeñas Proteínas G.
5. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
Que fosforilan y activan a la
protooncoproteína Ras.
Que a su vez activa y fosfo-
rila a una proteína kinasa
de la familia Raf (Raf1/RafA
y RafB).
Esta a su vez fosforila y ac-
tiva a la proteína MEK1/2.
Ella utiliza de sustrato fos-
forilando y activando a la
proteína ERK1/2.
Una vez activas participan
en la activación de genes -//
//- específicos en el núcleo.
ERK2 participa en la dife-
renciación del mesodermo y la
formación de la placenta.
ERK5 es necesaria para la
angiogénesis y desarrollo
cardiovascular.
ERK1 es necesario posna-
talmente para la respuesta de
las células T.
Y para la respuesta neuronal y
procesos de memoria, es
necesario la intervención
conjunta de ERK1 y ERK2.
6.
7. FACTORES de CRECIMIENTO de FIBROBLASTOS y
RECEPTORES con ACTIVIDAD TIROSINA KINASA.
Algunos receptores celulares
con actividad Tirosina-Kinasa
promueven otras vías alterna-
tivas.
a) Si involucra a la Fosfolipasa
gamma C (PLCgamma) pro-
mueve la organización del cito-
esqueleto y la migración celu-
lar.
b) Si activa a la enzima fosfati-
dilinositol 3 kinasa (PI3K) y la
kinasa de adherencias focales
(Akt), los efectos son anti-
apoptóticos.
FUNCION: La activación de
esta vía promueve la transcrip//
//- ción de genes que actúan
en el metabolismo, la migra-
ción y la proliferación celular,
la morfología celular, la
supervivencia, la apoptosis y
la homeostasia tisular.
La actividad aberrante de esta
vía posnatalmente se puede
expresar en:
1) Enfermedades
neurodegenetarivas.
2) Diabetes.
3) Cáncer y Metástatis.
8. Los genes Wnt codifican la familia de proteínas WNT.
Hay unos 15 genes Wnt, en el ser humano.
Estas proteínas se secretan y se unen a los receptores
frizzled, generando vías de señalización que regulan
programas genéticos en el desarrollo embrionario.
El gen Wnt codifica para una lipoglicoproteína
llamada Wingless.
Regulan la polaridad celular, la polaridad de los
segmentos, participan en el diseño de las
extremidades, los movimientos morfogenéticos, el
desarrollo axial, en el desarrollo del cerebro medio, y
en la diferenciación urogenital y de las somitas y en los
adultos la Homeostasis de los tejidos.
cont.-//
PROTEINAS WNT.
9. La transducción de la señal generada por WNT, en las
células diana, depende de la presencia de los receptores
frizzled y del correceptor LRP.
Teniendo en cuenta el transductor de la señal en el
citoplasma celular, se han caracterizado 3 vías principales:
1) La vía canónica (Wnt/beta-catenina).
2) La vía no canónica (Wnt/jun-cinasa).
3) La vía dependiente del Ca2+ (Wnt/Ca2+).
LA VIA CANONICA. (Wnt/beta catenina).
Esta vía tiene un papel significativo en la DIFERENCIA-
CION DEL TEJIDO ENDOMETRIAL durante el ciclo estral.
Promueve la especificación temprana del LINAJE TROFO-
BLASTO, activa al BLASTOCITO y regula procesos de
implantación del EMBRION y desarrolla de la PLACENTA.
PROTEINAS WNT.
10. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA CANONICA. (Wnt/beta
catenina).
Existe un complejo de UBIQUITINIZACION y DEGRADACION
de proteínas citoplasmáticas compuesto por las ENZIMAS:
1) (GSK3beta) GLUCOGENO SINTETASA CINASA 3 BETA.
2) Axin 1,
3) Axin 2/conductina.
4) CK-1 (caseína cinasa 1)
Este complejo se encuentra desensamblado por la presencia
de Wnt.
Por ello la GSK3beta + CK1 fosforilan el correceptor LRP5/6, al
que también se acopla Axín 1.
Entonces la beta-catenina no es degradada y se la transporta
al núcleo, donde forma complejos moleculares con factores y
cofactores de transcripción.
PROTEINAS WNT.
11.
12. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA NO CANONICA.
(Wnt/Jun cinasa).
La proteína Damm 1 conecta a Dsh con efectores como el
Rho para regular la organización del citoesqueleto y la
polaridad celular.
Se pudo demostrar que los genes:
1) (JNK1 y JNK2) participan en el desarrollo del tubo neural
y de la producción de Interleucina 2 (IL-2) en la células T
en respuesta a la radiación Ultravioleta (RUV).
2) JNK 1, participa en la regulación de las células Th2,
activa a las células T y esta relacionado con la apoptosis
de los Timocitos, así como en la respuesta celular a la
Insulina.
PROTEINAS WNT.
13. MECANISMO DE ACCION DE LA VIA DEPENDIENTE DEL
CALCIO. (Wnt/Ca2+).
Es la mas diversa, ya que promueve:
1) La polaridad dorso-ventral del embrión temprano.
2) Los movimientos convergentes de la Gastrulación.
3) También está involucrada en el desarrollo del Cáncer de
Próstata.
Mecanismo de ACCION:
1) Provoca la activación de la Fosfolipasa C (PLC) y de la
Proteína Kinasa C (PKC), con la consiguiente liberación de
Ca2+ intracelular, que activa a la Kinasa C dependiente de la
Calmodulina.
2) También puede activar a una Kinasa similar a Nemo (NLK).
3) De esa manera suprime el efecto de la Vía Canónica
(Wnt/beta catenina).
PROTEINAS WNT.
14. El gen Hedgehog (erizo), se lo llamó así porque
codifica un patrón de cerdas en las patas de la mosca
drosophila que recuerda a la forma de un erizo.
En los mamíferos encontramos tres genes de la
familia Hedgehog:
1) Desert.
2) Indian.
3) Sonic hedgehog (SHH).
Este último participa en una multitud de procesos de
desarrollo, por eso se le dice “el gen maestro”.
PROTEINAS HEDGEGOG
15. Es una molécula morfó-
gena, que establece gra-
dientes de concentración, e
indica a las células como
convertirse en tejidos y
órganos.
Es una Glicoproteína secre-
tada con actividad para-
crina.
La proteína SHH, después
de la transcripción sufre una
modificación en su empalme,
en la que se le agrega una
molécula de colesterol a su
extremo C-terminal.
Y esta incorporación de
colesterol favorece la unión
a la membrana de SHH.
Luego se le adiciona una
molécula de ácido palmí-
tico al extremo N-terminal,
volviéndose así funcional.
La proteína transmembra-
na dispatched la libera de
la membrana plasmática. Y
en este momento SHH
establece el gradiente de
concentración que tiene su
actividad de morfógeno.
-// cont.
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.
16. Su acción sobre las célu-
las diana es mediada por:
1) Receptor Patchet1
(Ptc1).
2) Y el transductor de se-
ñal Smoothened (Smo)
Se une al receptor pat-
ched1 (Ptc1).
Este inhibe a la proteína
Smoothened (Smo), que
es un de tipo receptor.
La unión de SHH-Ptc1, inhi-
be el accionar de ésta última
sobre Smo, el que se acopla
a Ptc1.
La formación del complejo
SHH-Ptc1-Smo, activa una
serie de proteínas citoplas-
máticas.
1) Su (fu).
2) Fu
3) PK-A
Se acoplan con factores de
transcripción de la familia -/
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.
17. (Gli) inactivos, que se
fosforilan y son trans-
feridos al núcleo.
Este proceso culmina con
el aumento de la expre-
sión de factores de
transcripción (Gli1) y
otras proteínas que in-
tervienen en la vía de
activación que provoca
SHH.
En ausencia de SHH, el
receptor Ptc1 bloquea el
accionar de Smo, por lo tan-
to la transducción de la
cascada de señalización que
incluye la fosforilación de
(Gli1) por parte de la PK-A .
Originándose fragmentos
parciales de degradación
de Gli en complejos proteo-
somales y la creación de
fragmentos de Gli trunca-
dos que pasan al núcleo e
inhiben la transcripción de
genes diana de SHH.
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.
18. Funciones de SHH en el
desarrollo y formación de:
Vasculatura.
Eje izquierda-derecha.
Extremidades.
Diseño del Músculo Liso.
Corazón.
Intestino.
Faringe.
Pulmones
Páncreas.
Riñones.
Vejiga.
Folículos del pelo.
Dientes.
Timocitos.
Oido interno.
Papilas gustativas.
Ojos.
SONI HEDGEHOG (SHH) – El gen maestro de la
Embriogénesis.
19.
20.
21. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
Esta familia tiene alrede-
dor de 30 integrantes:
1) Factores de Transfor-
mación Crecimiento.
2) Proteína morfogénica
ósea (BMP).
3) La familia de la acti-
vina.
4) Factor Inhibidor de
Mûller (FIM).
5) Horm. antimûlleriana.
6) y otros.
Son importantes en la
formación de la Matriz
extracelular y en las
ramificaciones que ocu-
rren en el desarrollo de
los pulmones, hígado y
glándulas salivales.
La familia BMP participa
en la regulación de la
división celular, en la
muerte celular progra-
mada (apoptosis) y la
migración celular.
22. SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
El factor de crecimiento
transformante beta (TGF
beta) y la Proteínas mor-
fogenéticas del Hueso
(BMP), son ligandos que
se unen a sus receptores
que inician la cascada de
señalización molecular,
que lleva a la activación
de genes específicos re-
lacionados con el desa-
rrollo del aparato cardio-
vascular, nervioso y mus-
culoesquelético.
Vías de señalización:
Tiene dos vías de señali-
zación intracelulares princi-
pales, dependiendo de las
proteínas SMAD que inter-
vienen:
1) El contacto del ligando
TGF-beta con su receptor,
provoca la dimerización y
fosforilación de receptores
TGFBri/Alk5, que promue-
ven la fosforilación de pro-
teínas citoplasmáticas
SMAD2/3.
23. 2) El contacto de los li-
gandos BMP con sus
receptores BMPR1/2 o
BMPR1/Alk 1,2,3,6 pro-
mueven la fosforilación
de las proteínas citoplas-
máticas SMAD1/5/8.
SMAD2/3 y SMAD1,2,3,6
activadas se transfieren
al núcleo y forman un
complejo con la proteína
SMAD4 y factores de
transcripción específicos
para promover la transcrip-
ción de genes diana que
participan en la formación
de proteínas de la Matriz
Extracelular:
1) IDI (Inhibidor del DNA
bilding-1).
2) La SERPINE-1 (Inhibidor
del activador del plasmi-
nógeno).
Y los genes que participan
en la Osteogénesis, como
Runx2.
SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
24. También existe una vía de
activación asociada a pro-
teínas de la matriz extrace-
lular como los Betagli-
canos y las Endoglinas.
Modulan las vías de
señalización a través e sus
receptores, haciedo ambos
más eficientes la unión de
TGF-beta y BMP a sus
receptores de membrana.
FUNCIONES:
1) TGF-Beta; En la embrio-
génesis cardiaca, al mediar
la adhesión celular y las
interacciones epiteliomesen
quimáticas para la forma-
ción de las crestas y del co-
no y del Tronco y el desa-
rrollo de las válvulas atrio-
ventriculares.
Induce en hepatocitos y Lin-
focitos B, la aparición de la
proteína proapótotica BIN.
SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
25. 2) BMP: Induce la forma-
ción de cartílago y hueso.
Y en las primeras etapas
de la embriogénesis tiene
función ventralizante.
Durante la neurulación re-
gulan positivamente la es-
pecificación del ectodermo
epidermal.
La BMP2 dirige la espe-
cificación de las células de
la cresta neural en fenoti-
pos nerviosos. Y en con-//
-/junto con SHH y el Factor
de Crecimiento de Fibro-
blastos, inhibe la expansión
de los esbozos de las extre-
midades e induce la forma-
ción de precursores de con-
droblastos y osteoblastos.
BMP4 y 7: Favorecen el de-
sarrollo de neuronas con fe-
notipo adrenérgico.
BMP2 inhibe la miogénesis
en el esclerotomo y mioto-
mo de los somites.
SUPERFAMILIA DE LOS FACTORES DE
TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO.
26.
27. OTRAS MOLECULAS DE SEÑALIZACION PARACRINA.
Los Neurotransmisores (Neu) son importantes para el
desarrollo, como la Serotonina (5-HT) – ácido gamma
butírico (Gaba) – la Adrenalina y la Noradrenalina.
Funcionan como ligando y se unen a receptores al igual
que las proteínas.
La Serotonina (5-HT), emite importantes señales en el
desarrollo y a través de los receptores regulan varias
funciones celulares (proliferación y migración celular) y
contribuye a establecer la lateralidad, la gastrulación, el
desarrollo del corazón y otros procesos en la etapa de
diferenciación.
La Noradrenalina, actúa en la apoptosis de las células de
los espacios interdigitales y en otros tipos de células.
VIAS DE TRANSDUCCION DE LAS SEÑALES