Ferinject

ferinject ® Carboximaltosa de hierro

Objetivos del desarrollo Estructura química Resultados preclínicos Farmacocinética Ficha técnica Datos de seguridad y eficacia Indice

Diagrama conceptual de la relación entre deficiencia de hierro y anemia en una población hipotética Población total Anemia Anemia por deficiencia de hierro (IDA) Deficiencia hierro

Hierro, elemento esencial para la vida Componente de la proteína transportadora de oxigeno, hemoglobina (Hb) Respiración celular Glicolisis Oxidación de ácidos grasos Síntesis de ADN

Causas del déficit de hierro* * Adaptado de Jacinto y col, 2010 Ingreso en la dieta inadecuado Mala nutrición Alcoholismo crónico Consumo disminuido de proteínas animales y acido ascórbico Demanda de hierro incrementada Embarazo Cirugía Menstruación Infancia/adolescencia Sangrado gastrointestinal Puerperio Cáncer Insuficiencia cardiaca Congestiva Diálisis y enfermedad renal Anemia renal Donación de sangre Enfermedad inflamatoria intestinal Inadecuada absorción gastrointestinal Síndrome de mala absorción Interferencia con ciertos alimentos / medicamentos

Déficit de hierro 1 g/dL Hb = 150 - 200 mg Fe Depósito Fe medular 2-3 + trazas 0 0 Ferritina (μg/L) 100 ±60 <20 10 <10 Transferrina(μmol/l) 50-65 65 >70 >75 Sat transferrina (%) 35 ±15 <30 <15 <10 Crichton y col .2008 Reservas Transporte Eritrocitos Normal Depleción férrica Eritropoyesis ferropénica Anemia ferropénica

Déficit de hierro Etapa 1: Depleción de hierro Crichton y col .2008 Reservas Transporte Eritrocitos Normal Depleción férrica Eritropoyesis ferropénica Anemia ferropénica Depósito Fe medular 2-3 + trazas Ferritina (μg/L) 100 ±60 <20 Transferrina(μmol/l) 50-65 65 Sat transferrina (%) 35 ±15 <30 El paciente no presenta síntomas y los niveles de Hb son normales Consecuencia: aumento en la absorción del hierro Los depósitos disminuyen Ferritina disminuye

Déficit de hierro Etapa 2: Eritropoyesis insuficiente por déficit de hierro Crichton y col .2008 Reservas Transporte Eritrocitos Normal Depleción férrica Eritropoyesis ferropénica Anemia ferropénica Depósito Fe medular 2-3 + trazas 0 Ferritina (μg/L) 100 ±60 <20 10 Transferrina(μmol/l) 50-65 65 >70 Sat transferrina (%) 35 ±15 <30 <15 Eritropoyesis se enlentece Comienza a disminuir Hb Hematocrito casi normal Ausencia de depósitos Ferritina disminuida Mayor capacidad fijación Menor saturación

Déficit de hierro Etapa 3: Anemia por déficit de hierro Depósito Fe medular 2-3 + trazas 0 0 Ferritina (μg/L) 100 ±60 < 20 10 < 10 Transferrina(μmol/l) 50-65 65 >70 > 75 Sat transferrina (%) 35 ±15 < 30 <15 < 10 Disminución de los niveles de Hb y hematocrito. Comienzan síntomas La anemia se prolonga, Sin embargo, el impacto es a menudo subestimado Ausencia depósitos Ferritina disminuida Mayor capacidad Menor saturación Crichton y col .2008 Reservas Transporte Eritrocitos Normal Depleción férrica Eritropoyesis ferropénica Anemia ferropénica

Déficit de hierro – Déficit funcional de Fe SAT < 20% saturación de transferrina Indica que la eritropoyesis tiene déficit de hierro Valor normal: 30-40% %GRH > 5%. % de globulos rojos hipocrómicos Es la valoración idónea para medir la disponibilidad de hierro (EBPG*). Indica la cantidad de hierro en los glóbulos rojos. Mide el porcentaje de éstos que poseen una concentración de hemoglobina inferior a 28g/dl. Valor normal es < 2,5%. Ferritina >100 μg/L Normal o aumentada ! Característica de procesos inflamatorios. Valor normal: 100±60 “ Aquella situación en la cual el hierro no es liberado con la rapidez suficiente como para satisfacer las demandas de la médula ósea para la eritropoyesis, a pesar de presentar un depósito corporal de hierro adecuado o incluso aumentado. (Eschbach 1987) ” *European Best Practices Guidelines

Déficit de hierro – Déficit funcional de Fe En el paciente oncológico es muy frecuente la aparición de anemia por déficit funcional de hierro: Se produce un descenso relativo de la producción de eritropoyetina endógena Disminución de la respuesta de la médula ósea a la anemia : El crecimiento de los precursores eritroides se ve afectada por los IFN  ,  y  , TNF  y la IL 1. Alteracion homeostasis hierro.

Parámetros para la evaluación de status de hierro Chricton et al. 2008 Parámetro Evaluación Valores deseados Niveles de ferritina Depósitos de hierro >250 ug/Litro Saturación de transferrina (SAT) Hierro funcional 30-40% Proporción de glóbulos rojos hipocrómicos Deficiencia funcional de hierro <2.5% Contenido de hemoglobina en reticulocitos Deficiencia funcional de hierro 35 pg/cell Receptores solubles de transferrina sérica Déficit de hierro Mujeres: 1.9 – 4.4 mg/litro Hombres: 2.2 – 5 mg/litro

ANEMIA Disminución del nº glob rojos y de la Hb en el organismo Hb < 13 g/dl en el varón adulto Hb < 12 g/dl en la mujer adulta Un descenso brusco o gradual de ≥ 2 g/dl incluso aunque se mantenga dentro de los límites normales para su edad y sexo

Conceptos claves de terapia con hierro en casos de anemia Objetivos de la terapia de la Anemia por déficit de hierro Proveer suficiente hierro para corregir la anemia Proveer suficiente hierro para repletar los depósitos de hierro

Conceptos claves de terapia con hierro Indicaciones de hierro parenteral Pobre absorción de hierro oral Intolerancia a hierro oral Pobre cumplimiento del tratamiento Cuando un efecto rápido del tratamiento es requerido Cuando la transfusión sanguínea no es una opción Cuando el nivel de la pérdida crónica supera la cantidad posible de administración oral Cuando se recibe Agentes estimulantes de eritropoyesis

Tipos de hierro parenteral Clasificación de terapia con hierro parenteral (farmacocinética) Tipo I: Robustos y fuertes: dextran (con serias posibilidades de anafilaxia, Dexferrum®) y dextrin (Carboximaltosa de hierro, Ferinject®) Tipo II: Semirobusto y moderadamente fuertes. Hierro sacarato: ha demostrado efectividad y seguridad, Venofer® Tipo III: Lábiles y débiles: gluconato de hierro (reacciones adversas, solo posible dosis pequeñas), Tipo IV: Mixturas, con varios tipos de complejos de hierro. JECTOFER®

Clasificación de las preparaciones de Hierro parenteral Crichton y col .2008 Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Ejemplo Dextrano: Hierro Dextrano Dextrin y Hierro carboximaltosa: Ferinject® Hierro sacarosa: Venofer® Hierro gluconato Hierro citrato+ hierro sorbitol: Jectofer® Peso molecular >100,000 daltons 30,000-100,000 <50,000 <50,000 Características cinéticas Robusta-solida/fuerte Semirobusta / medianamente fuerte Lábil / débil Lábil / mezcla contenido de hierros diferentes Seguridad NO toxico Dextran: Puede desarrollar reacción anafiláctica inducida por Ac anti-Dextran Dextrin: No reacción cruzada de Ac. Anti-Dextran Muy seguro Deposito de Hierro, al igual que en el Tipo I, es en RES, no en parénquima. No pueden ser considerados como medicamentos seguros y no deben ser administrados por vía EV.. El depósito de hierro ocurre en parénquima no en el RES.

Objetivos del desarrollo de ferinject ® Una molécula con baja inmunogenicidad , estable y sin toxicidad aguda por hierro lábil se convertiría en el gold standar del tratamiento con hierro intravenoso Mayor seguridad Mayor seguridad Toxicidad aguda del hierro lábil Inmunogenicidad Hierro dextrano Hierro gluconato Hierro sacarosa Necesidades clínicas No Inmunogenicidad No toxicidad aguda Dosis única elevada Administración rápida Limitación por la dosis (60 mg) Administración muy lenta Complejo inestable Requiere dosis de prueba Administración lenta Alta toxicidad (hierro lábil) Riesgo anafilaxia 1/1000 Riesgo de Necrosis hepática RAID* Riesgo anafilaxia: <1/100. Dosis de prueba Administración lenta Dosis única elevada es posible Dosis máx por administración: 200mg Riesgo anafilaxia: <1/10,000 Dosis de prueba Administración lenta pH alcalino *RAID: Reacciones alérgicas inducidas por dextrano

ferinject ® : Respuesta a las necesidades no cubiertas Complejo estable de hierro libre de dextrano Inmunogenicidad Efecto tóxico de hierro lábil Baja inmunogenicidad Liberación en el objetivo Complejo de hierro estable No hierro lábil No toxicidad en tejidos Administrase: 1000 mg (15 min) o 200 mg (bolo) Elevado porcentaje de utilización Baja inmunogenicidad No dosis de prueba Elevada dosis única (hasta 1000 mg) Rápida administración (200 mg bolo / 1000 mg en 15 min.) Liberación lenta y competitiva del complejo de hierro a las proteínas endógenas de transporte Objetivos del desarrollo de ferinject ® Rópido transporte a la médula ósea Almacenamiento en el SRE de los órganos de depósito fisiológicos No rx cruzada con Ac-Dextrano

Indice Objetivos del desarrollo Estructura química Resultados preclínicos Farmacocinética Ficha técnica Datos de seguridad

Estructura química Carboximaltosa de hierro – ferinject ® es: Complejo macromolecular polinuclear de hierro(III) con una cubierta de carbohidratos (carboximaltosa). Como la ferritina, el hierro se almacena en la macromolécula de carboxymaltosa Contiene  1000 átomos de hierro (27%) Soluble en agua Con un peso molecular de 150,000 daltons, lo cual asegura mínima eliminación renal Muy estable, no genera hierro lábil Permite liberación sistemática controlada de hierro dentro del RES (no libera hierro iónico en el suero) Proteccion de patente

Principio activo: Hierro Carboximaltosa Estructura química Composición: 1 ml  50mg Fe Hidróxido de sodio (5.5 mg/ml = 0.24mmol/ml ) Ácido clorhídrico Concentración: 5 % ferinject ® 50mg/ml: Solución inyectable pH neutro Efectiva corrección de la deficiencia de hierro Dosis altas (hasta 1000 mg de hierro) Rápida administración 200 mg en bolo 1000 mg en infusión en 15 min. Envío selectivo a la médula ósea Bajo potencial inmunogenicidad Dextran-free No reaccion cruzada con Anticuerpos anti-Dextran No requiere dosis de prueba

índice Objetivos del desarrollo Estructura química Resultados preclínicos Farmacocinética Ficha técnica Datos de seguridad

Ventajas del Ferinject sobre Hierrro sacarosa Hierro sacarosa con un pH fuertemente alcalino; Ferinject tiene un pH neutro Hierro sacarosa tiene una alta osmolaridad; Ferinject es isotónico Limitación de la administración de la dosis: Hierro sacarosa no mas de 7 mg/kg y no mas de 500 mgs por semana; Ferinject permite 15 mg/kg Ferinject puede ser administrado 1000 mg en 15 minutos vs los 500 mg de Venofer que se deben de administrar en no menos de 4 horas.

Desde el punto de vista bioquímico, la alta toxicidad de hierros tipo II y III es debido al hecho que interactúan fuertemente con ciertas sustancias en el cuerpo: Oxidación de Fe 2+ a Fe 3*. Los radicales libres son los responsables de los efectos tóxicos (daño parénquima hepático y necrosis hemorrágica) El daño tóxico aparece inicialmente en la mitocondria: alcalosis metabólica. Daño no es sólo en hígado, también aparece en corazón, cerebro, riñones y pulmones. Toxicidad de Hierro Tipo II y III es muy bien conocido: 3,300 casos se reportan por año en USA e incluso 20 casos de muerte has sido reportados en los últimos 10 años. La formación de depósitos de hierro depende de las diferentes preparaciones de hierro relacionadas a su comportamiento toxico y estructura química. Datos preclínicos de Hierro Tipo II y Tipo III

Estructura altamente homogénea Tiempo de vida media: entre 7.4 y 12.3 horas Hierro carboximaltosa es rápidamente tomado por el RES, especialmente por el hígado y bazo y una cantidad muy pequeña por la transferrina. No se elimina por via renal El efecto comienza inmediatamente luego de la administración Reticulocitos se incrementan claramente 8 días después de la administración (activación del sistema hematopoyético). Datos preclínicos de Ferrinject

Características del Ferinject Se comporta como la ferritina Es libre de Dextrano y no reacciona con anticuerpos anti dextrano pH neutro Isotonico Producto se puede administrar altas dosis en un periodo de tiempo corto comparado con otros productos Producto seguro de ser administrado en altas dosis (15mg/kg de peso corporal; hasta 1000 mgs de una sola vez/por semana) OJO: max 2mg de Hierro/mL de Solución salina). No hay sobresaturación, no hay stress oxidativo.

Datos preclínicos No se produjeron modificaciones en signos vitales en ratones tras una aplicación de 240 mg Fe/kg peso corporal. No se detectó un nivel de dosis límite por reacciones adversas (NOAEL: No adverse effect level) en los estudios de dosis repetidas: Ratas = 117 mg Fe/kg peso corporal Perros = 117 mg Fe/kg peso corporal Data on file

Datos preclínicos No produjo alteraciones histológicas en dosis de hasta 200 mg Fe/kg peso corporal en ratones No produjo necrosis en el hígado El hierro se deposita en el RES y no en el parénquima y no induce reacciones de estres oxidativo. Microscopia de hígado de ratón 4 horas tras administración Hierro gluconato Necrosis FCM no necrosis Data on file

Datos preclínicos No potencial mutagénico. No actividad clastogénica. (No produce daño cromosómico) No produce toxicidad a nivel medular. No presenta reacción cruzada con anticuerpos anti-dextrano. Data on file

Datos preclínicos No toxicidad embrionaria. No toxicidad materna. No toxicidad pre o postnatal. No influencia en fertilidad. A niveles de dosis de 1.2 - 12 veces la dosis en humanos Data on file

Datos preclínicos Hierro dextrano Hierro sacarosa Hierro gluconato Estabilidad del complejo Alta Estabilidad del complejo Media Estabilidad del complejo Baja Baja toxicidad No necrosis hepática No hierro libre Toxicidad media Poca necrosis hepática No hierro libre Alta toxicidad Necrosis hepática Produce hierro libre

Datos preclínicos Ferric carboxymaltose: objectives for development ferinject ® Hierro sacarosa Hierro gluconato Estabilidad del complejo Alta Estabilidad del complejo Media Estabilidad del complejo Baja Baja toxicidad No necrosis hepática No hierro libre Toxicidad media Poca necrosis hepática No hierro libre Alta toxicidad Necrosis hepática Produce hierro libr

Complejo de hierro Transferrina Unión hierro a transferrina hierro lábil Hierro total sérico Transporte de hierro Tipos de hierro tras su administración

Complejo de hierro Transferrina Unión hierro a transferrina hierro lábil Hierro total sérico Transporte de hierro Crichton, Danielson and Geisser , ISBN 3-89599-880-X (2005) Tipos de hierro tras su administración =

Efectos adversos inmediatos Debido a la sobresaturación de la transferrina Debido a la reactividad del hierro lábil. Provoca: Hipotensión náuseas, vómitos Diarrea dolor lumbar y abdominal edemas bilaterales en manos y pies sabor metálico Chandler et al., AJKD 2001; 38: 988-991

ferinject Transferrina Unión hierro a transferrina hierro lábil Hierro total sérico Transporte de hierro Tras administración de ferinject ®

ferinject Transferrina Unión hierro a transferrina hierro lábil Hierro total sérico Transporte de hierro Eliminación renal Tras administración de ferinject ®

Efectos adversos inmediatos Eventos adversos en las primeras 24h de tratamiento, >1 sujeto Efecto Adverso FCM (n=559) n (%) Placebo (n=559) n (%) Hipotensión 6 (1.07) 7 (1.25) Náuseas 17 (3.04) 8 (1.4) Mareos 7 (1.3) 3 (0.5) Dispepsia 4 (0.7) 0 Diarrea 3 (0.5) 6 (1.1) Dolor abdominal 3 (0.5) 1 (0.2) Vómitos 2 (0.4) 1 (0.2) Dolor torácico 2 (0.4) 1 (0.2) Dolor espalda 2 (0.4) 2 (0.4) Disnea 2 (0.4) 0 Alt. abdominales 0 2 (0.4)

Farmacocinética: Distribución y depósitos de hierro Parámetros farmacocinéticos: Concentración total de hierro sérico Parámetros farmacodinámicos: Ferritina sérica Saturación de transferrina

Concentración media de hierro en suero (µg/ml) Ferric carboxymaltose: objectives for development Hierro total sérico ( µ g/ml) 400 300 200 0 2 8 12  Placebo  800 mg  500 mg  1000 mg  100 mg 100 A 16 36 48 Tiempo(h) (eje no proporcional) B C D E 0 1 4 3 6 24 60 72 96 120 144 168 Dosis única 3 días n= 32 Geisser, ERA 2008 Vida media de 7 – 16 horas Maxima concentracion de hierro serico, luego de la infusion es 300 ug/ml Evento adverso más común: hipotensión A la dosis de 1000 mg es seguro y bien tolerado

Concentración media de hierro en suero (µg/ml) Geisser, ERA 2008 Parámetro media (SD) 100 mg 500 mg 800 mg 1,000 mg Cmax ( µg/mL) 37 (4) 157 (19) 324 (64) 333 (42) CL (mL/min) 4.4 (0.9) 3.5 (0.5) 2.59 (0.5) 2.7 (0.6)

Porcentaje de saturación de transferrina Geisser, ERA 2008

Concentración media de hierro en suero (µg/ml) Hierro total sérico ( µ g/ml) 500 450 400 300 250 200 0 Day 1 6 h Day 8 1 h Day 11  1000 mg  500 mg Pd = pre-dosis 150 50 Day 15 2 h Day 21 Day 22 6 h Tiempo(h) (eje no proporcional) 350 100 Day 1 pd Day 1 1 h Day 1 2 h Day 1 4 h Day 4 Day 7 Day 8 pd Day 8 2 h Day 8 4 h Day 8 6 h Day 14 Day 15 pd Day 15 4 h Day 15 6 h Day 18 Day 22 pd Day 22 2 h Day 22 4 h Day 25 Day 26 Day 15 1 h Day 22 1 h 2 w post 2 w post (Las barras indican standard deviations) Dosis múltiples Data on file No muestra acumulación de hierro luego de dosis repetidas

1 ferinject SPC 6 Danielson BG, 1996 7 Wood JK, 1968 100% 80% 60% 50% 0 3 6 9 12  Iron dextran  ferinject ®  Iron sucrose 40% 20% 0 15 18 21 24 27 30 Time (hours) 33 36 Semivida de eliminación Eliminacion de Ferinject del suero es de 16 horas

Ferric carboxymaltose: objectives for development 5 Beshara S, 2003 SUV 40 35 30 25 20 15 0 50 100 150 200  Sangre  Médula ósea  Hígado  Bazo 10 5 0 250 300 350 400 450 500 Time (min) Distribución de hierro en el organismo: free iron toxicity + liberación dirigida hacia la médula ósea Utilización por los GR es del 61-99%

Free Iron Toxicity: Liberación dirigida hacia la médula ósea (PET: Positron Emission Tomography) L S Transaxial section BM 0.5 h 3.5 h Sagittal section 8 h 100 75 50 25 0 Beshara S, 2003 Rápido transporte a médula ósea Disponibilidad rápida para eritropoyesis Sin carga en otros tejidos La radioactividad en Medula ósea, luego de 8 horas de administracion es 103 veces mas alta que en otros tejidos

El hierro se almacena en los depósitos fisiológicos de hierro Ferric carboxymaltose: objectives for development  Parenquima  SRE Datos preclínicos: Depósitos Unidades relativas 6 5 4 3 2 1 0 4d ferinject ® 4d Hierro dextrano 4d Hierro sacarosa 4d Hierro gluconato

Elevado porcentaje de utilización Ferric carboxymaltose: objectives for development Beshara S, 2003 Utilización (%) 100 90 80 60 50 40 0 4 8 12  Paciente1 (anemia con deficiencia de hierro)  Paciente 4 (deficiencia de hierro, no anemia)  Paciente 2 (anemia con deficiencia de hierro))  Paciente 5 (anemia renal, déficit funcional)  Paciente 3 (anemia con deficiencia de hierro)  Paciente 6 (anemia renal, déficit funcional) 30 10 0 16 20 24 28 Tiempo (días) 70 20 % utilización de ferinject ® Alta utilización del hierro, hasta superior al 99%

Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la deficiencia de hierro Cuando los preparados de hierro oral sean ineficaces o no puedan utilizarse Necesidad clínica de suministro rápido del hierro No tolerancia a vía oral No adherencia al tratamiento Enfermedad inflamatoria intestinal activa Diagnóstico basado en pruebas de laboratorio Modo de acción Restablecimiento de los depósitos de hierro del organismo con una administración más rápida y de mayores dosis

Dosificación CORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO Cálculo de la dosis de hierro necesaria (mg) según la fórmula de Ganzoni Factor 0.24 : 0.0034 x 0.07 x 1000 0.0034: contenido de hierro de Hb (0.34%) 0.07: volumen de sangre (7% del peso cuerpo) Para convertir Hb (mM) a Hb (g/l) multiplicar la primera por 16.1145. 0.24 Peso (kg) Dosis total hierro (mg) Déficit de HB-Hierro Deposito de Hierro Peso < 35 Kg Hb objetivo: 13 g/dl Depósitos: 15 mg/kg Peso  35 Kg Hb objetivo: 15 g/dl Depósitos: 500 mg Redondeo  66 kg : a los 100 mg por debajo > 66 kg : a los 100 mg por arriba

Dosificación CORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO Dosis de hierro para la corrección de la anemia por déficit de hierro (adaptada de Ganzoni)* Peso (kg) y Cálculo de la necesidad total de hierro (mg) Anemia leve/moderada Rango de dosis Dosis de ferinject ® 500-1000 mg Dosis única (15 min) Anemias severas Rango de dosis** Dosis de ferinject ® > 1000 mg 2 infusiones (separadas 1 semana) * La dosis de hierro es redondeada a múltiplo de 100. ** Aplica a pacientes con peso normal. Para evitar la sobrecarga de hierro la dosis calculada no debe excederse

Formas de administración Vía intravenosa Inyección directa En el brazo venoso del dializador Sistema de venoclisis NO intramuscular Dosificación CORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

Presentaciones - Viales de 2 ml  100 mg Fe - Viales de 10 ml  500 mg Fe Pack inglés Menor riesgo de lesiones Mayor comodidad de uso

* Por razones de estabilidad, se deben evitar diluciones menores de 2 mg de hierro/ml. Solo se debe usar solución de cloruro sódico al 0.9% para la dilución Máxima dosis infundida: 15 mg/kg o 1000 mg de hierro por semana Dosificación CORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO Dosis semanal máxima hasta la dosis calculada máxima de 2500mg Infusión intravenosa Cantidad de hierro por administración Número de viales Dilución máxima* Tiempo mínimo de administración No hay límite de tiempo 6 minutos 15 minutos Utilidad de los viales pequeños SIN DOSIS DE PRUEBA

Dosificación CORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO Cantidad de hierro por administración Número de viales Dilución Velocidad de administración Administración en bolus Máxima dosis en bolus: 600 mg/ semana (200 mg 3x/semana) SIN DOSIS DE PRUEBA

Dosificación CORRECIÓN RÁPIDA Y CÓMODA DE LA ANEMIA Y DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO Reacciones alérgicas potenciales en todos los ensayos clínicos > 5200 dosis No anafilaxia No reacciones alérgicas graves 13 casos de urticaria: En su mayoría leves y resueltos en las 2 horas siguientes 3 acontecimientos adversos reportados como hipersensibilidad: Sin cambios en signos vitales 32 rashes no relacionados con urticaria

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad conocida a ferinject o a alguno de sus excipientes Indicios de sobrecarga de hierro Primer trimestre de embarazo

Posibilidad de reacciones de hipersensibilidad Insuficiencia hepática Precaución en infección aguda o crónica Precaución en asma, eczema o alérgias Evitar derrame paravenoso Paciente con dieta hiposódica ( 5.5 mg = 0.24mmol / ml) No estudios en niños: no recomendado en menores de 14 años ADVERTENCIAS

Embarazo y lactancia Embarazo Contraindicado en el 1 er trimestre Atraviesa placenta Lactancia Paso de  1% Sobredosis Hemosiderosis

Seguridad Reacciones adversas Frecuentes 1/100, <1/10 Poco frecuentes  1/1000, <1/100 Sistema nervioso Dolor de cabeza (3.3%) Mareos Parestesia Vasculares Hipotensión Sofocos Gastrointestinales Náuseas Dolor abdominal Estreñimiento Diarrea Vómitos Dispepsia Flatulencia Piel Exantema Prurito Urticaria

Seguridad Reacciones adversas Frecuentes  1/100, <1/10 Poco frecuentes  1/1000, <1/100 Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo Mialgia Dolor de espalda Artralgia Generales y en el lugar de la administración Reacción local Pirexia Fatiga Dolor de pecho Rígidez Malestar Edema periférico Exploraciones complementarias Fosfato sangre  ALT AST GGT LDH

2080 sujetos expuestos a Ferinject en 12 estudios multicéntricos y 2 estudios PK/PD Postpartum VIT-IV-CL-009 ( Breymann) 1VIT-03001(Van Wyck ) 1VIT-06011 1VIT-05006 N=700 Hemodialisis VIT-IV-CL-015 *( Schaefer) VIT-53214 VIT-05006 N=300 HUB VIT-04002/VIT-04003 (Gordon) VIT-05006 N=352 IBD VIT-IV-CL-008 (Kulnigg) VIT-IV-CL-03 VIT-05006 N=247 CKD VIT-04004 (Quinibi) VIT-05005 VIT-05006 N=228 Otros VIT-05006 (Seid) N=1153 PK/PD VIT-IV-CL-01 VIT-IV-CL-02 N=30 ICC FER-CARS-01* N=30 * Comparado con hierro sacarosa COMPARADORES (N=1571) Hierro oral = 834 , hierro sacarosa = 145 , Placebo = 592 Ensayos clínicos

La tolerabilidad y seguridad de Ferinject ha sido estudiada en 2080 sujetos hasta febrero 2008. En los 14 estudios realizados (12 multicéntricos y 2 unicéntricos) se ha demostrado que la seguridad de Ferinject es comparable a hierro oral o hierro sacarosa iv. Los pacientes incluidos en estos estudios presentaban diferentes patologías que predisponen a una anemia por deficiencia de hierro con diferentes grados de comorbilidad. 9 de estos estudios fueron controlados (hierro oral, hierro sacarosa iv o placebo); 3 fueron no controlados Ensayos clínicos

Buena cantidad de evidencia clinica en varias areas terapeuticas Ob&Gyn VIT-IV-CL-009 1VIT03001 1VIT06011 1VIT04002/03 HD 53214 VIT-IV-CL-015 CKD 1VIT04004 1VIT05005 IBD VIT-IV-CL-008 Estudios fase 2 y 3 Seguridad 1VIT05006

Evidencia clinica – Experiencia y Seguridad Elementos claves de seguridad Cross-over Ferinject ® vs placebo (n=584 or 569) 1 Mayoria de Eventos adversos: leves o moderados No reacciones de hipersensibilidad No eventos adversos serios Ferinject ® vs oral iron (n=1968) 2 Pocos eventos adversos relacionados (15,3% vs. 26.1%) Poco abandono tratamiento (1.5% vs. 1.8%) No eventos adversos serios Ferinject ® vs iron sucrose (n=119) 2 Pocos eventos adversos relacionados (5% vs. 10.2%) Pocos casos de hipotension (0.8% vs. 4.2%) Ob&Gyn VIT-IV-CL-009 1VIT03001 1VIT06011 1VIT04002/03 HD 53214 VIT-IV-CL-015 CKD 1VIT04004 1VIT05005 IBD VIT-IV-CL-008 Seguridad 1VIT05006 (1) 1 Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739; 2 Qunibi W et al, ASN 2007

Buena evidencia clinica en IBD Elementos claves de hallazgo en IBD 1 Ferinject ® (n=137) vs hierro oral (n=63) Resultados con Ferinject ® demostraron: Significativamente más rápida recuperación de Hb Significativos niveles mas altos de ferritina Menor abandono de tratamiento debido a eventos adversos (1.5% vs. 7.9%) Mejor tolerancia gastrointestinal IBD VIT-IV-CL-008 (1) Ob&Gyn VIT-IV-CL-009 1VIT03001 1VIT06011 1VIT04002/03 HD 53214 VIT-IV-CL-015 CKD 1VIT04004 1VIT05005 Seguridad 1VIT05006 1 Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-11

Buena evidencia clinica en Hemodialisis Elementos claves en Hemodialisis (HD) 1,2 Ferinject ® (n=162) 1 200 mg hierro BIW/TIW (max. cum. dosis 2400 mg hierro); no EPO permitida Mayoria (61.7%) con buena respuesta de Hb (≥ 1.0 g/dl) No SAEs Ferinject ® (n=119) vs Venofer ® (n= 118 ) 2 200 mg hierro BIW/TIW (hasta cum. Dosis alcanzada); no EPO permitido Fuerte tendencia hacia mejor eficacia con Ferinject ® (Δ Hb, % pts con Δ Hb ≥ 1 g/dl, ferritin, TSAT) Por lo menos tan seguro como Venofer ® HD 53214 (1) VIT-IV-CL-015 (2) IBD VIT-IV-CL-008 Ob&Gyn VIT-IV-CL-009 1VIT03001 1VIT06011 1VIT04002/03 CKD 1VIT04004 1VIT05005 Seguridad 1VIT05006 1 Data on file; 2 Data on file

Buena evidencia clinica en Enfermedad renal sin dialisis – Non-Dialysis CKD Elementos clave CKD 1,2 Ferinject ® (n=147) vs hierro oral (n=103) 1 Dosis inicial 1000 mg (o 15 mg/kg) Respuesta significativamente superior (Δ Hb ≥ 1 g/dl sobre la línea de base) Eventos adversos significativamente menos (2.7% vs. 26.2%) Ferinject ® (n=127) (regimen de mantenimiento) 2 Dosis acorde a TSAT and ferritina (max. Dosis de 1000 mg) Duración hasta 44 semanas En altas proporción de pacientes (51.4%) todos los parametros se mantuvieron dentro de en rango deseado (Hb ≥ 11 g/dl, ferritina 100-800 µg/l , TSAT: 30-50%) CKD 1VIT04004 (1) 1VIT05005 (2) HD 53214 VIT-IV-CL-015 IBD VIT-IV-CL-008 Ob&Gyn VIT-IV-CL-009 1VIT03001 1VIT06011 1VIT04002/03 Safety 1VIT05006 1 Qunibi W et al, ASN 2007; 2 Data on file

Buena evidencia clinica en Obstetricia y Ginecologia Elementos claves Ob&Gyn 1,2,3,4 Ferinject ® vs oral iron en anemia post parto 1,2,3 y en IDA debido a HUB 4 * Dosis inicial 1000 mg (o 15 mg iron/kg) Tan eficiente o superior en la respuesta a la Hb en todos los parámetros de eficacia observada 1,2,3,4 (Δ Hb ≥ 2 or 3 g/dl, alcanzar Hb > 12 g/dl) Significativo tiempo menor para el exito 2,3 Significativo niveles de ferritina levels 1,2,3,4 Significativos menos efectos GI 2 Sostenidos buena evolución posterior 1,4 Consistente éxito clínico respecto a la línea de base 2 Mejora en calidad de vida 4 Ob&Gyn VIT-IV-CL-009 (1) 1VIT03001 (2) 1VIT06011 (3) 1VIT04002/03 (4) CKD 1VIT04004 1VIT05005 Haemodialysis 53214 VIT-IV-CL-015 IBD VIT-IV-CL-008 Safety 1VIT05006 1 Breymann C et al. Int J Gynecol Obstet 2008;101:67-73 2 Van Wyck BD et al. Obstet Gynecol 2007;110:267-278 3 Data on file 4 Gordon SS, Obstet Gynecol 2006,108S (Abstract)

Ferinject ® : Seguridad High Dose – 1 (Study: 1VIT05006 ) Estudio multicentrico, randomizado, ciego, placebo control, cruzado para invesigar la seguridad y tolebailidad de terapia intravenosa de ferric carboxymaltose en pacientes con IDA Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739 Objetivo del estudio Evaluacion de tolerabilidad y seguridad de 1000 mg hierro una dosis en infusion de Ferinject ® comparado con placebo en tratamiento de IDA. Primary endpoint: cualquier evento adverso Diseño del estudio Estudio Multicentrico, randomizado, ciego, placebo-control, cruzado EV Ferinject ® 1000 mg o placebo en dia 0, En dia 7 pacientes se cruzaron y recibieron la misma dosis como en dia 0. Evalaucion de seguridad en dias 7, 14, y 24 horas posteriores a la ultima dosis (dia 1 y 8)

Ferinject ® : Seguridad en High Dose – 2 (Study: 1VIT05006 ) Criterio de Inclusion Patientes edad ≥ 18 años con Hb ≤ 120 g/L y TSAT ≤ 25% y ferritina < 300 µ g/L (CKD - IBD) o TSAT ≤ 25% y ferritina < 100 µ g/L (otras condiciones. PP, HUB) semana 1 semana 2 Inicio Screening Treatment Period IDA Evalaucion de seguridad Ferinject ® 1’000 mg iron Placebo Ferinject ® 1’000 mg iron Placebo n=584 n=569

Ferinject ® : Seguridad High Dose – 3 (Study: 1VIT05006 ) Resultados Mayoría de eventos adversos fueron clasificados como leves o moderados y fueron similares, en frecuencia, a los del placebo No se reportaron eventos adversos serios No hipersensibilidad fue reportada No hubo abandono de tratamiento debido a eventos adversos Conclusiones La rapida administracion de dosis altas de Ferinject ® (15 mg iron /kg hasta un maximo de 1000 mg hierro en 15 minutos, por semana) fue bien tolerado y asociado con un minimo de riesgo de eventos adversos en un estudio de cohorte en pacientes con IDA

Ferinject ® en IBD Patients – 1 (Study: VIT-IV-CL-008) A Multi-Centre, Randomized, Controlled, Phase III Study to Investigate the Efficacy & Safety of Intravenous Infusions of ferric carboxymaltose in Patients with Iron Deficiency Anaemia Secondary to Chronic Inflammatory Bowel Disease Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-11 Objetivo del estudio Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject ® versus sulfato de hierro oral en pacientes con IDA secundaria a IBD Primary endpoint:  baseline Hb sem 12 Diseño del estudio Estudio multicentrico, randomizados, controlado, fase III Ferinject ® i.v. 1000 mg (o 15 mg hierro /kg) en día 1, luego semanalmente hasta llegar ala dosis total de hierro requerida Sulfato de hierro Oral en capsules 100 mg BID por 12 semanas Seguridad y eficacia fue evaluada en semanas 2, 4, 8 y 12

Ferinject ® en IBD Patients – 2 (Study: VIT-IV-CL-008) Inclusion criteria Pts con edad entre 18 a 80 con IDA secundaria IBD (Crohn’s o colitis ulcerativa) IDA definida como Hb  11.0 g/dl and TSAT < 20% o ferritina sérica < 100 µg/L n = 63 Sulfato ferroso 100 mg hierro BID por 12 semanas Week 2 Week 4 Week 8 Week 12 Baseline Screening Periodo de tratamiento IDA secundaria IBD n = 137 Ferinject ® semanal hasta alcanzar la doisis de hierro calculada de deficit Evaluacion de seguridad y eficacia

Ferinject ® en IBD Patients – 3 (Study: VIT-IV-CL-008) Resultados Hb mejoro de 8.7 a 12.3 g/dL el grupo Ferinject ® vs 9.1 a 12.1 g/dL en el grupo sulfato ferroso a la sem 12 y Ferinject ® no fue inferior al hierro oral Ratio de respuesta (definida como incremento de la Hb > 2.0 g/dL del baseline) fue significativamente mas alta con Ferinject ® en las semanas 2 y 4. Pero, fue similar en la semana 8 y 12 En el grupo Ferinject ® , median serum ferritin se incremento de 5.0 a 323.5 µg/L en la sem 2, seguido por un continuo descenso a 43.5 µg/L en la sem 12. En el grupo sulfato ferroso un moderado incremento de 6.5 a 28.5 µg/L fue visto en la semana 12. Descontinuación del tto debido a Eventos adversos ocurrió en 1.5% (Ferinject ® ) y 7.9% (ferrous sulphate). No fue reportado eventos adversos serios. Conclusiones Ferinject ® es seguro, permite administración semanal hasta dosis de 1000 mg hierro en 15 minutos Ferinject ® ha probado ser efectivo en la corrección de la anemia asociada IBD Ferinject ® provee rápido recuperación de la Hb y rápida restauración de los depósitos de hierro sin efectos gastrointestinales de eventos adversos

Ferinject ® en IBD Patients – 4 (Study: VIT-IV-CL-008) Efectiva y rápida corrección de la anemia … DOSIS Ferinject ® : La media calculada de dosis de hierro fue de 1405.5 mg (rango 937–2102 mg) y requirió 1–3 administraciones por individuo en dosis semanales. Ferrous sulfate: 2x 100 mg/dia por 12 semanas (total 16800 mg). No-inferioridad al Ferinject ® confirmado en el primary endpoint.

Ferinject ® en IBD Patients – 5 (Study: VIT-IV-CL-008) … y del déficit de los depósitos de hierro DOSIS Ferinject ® : La media calculada del déficit de hierro fue de 1405.5 mg (rango 937–2102 mg), requiriendo 1–3 administraciones por individuo con intervalos semanales por dosis. Ferrous sulfate: 2x 100 mg/dia por 12 sem (total 16800 mg). No-inferioridad al Ferinject ® confirmado en el primary endpoint.

Ferinject ® en HD Patients – 1 (Study: 53214) A multicentre, open-label, single-arm study to investigate the safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in haemodialysis patients with anaemia Data on file Objetivo del estudio Evaluación de la seguridad y eficacia de Ferinject ® en pacientes anémicos asociados a hemodiálisis (HDAA) Primary endpoint: Seguridad; corrección de déficit de hierro y Hb (  1g/dl) Diseño del estudio Estudio multicéntrico, abierto, brazo único, múltiples dosis, Fase II 200 mg hierro como EV Ferinject ® TIW/BIW hasta llegar a la dosis requerida (maximum 2’400 mg de hierro) Seguridad y eficacia fue evaluada en las semanas 2, 4, 6 y 4 semanas luego de la ultima dosis de Hierro EV

Ferinject ® en HD Patients – 2 (Study: 53214) Criterios de Inclusión Pacientes entre 18 a 65 años de edad con anemia asociada a HD IDA definida como Hb < 11.0 g/dl y TSAT < 20% o ferritina serica < 200 µg/L Si recibían EPO, deberían haber recibido por lo menos por 1 mes y mantener dosis estable a lo largo del estudio n = 162 Ferinject ® 200mg iron BIW / TIW hasta la dosis total requerida Week 2 Week 4 Week 6 Baseline Screening Treatment Period Follow up Visita de Follow up 4 sem después de ultima dosis HD with IDA con dosis estable EPO Evaluacion de seguridad y eficacia

Ferinject ® en HD Patients – 3 (Study: 53214) Resultados 150 paciente completaron estudio Promedio de Hb se incremento de 9 a 10.3 g/dl La mayoría (61.7%) se pueden clasificar como respondedores (= incremento significativo de Hb ≥ 1.0 g/dl en cualquier punto del estudio) No hubo cambios relevantes en signos vitales o en los exámenes físicos Solo 4 pacientes reportaron SAE que obligaron al retiro del estudio (ninguno de estos SAE, por el investigador, fueron considerados relacionados a la droga. Conclusiones Basados en estos hallazgos, Ferinject ® puede ser considerados seguro y eficaz en el tratamiento de la anemia de pacientes en HD Dosis de EPO no fue permitido que se incremente durante el estudio Ferinject ® fue bien tolerado y los SAE reportados no fueron relacionados a la droga en estudio

Ferinject ® en HD Patients – 1 (Study: VIT-IV-CL-015) A Multi-Centre Controlled Phase III Study to Compare the Efficacy & Safety of Ferinject ® and Venofer ® in the Treatment of IDA Associated with CRF in Pts on HD Schaefer RN et al., abstract at EDTA 2008 Objetivo del estudio Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject ® versus Venofer ® en pacientes en HD con IDA Primary endpoint: % of pacientes con  Hb de ≥ 1 g/dl a la sem 4 del baseline Diseño del estudio Estudio Multicéntrico, abierto, randomizado, grupo paralelo con 1:1 randomización de Ferinject ® o Venofer ® 200 mg Ferinject ® sin diluir administrado en bolo EV o Venofer ® TIW/BIW hasta llegar a la dosis de hierro calculada Evaluación de seguridad y eficacia en sem1, 2, 4 y 4 sem después de ultima dosis EV

Ferinject ® en HD Patients – 2 (Study: VIT-IV-CL-015) Criterios de Inclusión Pacientes entre 18 a 80 años en HD con IDA secundaria a ERC IDA definida como Hb  11.5 g/dl y TSAT < 20% o ferritina sérica < 200 µg/L Si recibían EPO, por lo menos 8 sem con dosis estable durante el estudio. EPO no fue permitido que se incremente durante el estudio n = 119 Ferinject ® 200mg iron BIW / TIW until required cumulative dose n = 118 Venofer ® 200mg iron BIW / TIW until required cumulative dose Week 1 Week 2 Week 4 Baseline Screening Periodo de tratamiento Follow up HD con IDA en dosis estable de EPO Follow up 4 sem después de última dosis Evaluación de seguridad & Eficacia

Ferinject ® en HD Patients – 3 (Study: VIT-IV-CL-015) Resultados 234 pacientes analizados Rango de respuesta primaria (Δ Hb  1 g/dl vs baseline) fue de 46.4% para Ferinject ® y 37.2% para Venofer ® , respectivamente Promedio de Hb incrementada de 9.3 g/dl (Ferinject ® /Venofer ® ) a 10.6 (Ferinject ® ) y 10.3 g/dl (Venofer ® ) sin incremento de EPO dosis Ferinject ® fue bien tolerado. No diferencias detectadas en el perfil de seguridad . Conclusiones Ferinject ® y Venofer ® fueron exitosos en el tratamiento de IDA de pacientes HD por ERC Significativo incremento de Hb puede ser alcanzado sin incremento de dosis de EPO Ferinject ® es, por lo menos, tan seguro como Venofer ® y es mas eficaz en todos los parámetros de eficacia evaluados (Δ Hb, % Δ Hb  1 g/dl, incremento de ferritina o TSAT)

Ferinject ® en HD Patients – 4 (Study: VIT-IV-CL-015) Ferinject ® muestra eficacia mas pronunciada en todos los parámetros de eficacia investigados y es, por lo menos, tan seguro como Venofer ®

Ferinject ® en CKD Patients – 1 (Study: 1VIT04004 ) Comparison of the safety and efficacy of a unique intravenous iron preparation (ferric carboxymaltose) versus oral iron in the treatment of anaemia in non-dialysis dependent chronic kidney disease Data on file Objetivo del estudio Evaluación comparativa de la eficacia de Ferinject ® vs. oral ferrous sulphate en la respuesta de hemoglobina a la eritropoyetina (EPO). Primary endpoint: % de pts con  Hb de ≥ 1 g/dl en cualquier momento luego del baseline y al final del estudio Diseño del estudio Estudio Multicéntrico, abierto, randomizado, grupo paralelo EV Ferinject ® 1’000 mg (o 15 mg iron/kg) and, si lo requiere, max. 500 mg de hierro en la sem 2 y 4 como dosis de infusion en 15 minutos Ferrous sulphate 325 mg iron TID por 8 sem Seguridad y eficacia fueron evaluados en la sem 2, 4, 6 y 8

Ferinject ® en CKD Patients – 2 (Study: 1VIT04004 ) Criterios de Inclusion Pacientes anémicos mayores de ≥ 12 años con NDD-CKD que requirieron suplementacion de hierro IDA definida como Hb ≤ 11.0 g/dl y TSAT ≤ 25% y ferritina sérica ≤ 300 µg/L Dosis fija de EPO por 8 sem o no EPO en ningún momento n = 147 Ferinject ® max 2’000 mg hierro en 28 dias n = 103 Oral ferrous sulfate 325 mg TID por 8 semanas Week 2 Week 4 Week 6 Week 8 Baseline Screening Periodo de tratamiento CKD con IDA en dosis estable de EPO Evaluacion de seguridad y eficacia

Ferinject ® en CKD Patients – 3 (Study: 1VIT04004 ) Resultados Diferencia estadísticamente significativa en pacientes tratados con Ferinject ® que alcanzaron incremento de ≥ 1.0 g/dl Hb comparado al grupo de pacientes que recibieron hierro oral (60.4 vs. 34.7%; p < 0.001) El cambio mas alto desde baseline en hemoglobina fue de 1.3 g/dl en el grupo Ferinject ® y de 0.8 g/dl el grupo de sulfato ferroso (p < 0.001) Promedio de incremento en la TSAT, ferritina y hemoglobina en los reticulocitos en el grupo Ferinject ® significativamente mayor que en el grupo de sulfato ferroso en cada una de las visitas y el valor mas alto obtenido durante el estudio Diferencia estadísticamente significativa (p < 0.021) en mayor proporción en los sujetos del grupo de sulfato ferroso (59.2%) que experimentaron por lo menos 1 episodio que de Evento adverso que requirió tratamiento, en comparación con el grupo Ferinject ® (43.5%). Conclusiones Ferinject ® fue seguro, bien tolerado, y altamente eficaz en el tratamiento de IDA en tto EPO y non-EPO en sujetos NDD-CKD. 1 a 3 dosis de Ferinject ® en un periodo de 2 a 4 sem fue superior a 8 sem de tratamiento de sulfato ferroso TID

Ferinject ® en CKD Patients – 4 (Study: 1VIT04004 ) Ferinject ® es significativamente superior al hierro oral en incrementar Hb y repletar los depositos de hierro en pacientes con o sin tratamiento concomitante de EPO

Ferinject ® en CKD Patients – 1 (Study: 1VIT05005) Open label extension study evaluating the long-term safety, tolerability and efficacy of an iron maintenance dosing strategy utilizing intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of anaemia in non-dialysis dependent (NDD) chronic kidney disease (CKD) Data on file Objetivo del estudio Estudio de largo tiempo de seguridad de Ferinject ® en pacientes anémicos NDD CKD y que requirieron suplementación con hierro Primary endpoint: % de pacientes con Hb ≥ 11.0 g/dl, ferritina entre 100-800 µg/L inclusive y TSAT entre 30 y 50% inclusive Diseño del estudio Estudio multicéntrico, abierto, no-randomizado, longitudinal Todos los pacientes recibieron Ferinject ® basados en TSAT y ferritina desde la ultima visita programada: TSAT < 25% y ferritina < 300 µg/L: max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en 15’ infusion TSAT < 30% y ferritina < 500 µg/L: max. 500 mg iron (o 15 mg iron/kg) en 15’ infusion Evaluaciones fueron hechas cada 4 semanas

Ferinject ® en CKD Patients – 2 (Study: 1VIT05005) Inclusion criteria Sujetos (entre 18 y 80 años en HD con IDA secundaria a ERC, que completaron el estudio 1VIT04004, y que fueron discontinuados del1VIT04004 por incremento de la dosis de EPO, o el uso de hierro fuera del estudio fueron admitidos n = 127 Ferinject ® based on TSAT and ferritin Periodo de tratamiento Switch de 1VIT04004 Week 0 Week 44 Eficacia y seguriidad fueron evaluadas cada 4 semanas

Ferinject ® en CKD Patients – 3 (Study: 1VIT05005) Resultados Resultados clínicos exitosos (Hb ≥ 11.0 g/dl, ferritina entre 100-800 µg/L y TSAT entre 30 y 50% fue alcanzado en el 51.4% de pacientes con una dosis media de 1500 mg hierro Proporción de pacientes que alcanzaron los endpoints durante el estudio: Hb ≥ 11.0 g/dl: 87.9% Ferritina 100-800 µg/L: 99.3% TSAT entre 30-50%: 75.7% El Evento adverso mas común (≥ 5%) fue edema periférico (7.1%), hipertensión (6.3%), e infección urinaria (5.5%) SAE no relacionado a droga en estudio Conclusiones Ferinject ® fue seguro y bien tolerado durante el periodo de estudio (mas de 44 sem) de tto de IDA en NDD-CKD Eficacia fue demostrada: Hb y depósitos de hierro

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 1 (Study: VIT-IV-CL-009) Comparative efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of post-partum iron deficiency anaemia Breymann C et al. Int J Gynacol Obstet 2008;101:67-73 Objetivo del estudio Comparación de la eficacia (no-inferioridad) y seguridad del Ferinject ® versus oral ferrous sulfate en reducir la IDA en mujeres con anemia post-partum Primary endpoint:  baseline Hb en sem 12 Diseño del estudio Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, paralelo Ferinject ® EV max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en día 1 con dosis subsecuentes semanales hasta alcanzar la dosis de hierro requerida (la mayoría requirió dos administraciones) Ferrous sulfate 100 mg BID por 12 sem Evaluación de Seguridad y Eficacia fue evaluada en las sem1, 2, 4 y 12 tanto para la madre como para el infante

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 2 (Study: VIT-IV-CL-009) Criterios de Inclusión Mujeres adultas (≥ 18 años) en post-partum IDA en los primeros 6 días después del parto Post-partum anemia definida como Hb  10.5 g/dl n = 227 Ferinject ® weekly until required cumulative dose n = 117 Oral ferrous sulfate 100 mg BID for 12 weeks Week 1 Week 2 Week 4 Week 12 Baseline Screening Periodo de Tratamiento Post-partum IDA Evalluación de seguridad y eficacia

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 3 (Study: VIT-IV-CL-009) Resultados Promedio de incremento de Hb del baseline 9.7 a 13.0 g/dl (Ferinject ® ) en la sem 12 y de 9.6 a 12.9 g/dl (ferrous sulfate), respectivamente (PP set) El ratio de respuesta (definida como Hb 12.0-16.0 g/dl) en sem 12 fue de 84.9% con Ferinject ® y 82.0% con ferrous sulfate En el grupo Ferinject ® , promedio de ferritina sérica se incrementó de 39.9 a 568.2 µg/L en la sem 1, seguida por un continuo descenso (161.2 µg/L en la sem 12). En el grupo ferrous sulphate hubo un menor incremento de 32.4 a 43.3 µg/L y fue visto en la semana 12 12 (p < 0.0001) Ferinject ® fue bien tolerado tanto por las mujeres como por los bebes lactantes Conclusiones Ferinject ® fue exitoso en el tratamiento de IDA post-partum. Promedio de Hb se incrementó dentro de lo esperado y deseado medicamente en ambos grupos Los valores de ferritina demostraron exitoso incremento en los depósitos de hierro y en hierro disponible para eritropoyesis con el grupo Ferinject ® . Los pacientes tratados con Ferinject requirieron menos tiempo de tratamiento que el grupo ferrous sulfate, El efecto del hierro EV fue sostenido

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 4 (Study: VIT-IV-CL-009) Ferinject ® es no-inferior en el incremento de la Hb, sin embargo, es significativamente superior al hierro oral, en la respuesta de la ferritina

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 1 (Study: 1VIT03001) Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of post-partum anaemia Van Wyck BD et al. Obstet Gynecol 2007;110:267-278 Objetivo del Estudio Comparación de la eficacia (no-inferioridad) y seguridad de Ferinject ® versus oral ferrous sulfate in mujeres con anemia post-partum Primary endpoint: % de mujeres con incremento de Hb ≥ 2.0 g/dl en cualquier momento entre baseline y el final del estudio (= éxito) Diseño del Estudio Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, control activo Ferinject ® EV.con max. 1000 mg iron (o 15 mg iron/kg) en día 1 con dosis subsecuentes con 1 semana de intervalo hasta alcanzar la dosis calculada (o max de 2500 mg iron) Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 sem Seguridad y Eficacia fue evaluada en sem 1, 2, 4 y 6

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 2 (Study: 1VIT03001) Inclusion criteria Mujeres que desarrollaron anemia post-partum en los 10 dias posteriores al parto Post-partum anemia definida Hb  10.0 g/dl basados en dos mediciones hechas 18 horas despues del parto TSAT < 50% and ferritina < 500 µg/l Pacientes con conocida no adherencia al tratamiento oral n = 174 Ferinject ® weekly until required cumulative dose n = 178 Oral ferrous sulfate 325 mg TID for 6 weeks Week 1 Week 2 Week 4 Week 6 Baseline Screening Periodo de tratamiento Post-partum IDA Evaluacion de seguridad y eficacia

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 3 (Study: 1VIT03001) Resultados 96.4% de mujeres tratados con Ferinject ® alcanzaron éxito (≥ 2.0 g/dl Hb aumento) comparado con 94.1% (ferrous sulphate) El promedio de tiempo para el éxito fue significativamente más corto con Ferinject ® (7.0 días) que el obtenido con el grupo de ferrous sulfate (14.0 days) El grupo Ferinject ® tuvo una significativa mayor proporción de pacientes que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl (90.5 vs. 68.6%) y también aquellos que alcanzaron una Hb ≥ 3.0 g/dl Ferritina se incrementó significativamente en pacientes de Ferinject ® pero no mostró cambios en el grupo de tratamiento oral. TSAT se incrementó en ambos grupos, pero fue mayor en el grupo EV. 2.3% de mujeres en el grupo Ferinject ® se retiraron del estudio debido a eventos adversos comparado con el 3.4% que lo hizo en el grupo de ferrous sulphate Conclusiones Ferinject ® fue bien tolerado y eficaz en pacientes con post-partum IDA Ferinject ® and ferrous sulfate alcanzaron significativo incremento en Hb (éxito Hb ≥ 2.0 g/dl) Ferinject ® fue superior al hierro oral entre los sujetos que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl demostrando un incremento en Hb of ≥ 3.0 g/dl El tiempo para alcanzar incremento importantes en las Hb fue significativamente mas corto para Ferinject ® comparado con el grupo de ferrous sulfate

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 4 (Study: 1VIT03001) Ferinject ® alcanzó el exito en mas del 90% en incrementar Hb (> 2.0 g/dl)

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 5 (Study: 1VIT03001) Ferinject ® es significativamente superior al hierro oral en términos de corrección de la anemia, tiempo para el éxito, repleción de los depósitos de hierro y en el ratio de desórdenes gastrointestinales

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 6 (Study: 1VIT03001) Ferinject ® es significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia independientemente de la severidad inicial Baseline Hb

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 1 (Study: 1VIT06011) The safety and efficacy of a hematinic agent in the treatment of postpartum patients Data on file Objetivo del estudio Comparación de la eficacia y seguridad del Ferinject ® versus ferrous sulphate en mejorar la Hb en postpartum anaemia Primary endpoint: % de mujeres que incrementan Hb de > 12.0 g/dl en cualquier momento entre el baseline y el final del estudio o tiempo de intervención (= éxito) Diseño del estudio Estudio multicéntrico, abierto, randomizado, con control activo Ferinject ® EV fue administrado dividido en dosis de máximo 1000 mg hierro por dosis administrada semanalmente hasta alcanzar la dosis calculada como necesaria hasta un máximo de 2’500 mg hierro 500 mg de hierro fue deducido del cálculo del déficit si TSAT > 20% y ferritina > 50 µg/l Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 semanas Evaluación de seguridad y eficacia en las semanas 1, 2, 4 y 6

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 2 (Study: 1VIT06011) Criterio de Inclusión Sujetos mujeres con anemia post-partum,10 días después del parto IDA definida como Hb  10.0 g/dl obtenida en dos mediciones de HB ≥ 18 horas post-partum Ferritina  100 µg/ly TSAT  25% n = 142 Ferinject ® weekly until required cumulative dose n = 147 Oral ferrous sulfate 325 mg tablets TID for 6 weeks Baseline Screening Perido de tratamiento Post-partum IDA Evaluación de seguridad y eficacia Week 1 Week 2 Week 4 Week 6

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 3 (Study: 1VIT06011) Resultados Significativamente mas sujetos tratados con Ferinject ® alcanzaron Hb > 12.0 g/dl (91.4%) comparados con hierro oral (66.7%) El tiempo promedio de éxito fue significativamente mas corto con Ferinject ® comparado con el grupo que recibió hierro oral (14 vs. 27 días); p = 0.002 Significativo mayor proporción de sujetos tratados con Ferinject ® tuvieron un incremento de Hb de ≥ 3.0 g/dl) que el grupo de hierro oral (91.4% vs. 64.6%) y el tiempo de alcanzar el éxito fue más corto (15 vs. 28 days); p < 0.0001 Significativo valores mas altos de incremento en la ferritina fue observado en día 42 en el grupo Ferinject ® versus el grupo de hierro oral (225.9 vs. 2.7 µg/l) No diferencia detectada en los perfiles de seguridad con los dos medicamentos (similar incidencia de Eventos adversos. Conclusiones En todos los parámetros relevantes de eficacia, Ferinject ® es significativamente superior al hierro oral en el tratamiento de IDA post-partum Ferinject ® es seguro y bien tolerado

Ferinject ® en PP Anaemia Patients – 4 (Study: 1VIT06011) Ferinject ® es significativamente superior al hierro oral en normalizar la hemoglobina y repletar los depósitos de hierro

Ferinject ® en HUB Patients – 1 (Study: 1VIT04002/1VIT04003) Comparison of the safety and efficacy of a unique intravenous iron preparation (ferric carboxymaltose) versus oral iron in the treatment of iron deficiency anaemia secondary to heavy uterine bleeding Gordon SS, Obstet Gynecol 2006,108S (Abstract) Objetivo del estudio Comparación de la eficacia y seguridad de Ferinject ® versus hierro oral en mejorar la Hb en mujeres con IDA secundaria a sangrado uterina abundante Primary endpoint: % de mujeres con incremento de Hb ≥ 2.0 g/dl en cualquier momento del estudio desde el inicio de la intervención (= éxito) Diseño del estudio Estudio multicentrico, abierto, randomizado, paralelo, controlado Ferinject ® EV dividido en dosis de max 1000 mg hierro por dosis administrada semanalmente hasta alcanzar la dosis de hierro requerida hasta un máximo de 2’500 mg hierro 500 mg de hierro fueron deducidos si el deficit calculado TSAT > 20% y ferritina > 50 µg/l Ferrous sulfate 325 mg TID por 6 semanas Evaluacion de seguridad y eficacia medidos en la semana 1, 2, 4 and 6

Ferinject ® en HUB Patients – 2 (Study: 1VIT04002/1VIT04003) Criterio de Inclusión Sujetos mujeres ≥ 18 años de edad que sufrían IDA secundaria a sangrado uterino abundante IDA definida Hb  11.0 g/dl Ferritina  100 µg/l and TSAT  25% n = 230 Ferinject ® weekly until required cumulative dose n = 226 Oral ferrous sulfate 325 mg tablets TID for 6 weeks Baseline Screening Treatment Period IDA secondary to HUB Efficacy & Safety Assessments Week 1 Week 2 Week 4 Week 6

Ferinject ® en HUB Patients – 3 (Study: 1VIT04002/1VIT04003) Resultados Diferencia estadísticamente significativa de mujeres tratadas con Ferinject ® que alcanzaron el éxito (≥ 2.0 g/dl Hb incremento) comparados con el hierro oral (82.0 vs. 61.8%) En el grupo Ferinject ® hubo una significativa mayor proporción de sujetos que alcanzaron Hb > 12.0 g/dl (72.8 vs. 49.8%) Éxito sostenido en alcanzar éxito en las mujeres que recibieron Ferinject ® que en aquellos que recibieron hierro oral (76.9 vs.57.4%) Todas mejoran su QoL relacionados a parámetros evaluados (Fatiga, Linear Analog Score, overall SF-36) y fueron significativamente mayores en el grupo Ferinject ® que en el grupo de hierro oral No diferenci detectada de seguridad con los dos medicamentos Conclusiones Ferinject ® fue seguro y bien tolerado en el tratamiento de IDA en mujeres con HUB Ferinject ® se encontró que significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia, repletar los depósitos de hierro y en mejorar QoL

Ferinject ® en HUB Patients – 4 (Study: 1VIT04002/1VIT04003) Ferinject ® es significativamente superior al hierro oral en corregir la anemia, con éxito sostenido y de repletar los depósitos de hierro.

Estudio que investiga los efectos del tratamiento de hierro en IDA en sujetos con HMB Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

Criterios de inclusion/exclusion Definicion de HMB en este estudio: No posibilidad de controlar el flujo solamente con tampones Uso de mas de 12 toallas por periodo o 4 tampones por dias Presencia de coaugulos Flujo persistente ≥7 dias Inclusion criteria: Patientes ≥18 años con HMB Hb <11 g/dl, serum ferritina ≤100 ng/ml and transferrina saturacion ≤25% Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

Diseño del estudio Primary efficacy endpoint: Proporcion de sujetos con incremento de (Hb) de ≥ 2.0 g/dl dentro de los 42 dias despues del inicio 1 Administration of total dose in separate injections on Day 0 and, if needed, on Days 7 and 14; Mean cumulative iron dose 1,568 mg 5 patients required only one infusion, 197 patients required two and 28 patients required three infusions 2 65 mg iron TID; mean cumulative iron dose 7,302 mg I.V. IRON 1 (ferric carboxy-maltose) Analysed patients n = 453 n = 228 n = 225 ORAL IRON 2 (ferrous sulphate) Up to 2 weeks 6 weeks Promedio de dosis acumulada: 1568 mg Promedio de dosis acumulado: 7302 mg Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

Logro de incremento de Hb con hierro EV comparado con hierro oral Proporcion significativamente mayor de pacientes en hierro EV (ferric carboxymaltose) que alcanzaron primary y secondary endpoint comparados con hierro oral (ferrous sulphate) Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

Tolerabilidad de hierro EV y del hierro oral Reduccion de dosis debido a evento adverso ala droga fue reportado en sólo 1 paciente en el grupo de hierro EV; sin embargo, en el grupo de hierro oral, 27 pacientes con hierro oral, requerieron modificar la dosis o suspender tratameitno debido a evento adverso Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28 Oral iron (%) I.V. iron (%) Constipacion 14.2 3.0 Nausea 11.9 3.5 Diarrea 4.4 1.7 Dolor de cabeza 4.4 6.5 Vomitos 3.1 0.4 Mareos 0.4 2.2 Fatiga transitoria 0 2.2 Rash 0 2.2

QoL in relation to iron treatment I.V. ferric carboxymaltose Muestra significativo mejoría de componentes de QoL (SF-36) comparado con oral ferrous sulphate Fatiga Vitalidad Función física Rol físico Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

Comparative study conclusion I.V. ferric carboxymaltose comparado con hierro oral Permitio rapida administracion de la dosis requerida (in average 15 mg iron/kg body weight) Correccion de la anemia mas efectivamente que el hierro oral Repleción de los depósitos de hierro mas rapida y efectivamente Mostró mayor mejoría de los subscores deQoL en los componenetes fisico de fatiga Fue mejor tolerada, con menos quejas de molestias GI Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49:2719-28

Ferinject ® – Creando valor a traves de la innovacion! Ferinject: propuestas de valor económico en la salud Significativo ahorrador de efecto EPO (CKD, CIA, HD, IBD) Reducción de la dosis a través del incremento de la efectividad de EPO Retardo o prevención del inicio de EPO Significativo ratio de respondedores Evitar las transfusiones sanguíneas Ventajas sobre Venofer: reducción del numero de administraciones (disminución de costos), reducción de tiempo de administración terapia, Optimización del cuidado medico, se traslada a mayor eficacia clínica

Buena y abundante evidencia clinica de Ferric Carboxymaltose en muchas áreas terapéuticas ND-CKD: Non-dialysis Chronic Kidney Disease PP: Post Partum IBD: Inflammatory Bowel Disease HD-CKD: CKD stage 5 (Hemodialysis) CHF: Chronic Heart Failure HMB: Heavy Menstrual Bleeding Publication in peer-reviewed journal Presented at international congress Hem/Onc Steinmetz 2010 PP & HUB Breymann 2008 (PP) Van Wyck 2007 (PP) Seid 2008 (PP) Van Wyck 2009 (HMB) IBD Kulnigg 2007 Evstatiev 2010 Safety Bailie 2010 Qunibi 2008 HD-CKD Covic/Mircescu 2010 Evenepoel 2009 ND-CKD Qunibi 2010 CHF Anker NEJM 2009

Publication Plan Oncology Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 2010 2011 Q1 Q2 Q3 Q4 2012 Abstract publication Manuscript publication Congress Abstracts: German NIS Patient record Prevalence data ID Full paper Health economic paper German NIS ID symptoms, Prevalence Clinical Review Preclinical Review ESMO ASH Manuscript submission DGHO EHA EHA MASCC ASCO Poster publication ASH

ferinject ® vs placebo (n=584) Seid MH et al, Blood 2006 108; Abstract 3739 Mayoría de Eventos adversos leve-moderados No reacciones de hipersensibilidad No eventos adversos serios ferinject ® vs hierro oral (n=1968 vs 834) Qunibi W et al, ASN 2007, EDTA 2008 Menor incidencia AEs relacionados (15.3% vs 26.1%) Menor discontinuación (1.5% vs. 1.8%) No AAs graves, ni con dosis máxima ferinject ® vs Venofer ® (n=119 vs 118) , Qunibi W et al, ASN 2007, Schaefer RM et al ERA 2008 Menor incidencia de AAs (5% vs 10.2%) Baja incidencia hipotensión (0.8% vs 4.2%) Ensayos clínicos: Puntos clave en seguridad

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