GONADAL FUNCTION EN MEN WITH OBESITY AND INSULINRESISTENCE

1. Función gonadal en
obesidad, insulinoresistencia
y diabetes tipo 2
Dr Rafael Ríos S
Endocrinología
Universidad de Chile
Hospital San Borja Arriaran

2. DECLARACION DE CONFLICTOS DE INTERES
 Speaker laboratorio Chile
 Speaker laboratorio MSD
Dr Rafael Ríos S
Endocrinologia
Universidad de Chile
Hospital San Borja Arriaran

4. LH
Fsh
Testosterona
HIPOGONADISMO
MASCULINO
CAIDA DE TESTOSTERONA BAJO LO
NORMAL PARA LA EDAD,ASOCIADO A
SINTOMAS COMO
DISFUNCION ERECTIL,DISM
LIBIDO,OBESIDAD ANDROIDE,AUMENTO
DE RIESGO CARDIOVASCULAR,DM
OSTEOPOROSIS,SARCOPENIA,
INFERTILIDAD,TRANSMISCION A
GENERACIONES FUTURAS…
OBESIDAD
GRASA VISCERAL
DIABETES (Hiperglicemia)
Resistencia a la Insulina
Sindrome Metabolico

5. IMPACTO CLINICO DE LOS TRASTORNOS
METABOLICOS

6. Obesidad es un factor de riesgo de Infertilidad
Entre 1,3-2 veces
mas riesgo de Infertilidad
IMC 25-34
META ANALISIS
riesgo de Oligoespermia
(13500 HOMBRES)
SOBREPESO
OR 1,28
OBESIDAD
OR 2,04
Nguyen,Hum Reprod 2007
Hum Reprod update 2013

7. RECUENTO ESPERMATICO VS IMC

8. Nombre expositor
Paternal body mass index is associated with decreased blastocyst development and
reduced live birth rates following assisted reproductive technology.(305 couples)
Bakos HW, Henshaw RC, Mitchell M, Lane M
Fertil Steril. 2011 Apr; 95(5):1700-4.

9. Nombre expositor
RELACION ENTRE NIVELES DE
TESTOSTERONA, IMC Y CINTURA
EXISTE UNA CORRELACION NEGATIVA ENTRE
TESTOSTERONA, MASA CORPORAL(IMC) Y
CINTURA QUE ES INDEPENDIENTE DE LA SHBG
(CAE LA TESTOSTERONA TOTAL Y LA LIBRE)
ES MAYOR EN LOS OBESOS ANDROIDES
Niveles de Testosterona
por tertiles de BMI y C. cintura

10. Frequent Occurrence of Hypogonadotropic
Hypogonadism in Type 2 Diabetes
Dhindsa S. JCEM 2004;89:5462-68
N=103, Edad 54.7 + 1.1 años, IMC 33.4 + 0.8 kg/m2,
HbA1c 8.4 + 0.2%.

11. *“J Clin Endocrinol Metab 84:3666-3672, 1999 – A
critical evaluation of simple methods for the
estimation of free testosterone in serum”
(0.9-12)
-5,5 ± 3,29LH (UI/ml)
(34-86)
-38,4 ± 20,4SHBG nmol/ml
(>150ng/m
l)42
180,5 ± 72,3TESTOSTERONA
BIODISPONIBLE Calculada *
ng/ml
(>0,225
nmol/lt.)44
0,24 ± 0.009TESTOSTERONA LIBRE
Calculada * nmol/L
(>300ng/m
l)21
396 ± 127,4TESTOSTERONA
ng/ml
Rango
normal
% de
HIPOGONADISMO
43
n
HIPOGONADISMO EN HOMBRES DIABÉTICOS CORRELACIÓN CON CONTROL
METABÓLICO
Ríos R, Silva P, Martínez ME, Soto N.
U. de Chile,Campus Centro, Endocrinología Hospital
San Borja-Arriarán, Clínica Vespucio

13. Nombre expositor
Aging, Androgens, and the Metabolic Syndrome in a
Longitudinal Study of Aging
Rodriguez A. JCEM 2007 92: 3568-3572

14. Advances in Andrology Volume 2015 (2015), Article ID 613259,
http://dx.doi.org/10.1155/2015/613259
Prevalence of Hypogonadism in a Male Population below 60 Years
of Age with Metabolic Syndrome
Rafael Ríos,1 Natalia Jara,2 Bernardita Ratkman,3 Alejandra Valenzuela,4 Carla Palavecino,
Testosteron (cut-off < 10.4 nmol/L)
Hypogonadism (18) No hypogonadism (83)
Age (yr) 45 (31–55) 37 (34–40) NS
IMC (kg/mt2) 35 ± 4.5 33 ± 4.7 NS
Waist (cm) 114 ± 11 108 ± 1 NS
Body fat (%) 35.5 ± 4.8 34 ± 4. NS
Body lean mass (%) 29 ± 2.6 30 ± 2.5 NS
Visceral fat (%) 18 ± 4.4 15 ± 4.0 0.003
Basal glycemia (mmol/L) 5.49 (4.99–5.71) 5.27 (5.21–5.38) NS
Postload glycemia (mmol/L) 6.32 ± 1.23 7.10 ± 2.22 NS
Basal insulin (mIU/L) 19.9 (16–32)1 5.4 (13–17) 0.01
Postload insulin (mIU/L) 107 (92–218) 127 (97–152) NS
HOMA 4.2 (3.9–7.27) 3.7 (3.1–3.9) 0.01
QUICKI 0.31 (0.29–0.31) 0.32 (0.31–0.32) 0.02
c free testosterone (nmol/L) 16.3 (12–20) 25 (23–27) 0.001
SHBG (nmol/L) 67 ± 13 96 ± 22 0.000
LH (mU/mL) 3.65 (2.05–4.74 ) 4.37 (3.81–4.9) 0.04
Estradiol (pmol/L) 89.2 (78.9–106) 106.4 (99–117.4) 0.01
TSH (μIU/mL) 2.4 (1.6–2.88) 2.35 (2.14–2.88) NS
Prolactin (pmol/L) 432 (282–435) 347 (421–430) NS

15. Nombre expositor
MECANISMOS POSIBLES DE HIPOGONADISMO
EN SITUACIONES DE ALTERACIONES
METABOLICAS
 INCREMENTO DE SHBG
(BAJA TESTOSTERONA LIBRE)
 INCREMENTO DE AROMATIZACION
(AUMENTO ESTRADIOL)
 INCREMENTO DE LEPTINA
(RESISTENCIA CENTRAL, EFECTO
PERIFERICO DIRECTO LEYDIG)
 EFECTO DE CITOKINAS
 EFECTO DE INSULINORESISTENCIA EN LEYDIG

16. Fisiopatología del Hipogonadismo asociado al
Estradiol en Obesidad
E2 inhibe la
pulsatilidad de
GnRh
La disminución
de T, estimula
el deposito de
grasa Visceral
LH dism y se
inhibe leyding
La
Aromatización
periférica de T
Aumenta
Estradiol
El exceso de E2 estimula lipasa
lipoproteína ,deposito de
A grasos, mas adipocitos
DESBALANCE EN RADIO T/E2
(normal mayor 10)
Niveles ideales de E2
20-30 pg/ml

17. Existe un balance entre testosterona y estradiol
AROMATASAS
T
E
TESTOSTERONA / ESTRADIOL RADIO
(<15 15-20 >20)

20. Nombre expositor
EFFECTS OF LETROZOLE IN OVERWEIGHT REVERSIBLE HYPOGODONADISM MEN
VERSUS NORMAL MEN
Author(s): Rafael Rios 1,2, Pablo Céspedes ³,Mauricio Ebensperger,(ANDROLOGY, MELBOURE,Australia 2013)
HH (21) Normal (29) p
Age 49 39,5
BMI 34, 2 ± 5,4 26,3±3,3 0,004
basal LH
uu/ml
2,5 ± 5,5 3,6 ±3,1 ns
LH post L 7,5 ± 9,1 16,5±8 0,002
δlh 70% 75% 0,05
Basal T
ng/ml
265 ± 55,8 405,9 ± 55,8 0,04
T post L 802,5± 254 1111 ± 354 0,01
T/E2
22± 5 10± 8 0,06
Δ T 59,5% 63,59%
0,06
Basal E2
pg/ml 23,5
39,6 0,04
E2 post L 22,5 27,5 ns
Δ E2 44,7% 61,64% 0,04

21. Paciente de 31 años , sin antecedentes familiares de hipogonadismo ,sin
antecedentes de enf. Venéreas ,ni traumas, ingeniero, vive en el norte.
Obeso androide ,IMC de33 ,Cintura de 108cm ,severa acantosis nigricans.
Dos años de intento de fertilidad ,pareja con ciclos ovulatorios.
Espermiogramas 2004 10-2005 12-2005 1-2006 4-2006 7-2007
Volumen 3,8ml 1,9ml 2,7ml 2,3ml 2,8ml
Recuento 19.000.000 <100.000 0 700.000 5000000
Motilidad % (8+35) (0) 0 (18+0) (34+23)
Viabilidad 79% (0) 0 91% 90%
Celulas red 800.000 (0) 0 0 700000
Normals 47% (0) 0 28% 45%
Peso 107kg 114kg 111kg 95kg 89kg
Testosterona 5 2,8 4 8 9
Insulina bsal 17,9 18 15
Insulina 120min 111 123 67
Estradiol 53 23 32
LH 6,4 6,8 9
FSH 11,7 8
Prl 8,9
Tsh 1,7
Trig 194 Letrozole 1,5mg 3vs
Colesterol 144
METFORMINA,DIETA,EJERCICIO........
P
A
P
A
2008

22. Nombre expositor
IMPACTO CLINICO DEL HIPERINSULISMO
Y DE LA INSULINORESISTENCIA

23. EFECTO ENDOCRINOLÓGICO DEL TEJIDO ADIPOSO
El tejido adiposo produce leptina, adiponectina, resistina,
tnf alfa, interleukina 6, Pcr, además de regular localmente la
producción de estradiol a partir de la acción de aromatasas , de
regular el metabolismo de cortisol periférico y de regular el nivel de
hsbg y por ende la disponibilidad de testosterona libre.
ADIPOCITO
OBESO
EN GRASA ANDROIDE

24. La resistencia a la insulina es una condición congénita y/o
adquirida, por la cual niveles normales de insulina circulante
tienen acciones gluco y lipo-regulatorias subnormales, a nivel de
los tejidos adiposo y muscular . Cuando la RI se asocia a
Hiperinsulinemia compensatoria, se presenta la paradoja de tejidos
insulinosensibles con otros insulinoresistentes

25. Nombre expositor
INSULINA en Eje
Hipotálamo-Hipófisis-Testicular
Existe una amplia distribución de
receptores de insulina en el hipotálamo,
por ejemplo los modelos nockout para
receptor cerebral de la insulina (NIRKO),
presentan infertilidad.
JC Bruning, D Gautam, DJ Burks, J Gillette, M …
- Science, 2000 - 171.66.122.53
La insulina in vitro y en vivo estimula la
secreción de gn rh directamente
estimulando vías como MAP kinasa Erk1/2,
y LH pituitaria.
Sin embargo epidemiologicamente las correlaciones entre
INSULINA y TESTOSTERONA son negativas probablemente porque
en condiciones de insulinoresistencia e hiperinsulinismo la acción
de la insulina es más bien inhibidora en el eje gonadal masculino.
¿PERO, A QUE NIVEL SE PRODUCE LA INHIBICION,Y
POR CUAL MECANISMO ?

26. JCE
JCEM,2005
ESTUDIO EN HOMBRES INSULINORESISTENTE
EN QUE SE ESTIMULO LEYDING POR hCG,BAJO
CONDICIONES DE BLOQUEO HIPOTALAMICO
IR
JCE
JCEM,2005
ESTUDIO EN HOMBRES INSULINORESISTENTE
EN QUE SE ESTIMULO LEYDING POR hCG,BAJO
CONDICIONES DE BLOQUEO HIPOTALAMICO
IR

27. RI2
LEYDIG
LLEGA DIRECTAMENTE POR
INTERSTICIO
LA INSULINA PLASMATICA
actua sobre RI1-2,EN
LA INSULINA PLASMATICA
Podría actuar sobre RI1-2,EN LA
SUPERFICIE BASAL DE SERTOLI
SERTOLI PRODUCE INSULINA
LOCALMENTE
R2

28. Nombre expositor
Ratón AKITA sin gen de insulina
ratón diabético -infértil
Atrofia testicular

29. Nombre expositor
Efecto de
insulinoterapi
En testículo

30. Nombre expositor
La insulina exógena en el ratón akita
restablece los valores de LH Y FSH
HIPOTALAMICOS ,Y LA TESTOSTERONA
PRODUCIDA POR LA CELULAS DE LEYDING

31. Insulin Directly Regulates Steroidogenesis via Induction of the Orphan Nuclear Receptor
DAX-1 in Testicular Leydig Cells*
J Biol Chem. 2013 May 31; 288(22): 15937–15946.
Published online 2013 Apr 15. doi: 10.1074/jbc.M113.451773

32. INSULINA
P450SCC
3BHSD
START PROTEIN
DAX1
FOSFO AKT1
IRS1
(FosfoIRb2)
Receptor de insulina
(fosfoIRb2)
TESTOSTERONA
LH
EFECTO DE INSULINA EN
ESTEROIDOGENESIS DE LEYDIG
Estimula

33. INSULINA
P450SCC
3BHSD
START PROTEIN
DAX1
FOSFO AKT1
IRS1
(FosfoIRb2)
Receptor de insulina
(fosfoIRb2)
TESTOSTERONA
LH
EFECTO DE INSULINA EN EXCESO ,OBESIDAD,IR,DM2 EN
ESTEROIDOGENESIS DE LEYDIG
Disminuye??

34. Nombre expositor
INHIBICION DE ESTEROIDOGENESIS DE LEYDING
INFLAMACION SISTEMICA ASOCIADA A LA OBESIDAD
ANDROIDE SE LA SUMA LA RESPUESTA INTERSTICIAL
INFLAMATORIA DE LOS MCF A LA
HIPERINSULINEMIA
MACROFAGOS
TESTICULARES
Expression of insulin receptor substrates 1-3, glucose transporters GLUT-1-4, signal regulatory protein
1alpha, phosphatidylinositol 3-kinase and protein kinase B at the protein level in the human testis.
Anat Sci Int. 2005 Jun;80(2):91-6.
RESISTENCIA A LA INSULINA
MAS HIPERINSULINISMO
LA INSULINA ACTUA
ESTIMULANDO
A LOS MACROFAGOS
INTERSTICIALES TESTICULARES
ADIPOSITO
ABDOMINAL

35. Nombre expositor
IMPACTO CLINICO DE LA OBESIDAD Y
LEPTINA

36. Leptina
 Leptina (del griego leptos=delgado)
 +/-16 kDa
 Codificada por el gen ob.
 Expresada en:
 ADIPOCITOS.
 Epitelio estomacal.
 Placenta.
 El receptor de leptina:
 Codificada por el gen db.
 Altamente expresado en:
 Hipotálamo.
 También en:
 Linfocitos T.
 Células del endotelio vascular.
DIFUNDE LIBREMENTE LA
BARRERA HEMATOTESTICULAR
NO NECESITA TRASPORTADORES
COMO EN SNC
CELULAS DE LEYDIG
LA INSULINORESISTENCIA
SE ASOCIAA
UNA RESISTENCIA
CENTRAL(SNC) PERO NO
PERIFERICA A LA LEPTINA

37. La Leptina Inhibe la Acción de la LH a nivel de la célula de Leydig

38. En el ratón, la leptina inhibe la producción de testosterona, por una acción inhibitoria
en la citocromo p450 SCC, y Star protein, siendo esta acción modulada por la expresión
de distintos subtipos de receptores de leptina
OB-RB, OB-RA, Y OB-RE.
Mol Cell Endocrinol (2002-02-25)
Se plantea que los subtipos de receptores de leptina modulan
muchos de los efectos en distintos tejidos, en la célula de leydig,
el subtipo OB/RB determina una mayor inhibición de la
esteroidogenesis.
MECANISMO DE ACCION DE LA LEPTINA
Ob/rbL Esteroidogenesis
( - )
T

39. Nombre expositor
NORMAL OBESIDAD
Lep
LepLep
Lep
Lep
Lep
Condiciones normales
Lep, atraviesa BBB
Estimula kiss,inhibe
leve LEYDING
TRANSPORTADOR DE
Lep, NO SATURADO
TRANSPORTADOR DE
Lep, SATURADO
Lep
Lep
Lep
Lep en exceso
NO ESTIMULA GNrH
Perifericamente Inhibe
LEYDING

40. Nombre expositor
TEMPERATURA EXCESIVA ESCROTAL
EL ESCROTO RODEADO DE
GRASA
EXPONE AL TESTICULO A
1-2 GRADOS SOBE LA
TEMPERATURA
RECOMENDABLE ,PARA
ESPERMATOGENESIS
ADECUADA

41. LH
Fsh
Testosterona

42. Nombre expositor
INSULINORESISTENCIA
ALTERACION SHBG
DEFICIT DE
ANDROGENOS
CIRCULANTES Y EN
TUBULO SEMINIFERO
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO
HIPOGONADISMO
EFECTO DIRECTO EN
LEYDING
INFLAMACION
ELEVACION DE
CITOKINAS
LEPTINA
ESTRADIOL
OBESIDAD
ESTRÉS OXIDATIVO
ALTERACIONES
MACRO
OLIGO ASTENOSPERMIA
TERATOASTENOSPERMIA
INFERTILIDAD
FACTOR
MASCULINO

43. Nombre expositor
INSULINORESISTENCIA
ALTERACION SHBG
DEFICIT DE
ANDROGENOS
CIRCULANTES Y EN
TUBULO SEMINIFERO
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO
HIPOGONADISMO
EFECTO DIRECTO EN
LEYDING
INFLAMACION
ELEVACION DE
CITOKINAS
LEPTINA
ESTRADIOL
OBESIDAD
ESTRÉS OXIDATIVO
ALTERACIONES
EN FRAGMENTACION
ADN
AUMENTO DE ROS
INFERTILIDAD
FACTOR
MASCULINO
OBESIDAD

44. Nombre expositor
INSULINORESISTENCIA
ALTERACION SHBG
DEFICIT DE
ANDROGENOS
CIRCULANTES Y EN
TUBULO SEMINIFERO
HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROPO
HIPOGONADISMO
EFECTO DIRECTO EN
LEYDING
INFLAMACION
ELEVACION DE
CITOKINAS
LEPTINA
ESTRADIOL
OBESIDAD
ESTRÉS OXIDATIVO
ALTERACIONES
EN EPIGENOMA
De espermios
INFERTILIDAD
FACTOR
MASCULINO
INFERTILIDAD
Y síndrome
metabólico en
descendencia
OBESIDAD

45. LH
Fsh
TestosteronaINFERTILIDAD
TEMPERATURA
ESCROTAL
Disminuir grasa visceral
Control de glicemia
Dism de aromatización
Metformina -
insulinosensibilizadores
testosterona
Bajar de peso

46. MUCHISIMAS GRACIAS
POR SU ATENCION