TEMA NUMERO 1 DE LA SEMANA

1. FARMACOLOGIA II

2. FARMACOLOGÍA DEL APARATO
DIGESTIVO
SISTEMA GASTROINTESTINAL

3. DEFINICION
Los trastornos relacionados con las alteraciones en la motilidad intestinal
representados por diversos síntomas como ser distensión postprandial o
saciedad temprana, constipación, náuseas, vómitos y dolor representan
una de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica diaria.
El conocimiento de los mecanismos fisiológicos involucrados en la
producción de los movimientos peristálticos del tubo digestivo, asimismo
como de la fisiopatología de la aparición del vómito, permitieron el
desarrollo de drogas útiles en el tratamiento de los mismos.

4. FISIOLOGÍA DEL PERISTALTISMO DIGESTIVO
Cuando se habla de peristalsis, se hace referencia a una serie de reflejos que
se producen frente a la presencia de contenido en la luz intestinal (bolo) que
conllevan a la progresión del mismo. El mecanismo de producción del
movimiento peristáltico se inicia mediante el estímulo que produce el bolo sobre
receptores en la mucosa digestiva representados por células enterocromafines
que liberan serotonina.

5. .
La serotonina liberada excita la neurona aferente primaria que se
encuentra en los plexos mientéricos, que luego se comunica con
interneuronas ascendentes y descendentes motoras que regulan la vía
refleja responsable del movimiento peristáltico, mediante la producción de
un estímulo contráctil del músculo liso circular del intestino en el extremo
proximal al bolo (por liberación de acetilcolina) y de un estímulo de
relajación del extremo distal al mismo.
El principal neurotransmisor excitatorio de la neurona motora del plexo
mientérico es la acetilcolina, mientras que el principal neurotransmisor
inhibitorio sería el óxido nítrico.

6. A su vez, existen diversas interneuronas que producen reflejos
inhibitorios o excitatorios sobre la neurona motora mediante la
acción de múltiples neurotransmisores, de los cuáles
mencionaremos fundamentalmente la dopamina y la serotonina por
ser los dos neurotransmisores con mayor estudio en el desarrollo de
drogas proquinéticas y antieméticas.

7. LA DOPAMINA
es frecuentemente considerada como la causante de sensaciones
placenteras y la sensación de relajación. Esta sustancia se
encuentra distribuida en diferentes regiones de nuestro cerebro y en
cada zona desempeña un papel diferente.
LA SEROTONINA
es un neurotransmisor muy relacionado con el control de las
emociones y el estado de ánimo, aunque cumple también otro tipo
de funciones: Regula el apetito causando la sensación de
saciedad. Controla la temperatura corporal. Regula el apetito sexual.

8. LA ACETILCOLINA
 Sustancia química elaborada por algunos
tipos de neuronas. Sirve para enviar mensajes a otras
células, incluso otras células nerviosas, células musculares y
células glandulares. La acetilcolina ayuda a controlar la
memoria y la acción de ciertos músculos

9. FISIOPATOLOGÍA DE LA PRODUCCIÓN DEL VÓMITO
El vómito es producido por una serie de cambios coordinados de la
actividad gastrointestinal y de los movimientos respiratorios:
Un aumento de la salivación precede al vómito.
Una inspiración fuerte y brusca aumenta la presión intraabdominal,
que se incrementa aún más por la contracción de los músculos de la
prensa abdominal.

10. Se cierra la epiglotis y se levanta el velo del paladar, con lo que se
impide la aspiración del vómito hacia el aparato respiratorio.
El píloro se contrae con fuerza y se relajan el fundus gástrico, el
cardias y el esófago.
Todo este conjunto de eventos determina que el contenido gástrico
se vuelque a la boca y sea expelido.

11.  El mecanismo del vómito es extremadamente complejo al ser una
respuesta refleja común a una gran variedad de estímulos y
circunstancias fisiopatológicas. El centro del vómito puede recibir
información del oído interno, del tracto gastrointestinal, del
cerebro, etc

12. .

13. FARMACOS PROQUINETICOS Y
ANTIEMÉTICOS

14. PROQUINETICOS Y ANTIEMETICOS
 Fármacos que mejoran tránsito del bolo, aumentando la motilidad
o mejorando la coordinación motora. los vómitos de cualquier
causa, sin modificar peristaltismo.
 EL PERISTALTISMO: Es una serie de contracciones musculares. Estas contracciones
ocurren en el tubo digestivo. El peristaltismo también se observa en los conductos
que conectan a los riñones con la vejiga.

15. LOS FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
 suprimen o alivian los vómitos y la sensación de náusea y se
clasifican según el receptor con el cual interactúan.
Metoclopramida, domperidona y ondansetrón son los más
utilizados en nuestra población

16. FARMACOS PROQUINETICOS
 Son un grupo de fármacos heterogéneos
fármacos que estimulan la contracción del musculo liso y mejoran el
vaciamiento gástrico (vomito )

17. MECANISMO DE ACCIÓN
 Bloquea la respuesta a sustancias irritantes del estomago y/o de
la sangre (vomito) disminuyendo el reflujjo esofagico
 Actúan directamente en el tracto intestinal aumentando las
contracciones o movimientos del estomago y el intestino para que
se acelera el vaciado gástrico.

18.  Aumenta la motilidad esofágica, la velocidad de vaciamiento
gástrico y mejora su coordinación con las ondas de contracción
del duodeno.
 Estas acciones favorecen el tránsito del contenido sólido y líquido
del estómago a través del píloro. Este efecto se hace más
manifiesto cuando existen trastornos gastroparéticos. También,
estimulan la motilidad del intestino delgado y la del grueso.

19.  Actualmente podemos definir tres grupos principales de fármacos
proquinéticos y antieméticos:
 Antagonistas D2 y agonistas 5-HT4: Metoclopramida. Cisapride,
Mosapride, Tegaserod.
 Antagonistas D2: Domperidona y Antipsicóticos (Fenotiazinas p.
Ej: clorpromazina).
 Antagonistas 5-HT3: Ondansetrón, Granisetrón.

20. ANTAGONISTAS D2 Y AGONISTAS 5-HT4
LA METOCLOPRAMIDA
 Es la droga patrón de las benzamidas (grupo al que también
pertenece el cisapride) y uno de los fármacos más utilizados en la
práctica clínica. Tiene acción bloqueante
 Aumenta la motilidad esofágica, la velocidad de vaciamiento
gástrico y mejora su coordinación con las ondas de contracción
del duodeno. Estas acciones favorecen el tránsito del contenido
sólido y líquido del estómago a través del píloro

22.  EL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES D2 se relaciona clínicamente con la
acción sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también con el
incremento de la secreción de prolactina y, muy especialmente, con la
aparición de efectos adversos sobre el movimiento de tipo extrapiramida
 AGONISTAS 5-HT4 facilitan la neurotransmisión colinérgica e incrementan
los niveles de acetilcolina en el antro, cuerpo y fundus gástrico,3 aumentando
de esta forma la motilidad del estómago como así también la de otros
sectores del tubo digestivo
 BLOQUEO 5-HT3Tipo de medicamento que se usa para tratar ciertos tipos
de síndrome del colon irritable, y aliviar náuseas y vómitos. Es un tipo de
antiemético.

23. FARMACOCINÉTICA
 La absorción oral es buena. Pasa la barrera hematoencefálica (BHE) y se
distribuye irregularmente en el cerebro lo que explica sus efectos adversos
centrales. Alcanza concentraciones relativamente altas en el área postrema
(en la que, prácticamente, no existe BHE). Pasa a la leche materna.
 Se elimina fundamentalmente (80 a 90 %) por biotransformación hepática
con vida media de 2 a 5 horas. A pesar de que un bajo porcentaje de una
dosis de metoclopramida es excretada por orina sin biotransformarse, su vida
media se extiende a 14 horas en casos de insuficiencia renal, con mayor
incidencia de reacciones adversas.

24. EFECTOS ADVERSOS
 Los efectos adversos más temidos están relacionados al bloqueo
D2 (metoclopramida) con la consiguiente producción de las
reacciones extrapiramidales características de este bloqueo:
acatisia, distonías (frecuentes en niños) y parkinsonismo (sobre
todo, en ancianos sometidos a tratamientos prolongados);

25.  EN NIÑOS, ANCIANOS, INSUFICIENTES RENALES O PACIENTES CON TRATAMIENTOS
PROLONGADOS PUEDEN OBSERVARSE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS AL BLOQUEO DE LOS
RECEPTORES DOPAMINERGICOS: EXTRAPIRAMIDALISMO E HIPERPROLACTINEMIA.

26. BLOQUEANTES D2
DOMPERIDONA
 Tiene eficaz efecto antiemético pero débil proquinético, dado que actúa
principalmente sobre el repector D2. Posee una estructura química derivada
de las butiroferonas (antipsicóticos) pero no atraviesa la barrera
hematoencefálica, por lo que no posee efectos centrales.
 Su biodisponibilidad oral es baja por efecto de primer paso hepático. La vida
media de eliminación es de 7,5 horas.
 Sus efectos adversos más frecuentes son la cefalea y los relacionados con el
aumento de la concentración de prolactina debido a su bloqueo D2 a nivel
hipofisario (carente de barrera hematoencefálica).

27. AGONISTAS 5-HT4
CISAPRIDE
 (Droga patrón de estos agonistas), presentaba efecto agonista
selectivo sobre el receptor 5-HT4 sin efecto sobre el receptor
dopaminérgico, y con el conocimiento de que la serotonina,
actuando sobre este receptor produce un importante efecto
proquinético, llevó al desarrollo de un grupo de fármacos que
ejercen su acción aumentando selectivamente la contracción de la
musculatura gastrointestinal sin producir los efectos adversos
relacionados al bloqueo D2.

28.  Los efectos a nivel digestivo son similares a los observados con
metoclopramida, pero con mayor potencia fundamentalmente a
nivel del colon, aumentan la motilidad esofágica, la velocidad de
vaciamiento gástrico y mejoran su coordinación con las ondas de
contracción del duodeno, favorecen el tránsito del contenido sólido
y líquido del estómago a través del píloro, estimulan la motilidad
del intestino delgado y grueso.

29. ACETILCOLINA
 Sustancia química elaborada por algunos
tipos de neuronas. Sirve para enviar mensajes a otras células,
incluso otras células nerviosas, células musculares y células
glandulares. La acetilcolina ayuda a controlar la memoria y la
acción de ciertos músculos
LA SEROTONINA
 (5- hidroxitriptamina, 5-HT) es un mediador clave en la fisiología
del estado de ánimo, función vascular y la motilidad
gastrointestinal.

30. FARMACOCINÉTICA
 El cisapride se absorbe en forma completa por vía oral, presenta
biotransformación hepática con una vida media de 10 horas que se ve
aumentada en presencia de insuficiencia renal por lo que se contraindica su
uso en estos pacientes dado el riesgo de toxicidad cardíaca grave. Se
excreta en leche materna.
 EL MOSAPRIDE tiene baja biodisponibilidad oral por efecto de primer paso
hepático, su farmacocinética no se conoce adecuadamente pero presenta
biotransformación hepática con una vida media de 2 horas, no habiendo
datos en insuficiencia renal, ni del pasaje a leche materna.

31.  EL CISAPRIDE SE ASOCIA A LA APARICIÓN DE ARRITMIAS
FATALES Y CUADROS DE TORSIÓN DE PUNTA POR LO QUE
SE CONTRAINDICA EN PACIENTES QUE PRESENTAN
PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR O EN SITUACIONES QUE
PUEDAN PREDISPONER A LA APARICIÓN DE ARRITMIAS.

32. TEGASEROD
 El fármaco de más reciente descubrimiento, que posee mayor
potencia agonista sobre el receptor 5HT-4 que el cisapride, y ha
demostrado eficacia en pacientes con síndrome de intestino
irritable con predominio constipación principalmente en mujeres.

33.  El tegaserod presenta baja biodisponibilidad oral (11%) que se ve
disminuida por la presencia de alimentos, se metaboliza a nivel
intestinal y hepático con una vida media de 11 hs.

34. EFECTOS ADVERSOS
 Luego de la aparición del cisapride, los programas de
farmacovigilancia detectaron la aparición de cuadros de arritmias
fatales y de torsión de punta asociados al uso del mismo, por lo
que la droga fue discontinuada en algunos países. Se encuentra
contraindicada en pacientes con antecedentes cardiovasculares,
en pacientes con trastornos hidroelectrolíticos que pueden
favorecer la aparición de arritmias, en forma concomitante con
fármacos que pueden inhibir el citocromo P450 o prolonguen el
intervalo Q-T y se recomienda evitar su uso en pacientes con alto
riesgo cardiovascular o adultos mayores.

35.  A partir de este hecho se desarrollaron otras moléculas como el mosapride y
el tegaserod con similar mecanismo de acción pero sin los efectos a nivel
cardiovascular. Aunque, a pesar de que no tendrían el mismo riesgo de
arritmias, se recomienda usarlo con precaución en pacientes con
antecedentes cardiovasculares hasta que se disponga de mayor información
sobre sus efectos adversos a largo plazo.
 En cuanto a los efectos adversos más frecuentes se encuentran los
relacionados a su efecto proquinético:
dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea, siendo este último
un efecto adverso frecuente y que puede limitar el uso en relación al tegaserod.

36. BLOQUEANTES 5-HT3
 La droga patrón del grupo es el ONDANSETRÓN, cuyo mecanismo de
acción antiemético está mediado por su efecto fundamentalmente a nivel de
las terminales aferentes periféricas mediante el bloqueo de la acción de la
serotonina liberada por de las células enterocromafines en tubo digestivo,
aunque la alta eficacia para prevenir la aparición del vómito está potenciada
por sus efectos a nivel de la ZQG (zona del gatillo).
 Prácticamente, carecen de efectos sobre los receptores D2 y 5-
HT4.(serotonina)

37.  La metoclopramida y los agonistas 5-HT4 son, también,
bloqueantes 5-HT3 pero mucho menos potentes.
 Son fármacos altamente eficaces para los vómitos inducidos por
quimioterápicos, por lo que esta constituye su principal indicación.

38. FARMACOCINÉTICA
 La biodisponibilidad oral del granisetrón y del ondansetrón varía
del 55 al 70 %. Se eliminan extensamente por biotransformación
en hígado, con una vida media de 6-8 horas para el primero y de 2
a 4 horas para el onsansentrón. Pasan a la leche en animales,
pero no hay información en humanos, en el caso del onsansetrón
se ha estudiado su uso en la hiperémesis gravídica con resultados
favorables pero no ha sido aprobado con esta indicación.

39. EFECTOS ADVERSOS
 En general son drogas bien toleradas, siendo sus efectos
adversos más frecuentes las alteraciones del ritmo evacuatorio
manifestándose como constipación o diarrea, cefalea y fotopsias.

40. GRACIAS POR SU
ATENCIÓN