Este documento resume los resultados de una revisión de estudios sobre la fiabilidad y validez de diferentes procedimientos de análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para el diagnóstico de hemorragia subaracnoidea (HSA) en pacientes con sospecha de HSA y tomografía computarizada (TC) negativa. No se encontraron estudios de nivel de evidencia I. Tres estudios de nivel II mostraron resultados heterogéneos y debilidades metodológicas. Los análisis del LCR

1. a hemorragia subaracnoidea (HSA) es un subtipo de ictus con una morta-
lidad hospitalaria elevada y una alta proporción de supervivientes con
secuelas. Es, además, una patología aguda de presentación muchas veces
fulminante, con un 15% de pacientes que fallecen antes de la hospita-
lización y una tasa similar de pacientes que experimentan empeoramien-
tos bruscos en las primeras horas, que sugieren resangrados ultrapreco-
ces. Por todo ello, el diagnóstico de la HSA siempre ha descansado en
estrategias destinadas a limitar al máximo el riesgo de infradiagnóstico.
El proceso diagnóstico se inicia con la sospecha clínica y se conti-
núa con la realización de una TC craneal. Esta prueba tiene una elevada
sensibilidad cuando se realiza en las primeras horas, alrededor del 95%,
aunque desciende si se realiza más tarde: 80% entre las 12-24 horas del
inicio del cuadro, 75% en el segundo día y 50% a los cinco días.
El esquema habitual sostiene que si la TC es negativa, incluso cuan-
do se realiza precozmente, se debe completar el estudio con la realiza-
ción posterior de una punción lumbar (PL) para analizar el líquido cefa-
lorraquídeo (LCR) en busca de datos de HSA. La idea que subyace es la
siguiente: aunque tras una TC sin HSA la probabilidad de un falso nega-
tivo es baja, se considera tan grave esa posibilidad que se incrementa
al máximo el umbral de detección.
Sin embargo, los procedimientos de diagnóstico de la HSA mediante
el LCR presentan muchas limitaciones, especialmente en lo que concier-
ne a la diferenciación entre sangre por una HSA no detectada en la TC
frente a sangre de una punción traumática. Si la PL da salida a un LCR
completamente normal el proceso se detiene y se descarta la entidad. Pe-
ro si el LCR no es normal, el proceso se enreda en una variedad de méto-
dos diagnósticos: recuento global de hematíes, recuento diferencial entre
L
El análisis del líquido
cefalorraquídeo en el diagnóstico de
la hemorragia subaracnoidea
JOSÉ C. GÓMEZ SÁNCHEZ
Médico Adjunto de Neurología
Coordinador del Equipo de Ictus
Hospital Universitario de Salamanca
ANA CONDE GÓMEZ
Médico Adjunto de Neurología
Hospital Universitario de Salamanca
JOSÉ L. ARISTIN
Médico Residente de Neurología
Hospital Universitario de Salamanca
JULIO PASCUAL GÓMEZ
Jefe de Servicio de Neurología
Hospital Universitario de Salamanca
Actualización en
el diagnóstico de
la hemorragia
subaracnoidea
33

2. 34
El análisis del líquido
cefalorraquídeo en el...
un primer y un tercer o cuarto tubo, examen
visual de xantocromía, exámenes por espec-
trofotometría, cuantificación de bilirrubina,
dímeros D y otros. Y resulta que con frecuen-
cia éstos no están estandarizados y lo que
sabemos de ellos está basado en estudios
imprecisos, poco válidos o poco aplicables.
En el presente trabajo hemos pretendi-
do realizar una revisión de la literatura cien-
tífica enfocada a contestar cuál es la fiabili-
dad y validez de los distintos procedimientos
de análisis del LCR en pacientes con sospe-
cha de HSA tras una TC negativa.
Material y métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica uti-
lizando Medline con la siguiente estrategia:
(“Subarachnoid Hemorrhage”[Mesh] AND
(“Spinal Puncture”[Mesh] OR “Cerebrospinal
Fluid” [Mesh] OR “Spectrophotometry”
[Mesh])) AND (sensitiv* [Title/Abstract] OR
sensitivity and specificity [MeSH Terms] OR
diagnos* [Title/Abstract] OR diagnosis
[MeSH:noexp] OR diagnostic *[MeSH:noexp]
OR diagnosis, differential[MeSH:noexp] OR
diagnosis [Subheading:noexp]). Un control con
otra estrategia de búsqueda arrojó menos re-
sultados, todos ellos incluidos en la primera.
La búsqueda original dio lugar a 271 en-
tradas. Dos autores (JCG y ACG) realizaron
una evaluación de los resúmenes para selec-
cionar aquéllos posiblemente pertinentes a
la pregunta clínica. Se seleccionaron 35 en-
tradas, que fueron los estudios evaluados por
completo. De éstos se extrajeron datos en un
formulario específico ad hoc. Se estableció
por consenso el nivel de evidencia del estu-
dio diagnóstico (tabla I) y se decidió evaluar
sólo estudios con un nivel de evidencia I o II.
Se excluyeron 29 artículos (tabla II). Se
analizaron: a) un artículo aislado que evalúa
un patrón de análisis del LCR: la reducción
en más o menos de un 25% del recuento de
hematíes del tubo 1 al 4; b) tres artículos
con nivel de evidencia II para evaluar el ren-
dimiento de métodos diagnósticos del LCR
en el establecimiento de HSA; y c) dos estu-
dios que comparan dos métodos particula-
res de análisis del LCR entre sí: espectrofo-
tometría frente a xantocromía por detección
visual (tablas III y IV).
Resultados
En relación con estudios sobre el ren-
dimiento en el diagnóstico de HSA, no se
encontró ningún estudio con nivel de evi-
dencia I. Hubo tres estudios con nivel de
evidencia II, aunque con debilidades meto-
dológicas evidentes.
Para el análisis por espectrofotometría
no se pudieron agrupar las sensibilida-
des/especificidades (S/E) en un índice global
Tabla I. Niveles de evidencia de estudios diagnósticos
Nivel I: Estudio que realiza una comparación ciega de la prueba con un patrón de referencia válido, en
una muestra de pacientes representativa de la que será objeto de aplicación.
Nivel II: Estudio que presenta sólo una de las siguientes limitaciones:
• Comparación no ciega.
• Patrón de referencia imperfecto.
• Muestra que no representa la que será objeto de aplicación.
Nivel III: Estudios que presentan dos o tres limitaciones de las previas.
Nivel IV: Opiniones de expertos.

3. debido a la existencia de heterogeneidad y
efecto umbral (correlación inversa S/E: coe-
ficiente de correlación de Spearman = -1,00;
p = 0,000). Sólo se pudo insinuar una curva
ROC asimétrica con AUC = 0,7199. En la
tabla V se exponen los resultados.
En el estudio de Morgensten también se
evalúa el procedimiento de inspección visual
en busca de xantocromía, con los siguientes
resultados: S: 50%, E: 98,7%, CP +: 38,5 (IC
95%: 3,5-420), CP-: 0,5 (0,12-2,02). También la
elevación de los dímeros D: S: 50%; E: 96%;
CP+: 12,8 (2,2-75); CP-: 0,52 (0,13-2,18).
Los dos estudios seleccionados sobre
la correlación del análisis visual de la xanto-
cromía con el análisis por espectrofotome-
tría también ofrecen resultados heterogé-
neos, pero sin efecto umbral (coeficiente
correlación de Spearman S/E de 0,775; p =
0,225). Curva ROC asimétrica con AUC de
0,96). El CP + global es de 9,82 (2,3-41) y el
CP- de 0,313 (0,108-0,904). La S global de
35
Actualización en el diagnóstico de
la Hemorragia Subaracniodea
Tabla II. Estudios excluidos
Autor
Wood MJ, 2005
Boesiger, 2005
O'Neill J, 2005
Watson ID, 2007
Viljoen A, 2006
Chao CY, 2007
Juliá-Sanchis, 2007
Viljoen, 2004
Graves, 2004
O'Connell, 2003
Shah, 2003
Shah, 2002
Iversen, 2002
Schwartz DT
Stitt, 2001
Sidman, 1996
Lang, 1990
Vermeulen M
Shuttleworth
Soderstrom,
Bassi P, 1991
Hillman J, 1986
Davis JM, 1980
Van der Wee
Page, 1994
Vermeulen, 1989
McDonald, 1988
Perry, 2006
Apperloo
Tipo estudio
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Carta al director
Carta al director
Prospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Revisión de autor
Carta al director
Carta al director
Carta al director
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Motivo de exclusión
Nivel de evidencia III
Evalúa la Sen de la TC, no la del análisis del LCR tras TC-
Nivel de evidencia III
Comentario a otro artículo
Análisis de la imprecisión de un software de espectrofotometría
Nivel de evidencia III
Nivel de evidencia III dímeros D en muestras de HSA TC+ vs. PL
Imprecisión del método de absorbancia neta de bilirrubina
Ver el tiempo de aparición de xantocromía in vitro
Nivel de evidencia III
Estudio de la incidencia de punciones traumáticas
Revisión subjetiva
Pseudoxantocromía por yodo
Opinión de una revisión de autor
Opinión
Evalúa la S. de la TC
Nivel de evidencia III. Evalúa dímeros D en HSA TC+ o TC- vs.
DD en otras situaciones
Análisis del LCR para el diagnóstico del resangrado
Experimento en animales
Nivel de evidencia III
S. de síntomas clínicos
Nivel de evidencia III
Nivel evidencia III
Nivel de evidencia III
El patrón de referencia sólo se hace a los que tienen test +
Nivel de evidencia III
Muestra heterogénea, patrón ambiguo
Nivel evidencia III, xantocromía en HSA TC+
Nivel evidencia III
Nivel evidencia II, pero evalúa xantocromía en una muestra
global de HSA TC+ o TC-
Nivel evidencia III

4. 0,755 (0,715-0,792) y la E global de 0,780
(0,747-0,810).
El estudio que evalúa el test de reducción
de más del 25% de hematíes del primer al cuar-
to tubo, en una muestra de 22 pacientes con
estudio de arteriografía en los que la TC había
sido normal, mostró una S para detección de
punción traumática del 25%, E de 78,5%, CP+
1,17 (0,098-0,98) y CP- de 0,95 (0,58-1,55).
Discusión
La detección de indicios de sangre en
el LCR es un instrumento diagnóstico lleno
de incertidumbres. Faltan en la literatura
estudios de suficiente validez. Para empe-
zar, en pacientes con sospecha de HSA con
TC negativa falta un “patrón oro” homogé-
neo por el que establecer si ésta efectiva-
mente ha ocurrido. El hallazgo de aneuris-
mas en un estudio arteriográfico puede to-
marse como tal. Sin embargo, habitualmen-
te sólo se realiza la arteriografía a aquellos
pacientes en los que el test en cuestión es
positivo (sesgo de secuencia). En aquellos
pacientes con el test negativo se podría
paliar este sesgo realizando un seguimiento
en el tiempo que permitiera detectar los
eventuales resangrados por falsos negativos
del análisis del LCR, pero esto rara vez se
hace. Hay, además, una prevalencia de
aneurismas asintomáticos en la población
general del 2-3%. Dada la alta sensibilidad
de la TC en las primeras horas, cabe plante-
arse que la probabilidad pre-prueba de te-
ner un aneurisma antes de realizar la PL
está próxima a la probabilidad de encontrar
un aneurisma incidental asintomático. Ante
la falta de este “patrón oro” estable, los es-
tudios se mezclan tomando unos como re-
ferencia tipo análisis del LCR que otros com-
paran, a su vez, con los primeros.
Uno de los procedimientos clásicos era
el hallazgo de hematíes en el LCR que no
aclara en los sucesivos tubos. Esta idea pro-
cede de un estudio antiguo de Tourtelotte
36
El análisis del líquido
cefalorraquídeo en el...
Tabla III. Estudios incluidos para evaluar el rendimiento del análisis del LCR
frente a un patrón de referencia
Autor
Foot, 2001
Retrospectivo
Morgenstern
Prospectivo
Gunawardena
Retrospectivo
Muestra
Sospecha
HSA, TC-
Cefalea sugesti-
va + TC-
Sospecha HSA
con TC-
Tipo de test
Espectrofotometría
+ si > 0,02 UA ≈ 415 nm
Tres tipos:
- Xanto. Visual
- Espectrofotometría
+ si > 0,023 UA ≈ 415 nm
o pico entre 450-460 nm
- DD +
Espectrofotometría
+ si 0,008-0,189 UA a
440 nm (muestra toma-
da > 12 h)
Patrón de referencia
Incompleto: HSA por
diagnóstico clínico sin cri-
terios explícitos con revi-
sión de arteriografías
(11% de la muestra) y
revisión del registro de
posibles nuevas atencio-
nes, en aquéllos en que
no hubo arteriografía
> 1.000 hematíes en
LCR y disminución < 25%
tubo 1-4
Incompleta: diagnóstico
clínico sin criterios explí-
citos. Arteriografía sólo
en + (17%). No segui-
miento de los -
N
196
79
391
Ciego
Sí
Sí
Sí
Evidencia
II
II
II

5. realizado en voluntarios en los que provoca-
ba punciones traumáticas, pero no se ha
establecido su validez; ni siquiera se ha es-
tandarizado la magnitud del descenso “nor-
mal”. En el estudio que se ha analizado en la
presente revisión, el que exista una reduc-
ción o no del número de hematíes superior
al 25% desde el primer al cuarto no cambia
de forma significativa las probabilidades de
estar ante un paciente que presenta un
aneurisma sintomático.
Otro procedimiento es la inspección
visual en busca del color amarillento (xanto-
cromía) en el sobrenadante tras la centrifuga-
ción del LCR. Esta xantocromía es el resultado
de la existencia de pigmentos (fundamental-
mente bilirrubina y, menos, oxihemoglobina)
formados tras la lisis de los hematíes. Esta
lisis es un proceso que se inicia cierto tiem-
po después del vertido de los hematíes en el
líquido, tradicionalmente se dice que entre
6 y 12 horas, aunque el momento de inicio
puede adelantarse si la magnitud del verti-
do es muy grande. Dadas la S (50%) y E
(98,7%) de este método, su detección visual
sí tiene valor, pero su ausencia no reduce
en mucho más de lo que lo hizo la negativi-
dad de la TC la probabilidad de estar ante
una HSA. Un método más sensible en la
detección de estos pigmentos es el análisis
del LCR con técnicas de espectrofotome-
tría. Sin embargo, cuando en lugar de com-
parar este método con la xantocromía vi-
sual se enfrenta a la evaluación del rendi-
miento de la técnica en la detección de pa-
cientes reales con HSA (estudios de la tabla
III), los resultados son muy heterogéneos, lo
que impide obtener conclusiones válidas
sobre las cualidades del método. Especial-
mente preocupantes son los estudios que
37
Actualización en el diagnóstico de
la Hemorragia Subaracniodea
Tabla V. Resultados de sensibilidad y especificidad de los estudios que evalúan el
rendimiento de la espectroscopia en el diagnóstico de HSA.
Estudio Sensibilidad [95% IC VP/(VP+FN) VN/(VN+FP)
Morgensten | 1,000 0,158 - 1,000 2/2 59/77
Gunawardena | 0,875 0,473 - 0,99 7/8 425/452
Foot | 0,714 0,290 - 0,963 5/7 133/191
Tabla IV. Estudios que confrontan dos procedimientos de análisis de xantocromía
Sidman
Linn
Modelo in vitro
de xantocromía
Modelo in vitro
de xantocromía
160
713
Xantocromía visual
Xantocromía visual
Prospectivo
Prospectivo
Espectrofotometría
> 0,023 UA a 415 nm
Espectrofotometría
+ si > 0,05 a 450-460 nm
Si
Si
I
I
Heterogeneidad chi-cuadrado = 1,44 (d.f.= 2) p = 0,487
Estudio Sensibilidad [95% IC VP/(VP+FN) VN/(VN+FP)
Morgensten | 0,766 0,656 - 0,855 2/2 59/77
Gunawardena | 0,940 0,914 - 0,960 7/8 425/452
Foot | 0,696 0,626 - 0,761 5/7 133/191
Heterogeneidad chi-cuadrado = 68,29 (d.f.= 2) p = 0,000

6. detectan baja especificidad, pues llevarían
a un elevado número de falsos positivos y,
por tanto, a un exceso de procedimientos
angiográficos y, con ello, a la posible detec-
ción de aneurismas asintomáticos maneja-
dos como sintomáticos. No debe olvidarse,
además, que es una técnica pocas veces
disponible en muchos centros.
Teniendo en cuenta lo dicho, y que en
los estudios recientes la sensibilidad de los
nuevos modelos de TC parece mayor (en tor-
no al 98%), quizá sea momento de plantear-
se modificar los algoritmos diagnósticos. En
pacientes con sospecha clínica pero con un
buen estudio de TC en las primeras horas ne-
gativo, la duda estaría entre detener el es-
tudio o realizar un estudio angiográfico no in-
vasivo precoz. El análisis del LCR quedaría
para cuando eso no es posible (por falta de
un buen estudio TC o imposibilidad de angio-
grafía no invasiva precoz) o se evalúan pa-
cientes en un momento evolutivo más tardío.
38
El análisis del líquido
cefalorraquídeo en el...
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