Este documento describe la enfermedad de Alzheimer, incluyendo su fisiopatología, factores de riesgo, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento. Explica que la EA se debe principalmente a la acumulación anormal de las proteínas beta amiloide y tau en el cerebro, lo que causa daño y muerte neuronal. El diagnóstico se basa en criterios clínicos, aunque los biomarcadores como imágenes cerebrales y análisis de liquido cefalorraquídeo pueden ayudar. El

1. Enfermedad de Alzheimer
conceptos actuales
Guillermo Enriquez Coronel
Clinica Trastornos de Movimiento y Parkinson Puebla
Coordinador Academia de Neurologia de la Facultad de Medicina BUAP
Clinica de Prevención y Diagnostico de Puebla
20 de abril 2020

4. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• La EA causa el 60 % de las demencias en el adulto mayor
• Prduce reducción de calidad y expentancia de vida
• Aumenta el consumo de recursos personaels , familiares y del
Estado
• A nivel mundial su prevalencia es del 6 al 10 %
• En mexico 4% de los Adultos mayores, padecen algún tipo de de
demencia
• Entre el 2001 y el 2040 el numero de casos aumente 343 %

6. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: GENETICA
• El 95 % de la EA es de aparición tardia , después de los 65 años
• Solo 5% son de aparición precoz entre los 40 y 60 años
• En estos últimos existen varios familiares de primer grado y en
diferentes generaciones con EA familiar .
• El 20 % de la EAF se explica por MUTACIONES en 3 diferentes
genes que producen desequilibrio en la producción y la
degradación del beta amilode BA. Proteina central en la EA.
• Patron de herencia autosómico dominante , penetrancia completa
a los 60 años

7. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: GENETICA
• GEN de la PRESENILINA 1 ( PSENI) del cromosoma 14
• Gen de la PRESENILINA 2 (PSEN2) del cromosoma 1
• El tercer GEN , que codifica a la porteina precursora de amiloide
(PPA) , en el cromosoma 21 . Sus mutaciones explican solo el 0:4 %
de los casos .
• El GEN APOE , del brazo largo del cromosoma 19 , es el principal
factor de riesgo genético para la EA tardia .
• Este codifica a la apolipoproteina E (ApoE) , proteína de almacen
• Transporte y metabolismo de lípidos a nivel cerebral , participa en
la reparación neuronal y enm la exportancia de BA fuera del
cerebro

9. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:GENETICA
• Hay 3 alelos del APOE ( e 2,3,y,4) y 6 genotipos posibles
• Los heterocigotos e4 tiene un risego dos veces mayor de
presentar una EA , riesgo que es 10 veces mayor para los
homcigotos e4 , con respecto a la población general .
• El GEN para la apolipoproteina J o CLUSTERINA (CLU) del brazo
corto del cromosoma 8 , tiene un efecto de una orden de
magnitud inferior comparado con la APOE e4 .
• Otros genes putativos incluyen a PICALM, ABCA1,EPHA1,BIN1 Y
CR1

10. FACTORES DE RIESGO DE LA EA
• Podrian modificar la probabilidad de desarrollar EA tardia
• Edad avanzada
• Enfermedad cerebrovascular
• Hipertension arterial
• Diabetes mellitus tipo 2
• Hiperlipidemia
• Peso corporal

12. FACTORES DE RIESGO DE LA E.A.
• Sindrome metabolico
• Traumatismo craneoencefálico
• Factores socioculturales
• Estilo de vida
• Dieta mediterránea
• Alcohol

13. ALZHEIMER Y EL ALCOHOL

14. FISIOPATOLOGIA DE LA E. ALZHEIMER
• LESIONES POR EXCESO:
• Acumulo y agregación anormal de la proteína Beta amiloide BA
• ( placas seniles ) a nivel extraneuronal
• Proteina Tau ( degeneración neurofibrilar) a nivel intraneuronal

16. FISIOPATOLOGIA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• LESIONES POR DEFICIENCIA
• Perdida sináptica y neuronal.
• La teoría de la cascada amilidea, por mutaciones ,su acumulo
induce cambios bioqumicos histológicos y clínicos de la EA
• El BA se origina de del metabolismo de una proteína
transmembranal llamada Proteina Precursora del amiloide
(PPA) .
• Hay 3 tipos de proteasas que metabolizan a la PPA : la alfa, beta
y a gama secretasa

17. FISIOPATOLOGIA DE ENFERMEDAD ALZHEIMER
• En la EA la PPA se metaboliza por una via alterna llamada via
amiloidogenica o de la Beta Secretasa.
• En esta la PPA es cortada no por la alfa Secretasa ( un tipo de
integrina) , sino por la Beta Secretasa (con mayor frecuencia
BACE-1 a nivel neuronal o BACE-2 a nivel glial).
• Y luego por por el complejo gamma secretasa ( compuesto por la
NICASTRINA , PRESENILINA 1 O 2,APH-1 Y PEN-2 ) liberando un
fragmento extracelular monomerico llamado BA y uno
inrtracelular o AICED. El AICD, puede producir APOPTOSIS

19. FISIOPATOLOGIA ENFERMEDAD ALZHEIMER
• Las CASPASAS lo metabolizan aun mas , formando un péptido C31
que es NEUROTOXICO.
• Sin embargo el AICD también regula la homeostasis del BA , pues
aumenta la actividad de NEPRISILINA , favoreciendo asi la
degradación de del BA.
• Los monómeros de BA son fragmentos amiloidogenicos de 40 o 42
aminoácidos liberados al espacio extracelular.
• De estos el BA 42 es mas NEUROTOXICO

21. OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE, SE ASOCIA:
• Aumento en la producción de radicales libres , y aldehídos toxicos
• Estos inhiben enzimas mitocondriales y alteran la cadena de
transporte de electrones .
• Reduccion en la respiración aerobia y una menor producción de
ATP.
• Hay sobrecarga de calcio citoplasmático e intramitocondrial .
• Lo anterior agrava mas el desequilibrio energético .
• Hay mayor radicales SUPEROXIDO, PEROXIDO DE HIDROGENO y
• OXIDO NITRICO , esto incrementa mas el stress oxidativo intra y
extramitocondrial

23. OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE, SE ASOCIA
• Lo anterior libera CITOCROMO C, la activación de CASPASAS , la
FRAGMENTACION DEL DNAmt y la APOPTOSIS NEURONAL.
• Falla Sinaptica temprana .
• Reduccion en la actividad del sistema GABA ergico
• Reduccion en la recaptura de glutamato que sobrestimula los
receptores NMDA y provoca su desensibilización e internalización
• Hay una reducción del calcio postsinaptico, activa a las enzimas
PP2B, p38, MAPK, y GSK -3B .
• Estas deprimen la tranmision excitatoria y desencadenan
patrones aberrantes de actividad de los circuitos neurales y los
desestabiliza.

24. OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE, SE ASOCIA A:
• La sobreactivacion de la Kinasa CDK5 , produce una
hiperfosforilacion de varias moléculas ( Tau , nestina, APP,
CRMP2, sinapsina, cadherina ,MEF2 ), esto altera la fase de
maduración de la neurogenesis adulta en el giro dentado.
• Lo anterior altera : la plasticidad sináptica, la memoria y el
aprendizaje

26. OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE, SE ASOCIA
• La activación de la microglia y la astroglia con el fin de fagocitar
y eliminar a los oligomeros BA . Esto conlleva a un aumento en la
ACTIVIDAD INFLAMATORIA local debido a la liberación de citosinas
proinflamatorias y reactantes de la fase aguda.
• La reducción en la actividad de la NEPRILISINA , enzima
degradadora del BA que lleva a un mayor acumulo intracerebral
de BA.

28. OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE, SE ASOCIA A:
• Hay una reducción en los receptores de de insulina en el SNC
involucrados en la plasticidad , aprendizaje , memoria , el
aclaramiento del BA y la sobrevida neuronal.
• Los oligomeros pueden agregarse aun mas , a manera de
depósitos focales de BA fibrilar, que forman los nucleos de las
placas neuriticas
• Estos depósitos parecen ser una forma de secuestrar las formas
mas noscivas del BA.

29. OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE, SE ASOCIA A:
• La periferia de estas placas, esta formada por una corona de
neuritas distroficas con patología neurofibrilar Tau , colesterol,
ApoE , astrocitos reactivos, microglia activada , alfa 1 antitripsina
alfa 2 macroglobulina , interleucinas 1 y 6, y componentes
tempranos del complemento.
• Las placas seniles se distribuyen de manera difusa en toda la
corteza cerebral.
• Su densidad y localización se correlacionanan poco con las
manifestaciones clínicas y severidad de la EA

30. Proteina Tau
• El segundo tipo de lesión es por exceso se debe al acumulo y
agregación anormal de la porteina Tau , esta regula el ensamblaje
de las subunidades de TUBULINA en MICROTUBULOS .
• La hiperfosforilacion anormal desprende a la misma de la tubulina
ocasionando que los microtubulos se desensamblen , alterando el
transporte axonal, y los procesos dependientes de energía .
• Esto conlleva a una disfunción sináptica y neural. Hay déficit
en la neurotransmisión y muerte de la neurona

33. Proteina Tau
• La Tau hiperfosforilada se polimerisa en filamentos helicoidales
pareados y se acumulan intraneuronal.
• Se hallan a manera de ovillos neurofibrilares en el cuerpo de la
neurona y como fibras tortuosas en las dendritas y axones
distroficos .
• El acumulo de BA parece parece preceder y modular la parologia
Tau
• La sobreexpresión de la GSK3 , enzima que reduce a la
acetilcolina cerebral , dañando la memoria

34. Proteina Tau
• Se activa la microglia , secreción de mediadores neurotóxicos
proinflamatorios a nivel cerebral y aumenta la producción de BA al
interactuar con la presenilina .
• La resistencia a la insulina activa a la enzima GSK3B
• El daño por exceso conlleva a la perdida neuronal, atrofia
cerebral. Esto inicia en zonas de región temporal interna y
después se extiene a zonas en región parietal
• Hay además falla de los sistemas serotoninergicos ,
noradrenergicos , GABAergicos y glutamatergicos

35. Cuadro clínico de E. de ALZHEIMER
• FASE PRECLINICA que dura varios años
• DEMENCIA TIPO ALZHEIMER
• FASE TARDIA DE EA

36. CUADRO CLINICO ALZHEIMER
• Memoria episódica
• Lenguaje
• Agnosia
• Capacidades Gestuales
• Problemas visuoespaciales
• Disfuncion ejecutiva
• Cambios de personalidad

38. CUADRO CLINICO DE ALZHEIMER
• Cambios en el afecto
• Psicosis
• Agitacion o agresión
• Alteracion en conductas elementales
• Cambios en el tono muscular ,rigidez oposicional
• Signos extrapiramidales
• Reaparicion de reflejos primitivos
• Incontinencia urinaria o fecal
• Al final puede haber MUTISMO

39. ESTADIAJE DEL ALZHEIMER
• LEVE: MMSE 24- 18 puntos
• MODERADO MMSE 18- 10 puntos
• GRAVE MMSE 10- 0 puntos

40. ESCALA FAST
• FUNCTIONAL ASSESSMENT STAGING de Reisberg divide a la DTA
en 7 estadios

42. TIPOS DE ALZHEIMER ANTES DE LOS 65 AÑOS
• Forma amnésica típica
• Predominantemente conductual
• Forma disejecutiva
• Demencia fronto temporal variante conductual
• Afasia progresiva primaria variante LOGOPENICA
• ATROFIA CORTICAL POSTERIOR

43. DIAGNOSTICO DE ALZHEIMER
• El Diagnostico de la EA se basa en los criterios de NIA-AA
publicados en el 2011.
• Estos desplazan a los NINCDS-ADRDA vigentes en 1984
• Hay dos niveles de certeza: EA probable o EA posible
• Se señalan criterios con fines de investigación .
• Los biomarcadores son mediciones obtenidas en neuroimagen o
LCR que permiten aumentar la certeza diagnostica de que el
síndrome demencial identificado por clinica es consecuencia del
proceso fisiopatológico de la EA. Aunque ninguno es evidencia
inequívoca de la enfermedad.

44. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD ALZHEIMER
• Excluyendo la neuroimagen, los biomarcadores , igual que la
búsqueda de genes de susceptibilidad , se usan solo con fines de
investigación.
• La Neuroimagen muestra una atrofia progresiva bilateral , precoz
de la región temporal medial , hipocampo y corteza entorrinal.
• Despues hay atrofia parieto-temporal .
• Por PET marcada con 18F-FDG muestra un patrón simétrico
característico de HIPOMETABOLISMO, de la glucosa cerebral en la
corteza temporo-parietal y del giro cingular posterior que se
observa mas tarde en la corteza prefrontal.

45. DIAGNOSTICO ENFERMEDAD ALZHEIMER
• Existen marcadores que permiten observar los depósitos de BA
cerebral in vivo , como el complejo B de Pittsburgh de uso
experimental. PET
• El SPECT muestra una reducción temprana del flujo sanguíneo
cerebral regional a nivel cingular posterior , después a nivel
temporal interno y después hay una hipoperfusión cortical
generalizada de predominio parieto-temporal.

46. DIAGNOSTICO ENFERMEDAD ALZHEIMER
• El LCR de los pacientes con EA muestra niveles mas
bajos de BA42 y mas elevados de proteína Tau .
• Los valores de corte aun no se han definido y solo se hace en
algunos laboratorios muy especializados y NO esta estandarizada
por lo que en la actualidad CARECEN DE UTILIDAD CLINICA

58. TRATAMIENTO DE LA E. DE ALZHEIMER
• Medicamentos sintomáticos modestos .
• Los medicamentos no previenen la evolución de la enfermedad
• No modifican la progresión de la neuropatología de la DTA
• INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA
• ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES NMDA
• OTROS TRATAMIENTOS SINTOMATICOS : depresión ansiedad,
angustia , psicosis , insomnio, etc.

60. Tratamiento Enfermedad de Alzheimer

75. Alzheimer-Tratamiento

76. Alzheimer - Tratamiento

97. CONCLUSIONES ENFERMEDAD ALZHEIMER
• La EA es la demencia mas frecuente.
• El DSMV , actual , autoriza llamarla Demencia
• Debemos buscar causas reversibles de Demencia
• El diagnostico siempre será clínico en la mayoria de los casos
• Solo hay tratamiento sintomático para la EA
• Hay medicamentos que ayudan como complemento a depresión,
angustia , ansiedad, `psicosis , pánico , insomnio , delirios
• El tratamiento de la familia y cuidador es muy importante