Gammapatias monoclonales

GAMMAPATIAS
MONOCLONALES
DR. JOSE LOPEZ FUENTES
R2MI

TUMOR DE CELULAS PLASMATICAS DE LA MEDULA OSEA CON EXCESIVA PRODUCCION DE
PROTEINA MONOCLONAL
GAMMAPATIA DISGAMMAGLOBULINEMIA DISGLOBULINEMIA
DISCRSIA DE CELULAS
PLASMATICAS

GLOBULINAS
GRUPOS DE GAMAGLOBULINAS
ALFA -1
ALFA-2
BETA
GAMMA
ALBUMINA
Proteína total: 6.4 a 8.3 g/dL
Albúmina: 3.5 a 5.0 g/dL
Alfa-1 globulina: 0.1 a 0.3 g/dL
Alfa-2 globulina: 0.6 a 1.0 g/dL
Beta globulina: 0.7 a 1.2 g/dL
Gammaglobulina: 0.7 a 1.6 g/dL
PROTEINAS SERICAS
RELACION A/G

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
o Incidencia mundial: 3 a 4
casos por cada 100 000 habs.
(86 000 casos/año)
Neoplasias del adulto
• 1%
Neoplasias hematológicas
• 5-20%
European Journal of Cancer (2013) 49, 1374-1403.
EPIDEMIOLOGIA

Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-
85772-3_2 .
Hombres Mujeres
1.7 1.2 1.2 0.9
EPIDEMIOLOGIA

Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research. DOI: 10.1007/978-3-540-
85772-3_2 .
NIVEL MUNDIAL

ASPECTOS GENERALES
Media diagnostico 63 años
2:1
Incapacitante e incurable
70% se presenta con lesiones osteolítica
60-70 % con anemia al diagnostico
20% cursan con insuficiencia renal
Mayor mortalidad primeros 2 meses tx.
Guía de Práctica Clínica Diagnóstico y Tratamiento del Mieloma Múltiple. México:
Secretaría de Salud, 2010

ESTADISTICAS EN MEXICO
Dirección General de Información en Salud (DGIS). Base de datos defunciones 1979- 2008.
Proyecciones de la población en México CONTEO2005 1990-2012. Sistema Nacional de
Información en Salud (SINAIS).

Tirado y Mohar, Cancerología 2 (2007): 109-120
* Fuente: Globocan 2002 World Health Organization.

Constituye 1% de neoplasias
13% de los canceres hematológicos
Incidencia 5.6 casos por cada 100 000 personas
Media de edad al diagnostico de 70 años
35% de los paciente s < 65 años
26% entre 65 y 74 años
35% < 75 años
Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975- 2007. Bethesda, MD:
National Cancer Institute.

CELULAS PLASMATICAS:
 LINFOCITOS B TERMINALMENTE
DIFERENCIADOS
 EXPRESA CD 38
 MENOS DEL 3-5% DE CELULAS NUCLEADAS
EN MO
 LOCALIZADA EN LOS CORDONES
MEDULARES
BAZO
GANGLIO LINFATICO
MEDULA OSEA
PIEL
INTESTINO
 FORMA OVALADA Y TAMAÑO 12-15 um
 CPOS DE RUSSEL: GRANULOS de Ig DE 2-3
um
J. Exp. Med. 2011, 208, 2591–2598

CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS DEL MIELOMA

Los Anticuerpos
 Moléculas producidas por los Lf-B ante la presencia de un Ag, y destinadas a unirse a él
PUEDEN
PERMANECER ADHERIDOS A LA
MEMBRANA DE LOS LINFOCITOS B
SER LIBERADOS HACIA LA SANGRE
 ESTRUCTURA
Formadas por 4 cadenas de aminoácidos con forma de Y unidas por puentes di-S:
• 2 cadenas H (pesadas): ≈ 400 aas
• 2 cadenas L (ligeras): ≈ 200 aas
CADENAS PESADAS- LIGERAS

 ESTRUCTURA
• El TALLO:
• Formado por las cadenas H
• Contiene COOH-terminales en su base
• Las 2 RAMAS:
• Formadas por cadenas H y L
• Finalizan con los grupos NH2-terminales
• BISAGRA o zona de bifurcación:
• Con puentes di-S que dan plasticidad a la mol.
• 1 REGIÓN CONSTANTE:
• tallo + ambas ramas
• 2 REGIONES VARIABLES:
• extremos de las ramas
• son el sitio de unión al Ag
(=PARATOPO)
Paratopos
Bisagra

IgG
IgA
IgM
IgD
BJ
NS
Tipos de mieloma
IgG
50-60%
IgA
30%
BJ
15%
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014)
791–813

Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in Cancer research.
DOI: 10.1007/978-3-540-5772-3_2 .
FACTORES DE RIESGO

COMPORTAMIENTO DE ENFEREMEDAD EN POBLACION UK
Myeloma (C90), Average Number of New Cases per Year
and Age-Specific Incidence Rates, UK, 2009-2011
INCIDENCIA POR EDAD
Brit J Cancer 2011;105(11):1795-803.
TENENCIA DE INCIDENCIA EN EL TIEMPO

Lifetime risk was calculated by the Statistical Information Team at
Cancer Research UK, 2012.
BMC Cancer 2010;10:74.

GAMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO
todos los pacientes con mieloma tienen GMSI como paso previo.
condición asintomática
Mayo Clin Proc 2010;85(10):933-42.

Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813

N Engl J Med 2011;364:1046-60.
Anomalías
Cromosómica
s tempranas
 Alteraciones en la
recombinación de las
CH de las Ig
 Resistencia a los
medicamentos
 Inactivación de
CDKN2A y CDKN2C
 Interacción célula
plasmática-estroma
alterada
BIOLOGIA MOLECULAR

INTERACCION ENTRE CELULAS PLASMATICAS Y MO EN MIELOMA
N Engl J Med 2011;364:1046-60.

GAMMAPATIAS MONOCLONALES
Mayo Clin Proc 2010;85(10):933-42.

DEFICINICIONES GAMAPATIA MONOCLONAL
GMSI
la prevalencia es del 3,2% en pacientes con 50 años o más y 5,3% de las personas con 70 años o más.
American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 10, October 2014
CRITERIOS DIAGNOSTICOS GMSI
Proteína serica monoclonal < 3gr/dl
Clona en MO de células plasmáticas < 10%
Ausencia de daño a órgano blanco (CRAB )
Condición asintomática
Detectada en estudios de rutina
Riesgo de transformación a mieloma
Seguimiento prolongado
ninguno de los hallazgos al momento del diagnostico
permite predecir la evolución posterior del paciente
TAMAÑO DE LA
PROTEINA
MONOCLONAL
TIPO DE
INMUNOGLOBULINA
PROPORCION DE
CELULAS
PLASMATICAS EN MO
OTROS: proteinuria de
Bence Jones / VSG
FACTORES PREDICTIVOS DE MALIGNIZACION
An. Med. Interna (Madrid) v.23 n.11 Madrid nov. 2006

MIELOMA QUIESCIENTE / OCULTO / ASINTOMATICO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM QUIESCIENTE
Proteína serica monoclonal (IgG o IgA)> 3gr/dl
Clona en MO de células plasmáticas 10% - 60%
Ausencia de daño a órgano blanco (CRAB ) que pueda ser
atribuido a proliferación de células plasmáticas

1970 – 1995 SEGUIMIENTO
DURACION 26 AÑOS (2131 PERSONAS-AÑO)
276 PACIENTES CON CRITERIOS DE MIELOMA ASINTOMATICO
CLINICA MAYO
OBJETIVO PRIMARIO FUE LA DETERMINACION DE PROGRESION A MIELOMA
MULTIPLE ACTIVO
CARACTERISTICAS DE LA
POBLACION EN ESTUDIO:
total de pacientes = 3549
(entre 1970-1995)
• 276 (8%) criterios completos para
mieloma quiescente
• media de edad al diagnostico= 64
años
• solo 8 pacientes (3%) < 40 años
• 171 (62%) HOMBRES
• 108 (38%) MUJERES
N Engl J Med 2007;356:2582-90.

N Engl J Med 2007;356:2582-90.
RESULTADOS
-85% de pacientes con MMA fallecieron (media de seguimiento 11.6 años)
-158 pacientes (57%) desarrollaron MM activo con sobreviva posterior a
diagnostico de 3.4 años
-5 pacientes (2%) desarrollaron amiloidosis
-la probabilidad de progresión a MM activo o amiloidosis
51% a 5 años
66% a 10 años
73% a 15 años
-el riesgo global de progresión:
10 % por año (primeros 5 años)
3% por año (siguientes 5 años)
1% próximos 10 años
FACTORES DE RIESO DE
PROGRESION
proporción de células
plasmáticas de la médula ósea
Nivel en suero de componente
monoclonal
nivel de proteína en el
diagnóstico.
Isotipo IgA
Nivel de proteina M en orina

n engl j med 356;25 www.nejm.org june 21, 2007

N Engl J Med 2011;364:1046-60.

oTumoración de células plasmáticas aislada
oLa mandíbula, hueso ilíaco, vértebras, costillas, fémur proximal
y escápula son los sitios más frecuentemente afectados.
oEn las imágenes se presenta como una lesión
solitaria, osteolítica, expansiva, con compromiso de la cortical y
frecuentemente asociada a masa de partes blandas.
PLASMOCITOMA SOLITARIO
CRITERIOS DIAGNOSTICOS PLASMOCITOMA
Biopsia con lesión solitaria de hueso o tejidos blandos y
evidencia de expansión celular clonal
Medula ósea sin evidencia de expansión clonal
Estudio óseo normal con resonancia de columna y pelvis
(excepto plasmocitoma)
Ausencia de daño a órgano blanco

MIELOMA MULTIPLE
CRITERIOS DIAGNOSTICOS MM ACTIVO
En ausencia de CRAB; AMO con > 60% de células plasmáticas
Clona en MO de células plasmáticas > 19% o plasmocitoma
Evidencia de daño a órgano blanco (CRAB +) atribuido a
proliferación celular

Afección orgánica
•1o Lesiones óseas
•2o Anemia
•3o Dolor óseo
•4o Daño renal
•5o Hipercalcemia
Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
AFECCIÓN ORGÁNICA
Lesión ósea 80%
Anemia 73%
Dolor óseo 58%
Daño renal 40%
Hipercalcemia 33%
Hiperviscosidad 6%
Otros…
AFECCION ORGANICA AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO

oOsteolisis más frecuente que
el dolor óseo: 80% de los
casos
• En el resto lesiones
microscópicas
oimágenes osteolíticas en
sacabocado sin esclerosis
periférica
o Localizadas en huesos con gran
cantidad de médula ósea:
• Cráneo, columna vertebral,
costillas, pelvis, epífisis
proximales de huesos largos
o Osteopenia u osteoporosis
grave: Fracturas patológicas
(columna vertebral)
Niels W.C. Diagnosis and Risk Stratification in Multiple Myeloma
. Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 791–813
LESIONES OSEAS

Torrijos A. Protocolo diagnóstico de las lesiones osteoblásticas y osteolíticas. Medicine. 2006;9(60):3922-3926
LESIONES OSEAS

o Síntoma más típico y frecuente: 60-
80% al dx.
o Relacionado con el movimiento, ausente
en la noche
o Columna vertebral, esternón, costillas o
zona proximal de extremidades
o Origen: lesiones óseas o fracturas
patológicas

ANEMIA
o Severidad:
• 25 leve, 50% moderada y 25% grave
o Causa multifactorial
• Disminución eritropoyetina por ↑ citocinas
proinflamatorias
• Invasión de médula ósea
• Lesión renal asociada
• Déficit de B12 y/o folatos, quimioterapia, efecto
diluyente de hiperproteinemia plasmática

DAÑO RENAL
o25 a 30%
oCausa multifactorial
o Eliminación de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de
Bence Jones): riñón de mieloma
o Hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, IVUs
de repetición
o Hiperviscosidad, amiloidosis, infiltración tumoral

Hiperviscosidad
o Raro 7-8% en el MM
• Relacionado con concentración de
paraproteina
• Mas frecuente con IgA.
 TRIADA:
oftalmológicas
neurológicas
diátesis hemorrágica
Valor normal= 1.4-1.8 cp
Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2013;29(3):259-271
Síndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma
múltiple
• Los síntomas aparecen
cuando la componente M
exceden 50 grs/l (4cp)

Síndrome de hiperviscosidad en pacientes con mieloma
múltiple
Estudio retrospectivo- descriptivo
31 pacientes con MM (2007-2011)
Se tomaron en cuenta las siguientes variables:
edad gammaglobulinas
sexo componente monoclonal
color de piel viscosidad serica
manifestaciones clínicas tratamiento
Hb resultado de Tx
VSG
albumina
Prots totales
METODO:

RESULTADOS
Predominio del sexo masculino.
Color de piel blanca
Media de edad 61 años (31-89 años )
Anemia
VSG acelerada > 100 mm/h
Infiltración MO 63.5%
Hiperproteinemia
Hipoalbuminemia
Hipergammaglobulinemia
VS media de 2.93 cp
Paraproteina predominante:
IgG- k (51.6 %) n= 16
IgA- k (22.6%) n= 7
IgG - l (16.1%) n= 5
IgA – l(9.7 %) n=3
SHV (solo 4 pacientes <<12.9>>)
3 Px M= IgA- k
1 Px M= IgA- l

Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad en pacientes
con MM

Gammaglobulina, componente monoclonal, VS , en pacientes
con MM y SHV
Promedio de viscosidad serica según componente monoclonal

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:
Biometría hemática y médula ósea:
 Estudio citomorfológico de MO: obligado en dx de MM
Presencia de plasmocitos
Infiltrado superior al 10%
Morfología heterogénea (diferentes grados de maduración)
 Biopsia de MO:
grado de infiltración tumoral
información pronostica

 Anemia en mas del 50%
 Elevación de la VSG
(>50mm/hr)
 Fenómeno de Rouleaux:
 Apilamiento en hematíes
en frotis
(Hipergammaglobulinemia)
 Plasmocitos en frotis: raro
enf avanzada / descartar
leucemia de células
plasmáticas
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

PARAMETROS
ELECTROFORETICOS
Proteinograma:
Detección e identificación
en suero y/u orina de una Ig
monoclonal
Método de elección:
Electroforesis
Detección y
cuantificación

García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15.
α1 α2 β γ
+ -
Albúmina
Globulinas
Mobility
Amountofprotein
Hipergamaglobulinemia
Vs

Parámetros electroforéticos:
 Análisis de orina
 Recolección de orina de 24
horas => electroforesis
 Proteinuria de Bence Jones
100% mielomas BJ
60% del resto de los mielomas
Identificación de anticuerpos
frente a kappa o lambda
 Detección de cadenas libres
en suero
Serum free light chain: FLC
 Anticuerpos monoclonales
que detectan cadenas
ligeras libres de forma
específica
 Útil en dx y seguimiento de
mielomas BJ y no
secretores, amiloidosis AL y
GMSI

Estudios especiales:
Inmunofenotipo
Diagnóstico, pronóstico y seguimiento terapéutico
Estudios de contenido de ADN
Anomalías en contenido
55-60% anomalías clonales en contenido (aneuploidías), generalmente hiperploidías
Pronóstico
Citogenética y biología molecular
Las más frec traslocaciones del cr 14q32 (40%): yuxtaposción del gen de la cadena
pesada de Ig frente a diversos genes
Ganancia del brazo largo del cr 1 (50%)

Estudios de imagen:
Radiografía convencional
Lesiones osteolíticas en
sacabocado
Destrucciones parciales o
insuflaciones de plasmocitomas
óseos.
Serie ósea metastasica
García-Sanz R, et al, Mieloma Múltiple, Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

Practice guidelines in Oncology 2014 (NCCN guidelines, version 2.2014)
Palumbo A., Anderson K. Multiple Myeloma. N engl j med 364;11; march 17, 2011
ESTADIO I (67 MESES)
ESTADIO II (26 MESES)
ESTADIO III (33 MESES)
ESTADIO I (INDICE DE
SUPERVIVENCIA DE 62 MESES)
ESTADIO II (INDICE DE
SUPERVIVIENCIA DE 44 MESES)
ESTADIO III (INDICE DE
SUPERVIVENCIA DE 29 MESES)

PRONOSTICO:
Riesgo
Alto
(20%)
Estadío ISS II o III
Células malignas contienen la
translocación t(4;14) o la delección
del(17p13)
SUPERV.
2 años
Intermedio
(60%)
No englobado en riesgo alto o bajo
SUPERV.
7 años
Bajo
(20%)
ISS I o II
Edad menor a 55 años
Células de mieloma no contienen t(4;14),
del(17p13), o ganancia en el 1q21
SUPERV.
≥10 años
Wee-Joo Chng .IMWG Consensus on Risk Stratification in Multiple Myeloma Leukemia
(26 August 2013) | doi:10.1038/leu.2013.247

TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA
TABLA DE ESTADIFICACION DE RIESGO DEL MIELOMA
RIESGO ESTANDAR RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO
Trisomia (hiperploidia) T (4;14) 17p delecccion
T (11;14) T (14;16)
T (6;14) T (14;20)

Tratamiento
de soporte
Tratamiento dolor
óseo
Analgésicos (Escala
analgésica de la
OMS)
Radioterapia (local)
PRIMER ESCALON
AINE y derivados: aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, ketorolaco.
Otros: acetaminofén , dipirona).
SEGUNDO ESCALON
Opioidesdébiles: Tramadol, codeína, hidrocodonaa , dihidrocodeínaa , o
xicodonaa a dosis bajas, dextropropoxifeno ,propoxifeno ,
y buprenorfina
TERCER ESCALON
Opioides
fuertes: Morfina, hidromorfona, metadona, fentanilo, , oxicodona de
liberación retardada, heroína, levorfanol

Tratamiento de soporte
Complicaciones óseas
Xifoplastía vertebroplastía
Restauración de altura del
cuerpo vertebral
Mejora del dolor y función
en columna
Fractura de huesos argos
Estabilización y posterior
radioterapia
Falla renal
Prevención con
rehidratación, alcalinización y
administración de
quimioterapia
Corregir hipercalcemia
Evitar nefrotoxicos
Hemodiálisis o diálisis
peritoneal si necesario

Hipercalcemia
Hipercalcemia moderada: rehidratación líquidos orales
Moderada a grave: Rehidratación intravenosa y furosemide si es necesario
Infusión de líquidos 2-4ml/kg/hr sol fisiológica
Grado C, nivel III evidencia
Valorar inicio de bifosfonatos o cambio a uno de mayor potencia
Ácido zoledrónico 4mg iv para 15 minutos DU
Grado A, nivel IB
Calcitonina
Cano-Castellano R y col. Guías mexicanas de diagnóstico y recomendaciones terapéuticas para mieloma múltiple
Hematología 2010; 11(1): 40-62

Anemia
Transfusión si sintomática
o hemoglobina <8 g/dl
Mantener en 10 g/dl
idealmente
EPO: MM mas ERC
 Infecciones:
Tratamiento habitual
para fiebre y
neutropenia
Uso de antibióticos de
amplio espectro
evitando nefrotóxicos
Hematología 2010; 11(1): 40-62

Complicaciones infecciosas:
 S. Pneumoniae, Haemophylus Influenzae y E. Coli
 Se recomienda:
 Profilaxis ordenada rígida por 3 meses:
timetoprim con sulfametoxazol 3 veces a l semana
aciclovir 400 mg VO cada 12 hrs (5-7 dias)
itraconazol 200 mg cada 24 hrs (5-10 dias)
 Inyección IV de inmunoglobulina (infecciones que
pongan en riesgo la vida)

ESTADIO I MIELOMA ASINTOMATICO
 No se recomienda manejo
ESTADIO II MIELOMA
SINTOMATICO
(CRAB II-III)
> 65 años
 Combinacion de melfalan / prdnisona (std tx)
 Bortezomib /melfalán-prednisona también significativamente
más altas tasas de supervivencia obtenidos y tasas de remisión
comparable a la conseguida con dosis altas terapia y de células
madre de trasplante [I, A]
 La lenalidomida combinada con dosis bajas dexametasona
también produce una mejor respuesta y en general las tasas
de supervivencia, y es bien tolerado, incluso en pacientes> 65

TERAPIA DE CONSOLIDACION
 Talidomida- incrementa las tasas de remisión completa y
prolonga la supervivencia libre de progresión.
 duración optima del tratamiento para mantenimiento
prolongado se desconoce
 El rol de agentes novedosos se encuentra en evaluación
MANEJO DE RECAIDA
 El régimen inicial puede ser nuevamente utilizado de manera
efectiva.
 Bortezomib + dexametasona
 Lenalidomina + dexametasona
 Agentes novedosos

Hematología 2010; 11(1): 40-62
La cantidad de proteína M proporciona una medida de la masa tumoral
del paciente y es útil en el seguimiento del curso de la enfermedad

ESTADIO II MIELOMA
SINTOMATICO
(CRAB II-III)
<65 años
 Altas dosis de quimioterapia seguidas de TACM ([II, B].)
 TERAPIA DE INDUCCION:
Dexametasona (evitando alquilantes)
(Talidomida / Bortezomib / dexametasona)
 El melfalán 200 mg i.v. / m2 es el régimen de preparación
antes trasplante autólogo [II, B].
 Progenitoras de sangre periférica células deben utilizarse como
la fuente de células madre, en lugar de hueso

RESPUESTA A MANEJO
Electroforesis en suero y orina
REMISION COMPLETA:
AMO < 5%
ausencia de componente m (suero y orina)
evaluación de cadenas libres (oligosecretora)
REMISION PARCIAL MUY BUENA:
desaparición del componente M o reducción > 90%
inmunofijacion +
REMISION PARCIAL:
> 50% de reducción componente M (suero)
>50% de reduccion de componenete M en orina 24 hrs

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Notas del editor