El documento describe los elementos clave de un sistema de calidad farmacéutico (PQS) según ICH Q10, incluyendo la monitorización, sistemas CAPA, revisión de gestión y gestión de cambios. También discute facilitadores como el análisis de riesgos y la gestión del conocimiento, los cuales son fundamentales para integrar la calidad en todo el ciclo de vida del producto, desde el desarrollo hasta la producción comercial.

1. Desarrollo según ICH Q8 y sistemas de calidad asociados. Gestión del conocimiento. Alicia Tébar Sevilla, 28 de octubre de 2011 XX Jornadas de la SEGCIB

2. Agenda Desarrollos QbD y sistemas de calidad asociados. La conexión desarrollo-producción Elementos clave del PQS Facilitadores del PQS Conocimiento y ciclo de vida Gestión del conocimiento Plataformas integradas para trabajar en QbD Algunos ejemplos

3. Objetivo de una compañía farmacéutica Approved product on the market Product Realization State of Control Continual Improvement ICH Q10 Late-stage clinical trials Early-stage clinical trials Develop a Clinical Process Commercial Process Calidad y compliance OK Reducir costes de manufacturing e inspección Animal studies

4. La carta a los reyes Para tener el producto en el mercado hay que completar el ciclo de desarrollo. ¿Cómo gestionar el ciclo de vida para conseguir la producción de un medicamento…. Con la calidad deseada Obtenida lote a lote de manera consistente y a tiempo Minimizando los costes de producción y de inspección

5. Desarrollo y Producción un solo equipo Late-stage clinical trials Approved product on the market Early-stage clinical trials Information to Design for Manufacturing Develop & Transfer a Process & Design Space Develop a Clinical Process Commercial Process © 2007, Aegis Analytical Corporation Animal studies Compliance Stringency Supply Supply Develop mid-scale process Develop large-scale process Supply Develop commercial-scale process Supply Supply Operate an approved commercial manufacturing process Start-up commercial process Discover lead compound Develop small-scale process Supply Economic Stringency Consultation, Submission & Approval Process Updates, Inspections & Enforcement

6. Realización vs. Quality “ Quality is a side effect of a system that is running well” Integrated Quality / Sustainable Quality Quality by Design Quality in Execution Quality through Monitoring Products Quality Systems Manufacturing Patient Safety Surveillance Process & Product Development Influence the design of new solutions Continuously improve products Influence the design of new systems Continuously improve processes Quality by Design Quality in Execution Quality through Monitoring Control Auditing Systems Integrated Quality. Continuous Improvement.

7. Quality: Modelo ICH Q10 Básico: En un sistema basado en calidad por diseño hay que llevar la calidad al desarrollo En vigor desde el 2008

8. ICH Q10 GMP vs ISO ICH Q10 describe un modelo de Sistema de Gestión de la Calidad basado en el estandar ISO 9000 pero compatible con los requerimientos GXP. Valor añadido frente a “solo cumplimiento GMP”: Fomentar la innovación Introducir la mejora continua que no contemplan las GMP Fortalecer las transferencias entre desarrollo y producción Base necesaria para trabajar en QbD Alcance : Todo el ciclo de vida del producto

9. Pharmaceutical Quality Systems Elements Development Tech Transfer Discontinue Commercial Supply Monitoring Systems CAPA Systems Management Review Change Management GMP

10. Monitoring systems Monitorizar la calidad del producto y las prestaciones del proceso para asegurar que se mantiene el estado de control ¿cómo? Risk assessment Medida de parámetros críticos y límites de alarma. Identificar y controlar las fuentes de variación. Retroalimentar el sistema con la información de las incidencias y no conformidades.

11. CAPA systems A partir de la información de monitorización implantar un sistema de identificación de causa raiz y gestión de acciones preventivas y correctivas ¿cómo? Risk assessment Análisis de causa raiz Medida de la efectividad de las medidas tomadas

12. Change management A partir de la información de monitorización y de las acciones CAPA se pueden iniciar cambios para la mejora. ¿cómo? Risk assessment: análisis de impacto Temas regulatorios El cambio es inherente al desarrollo y no se puede gestionar igual que en la fase comercial.

13. Management review Revisión por la dirección de los aspectos relevantes de calidad y desempeño para evaluar el grado de consecución de los objetivos. ¿cómo? Revisión de indicadores de calidad Revisión de indicadores de desempeño de procesos. Revisión de temas regulatorios Acciones y nuevos objetivos.

14. Implementación ICH Q10 Aspectos necesarios para implementar el modelo Q10 : La aplicación generalizada de la gestión de riesgos para monitorizar los procesos en sus parámetros críticos. El control estadístico de los procesos basado en la información anterior. La implementación de indicadores de calidad para tener medidas objetivas de la efectividad del sistema La emisión de un Manual de Calidad que describa el compromiso de la dirección y todos los elementos del sistema de gestión.

15. P Q S Elements+Enablers Development Tech Transfer Discontinue Commercial Supply Monitoring Systems CAPA Systems Management Review Change Management Quality Risk Management Knowledge Management GMP

16. El imprescindible Sin datos no podemos extraer la información para tomar las decisiones correctas.

17. Facilitadores. Análisis de riesgos ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop Initial QRA PHA FMEA FMEA FMEA API Crystallization Blending Lubrication Compression API PSD Lubricant Lubrication time Hardness Content uniformity Beginning Design Space Control strategy Blending time Lubricant amount Lubrication time Pressure Tablet weight API PSD model Blending time Feedback control Mg stearate SSA Lubrication time Pressure Automated Weight control Blend homogeneity High Risk Medium Risk Low Risk API PSD

18. Facilitadores. Gestión del conocimiento Christopher Sinko, Ph.D. Pfizer Global Research & Development Integrity Uniformity Weight Control In vitro Dissolution Chemical Purity API, Excipients, Manufacturing Process Pharmaceutics Profile API Particle Size API Salt Selection Chemical Compatibility Degradation Pathway Prediction Material Property Characterization Process Simulation Design

19. Desarrollo de la formulación ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop ICH Q8(R2) – Pharmaceutical Development Actividades relacionadas ICH Q9 – QRM Related Actividades relacionadas ICH Q10 – PQS Actividades relacionadas Quality Target Product Profile (QTPP) Estudios clínicos y no-clínicos del API: biodisponibilidad, PK/PD, y seguridad. Análisis de riesgos para evaluar los requisitos del paciente y los peligros asociados a la medicación. Gestión del conocimiento Prior Knowledge: relevante para justificar las decisiones tomadas en los risk analysis y en los DOE: Cuadernos de laboratorio Informes de desarrollo Análisis de riesgos Pre-Formulación Caracterizacion API (propiedades físicas) API: estabilidad, vias de degradación Desarrollo analítico Identificar peligros asociados con la estabilidad físico-química del API Screening Compatibilidad con excipientes Desarrollo método de disolución Screening DOEs Identificar peligros asociados con las interacciones API-excipientes. Optimización y Selección Caracterización y suministradores de los materiales de entrada (API+excipientes) DOEs de composición Estabilidad del producto y condiciones de almacenamiento. Estudios IV/IV Primeros análisis de riesgos “formales”

20. Desarrollo del proceso ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop ICH Q8(R2) – Pharmaceutical Development Actividades relacionadas ICH Q9 – QRM Related Actividades relacionadas ICH Q10 – PQS Actividades relacionadas Screening Identificación de operaciones unitarias e intermedios de proceso Análisis de riesgos para evaluar los peligros asociados a las operaciones unitarias del proceso. Desarrollar : Guías de fabricación Informe de transferencia Identificación de proveedores de materiales que cumplen los requisitos. Desarrollo y optimización (escala laboratorio) DOE de parámetros de proceso DOE interacciones con materiales rangos operativos para parámetros independientes de la escala Definición del espacio de diseño (lab) Análisis de riesgos para identificar etapas y parámetros críticos de proceso CPPs y atributos críticos de materiales de entradas CQAs. Identificar factores de escala. Desarrollo y optimización (escala piloto) Verificación del modelo de escala lab. Desarrollo de técnicas analíticas on-line DOE para parámetros dependientes de la escala Definición del espacio de diseño (piloto) Desarrollar la estrategia de control para mitigar los riesgos identificados. .

21. Transferencia de tecnología ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop ICH Q8(R2) – Pharmaceutical Development Actividades relacionadas ICH Q9 – QRM Related Actividades relacionadas ICH Q10 – PQS Actividades relacionadas El conocimiento adquirido facilita la transferencia desarrollo-producción Análisis de riesgos actualizado como base para la validación del proceso.. Gestión del conocimiento permite trasladar a producción lo aprendido para establecer la mejor estrategia de control .

22. Fabricación comercial ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop ICH Q8(R2) – Pharmaceutical Development Actividades relacionadas ICH Q9 – QRM Related Actividades relacionadas ICH Q10 – PQS Actividades relacionadas Fabricación Lotes de cualificación a escala comercial para validar el modelo del espacio del diseño Definición de las condiciones operativas en rutina. Implantación de PAT (si aplica) Estrategia de control definitiva: controles on-line PAT y al final de línea Procedimientos del PQS: planes de muestreo, verificación del modelo del espacio de diseño, desviaciones fuera del espacio de diseño. Desarrollar: Procedimientos específicos Validación para demostrar ROBUSTEZ de proceso y de métodos analíticos. Procedimientos para gestionar monitorización: límites de control Procedimientos de gestión de cambios. Mantenimiento del sistema de gestión del conocimiento. Verificación continua del proceso y mejora continua Análisis de la información de proceso en tiempo real: multivariable SPC Gestión de cambios Gestión de riesgos para cambios de proceso y materiales que conducen a estar fuera del espacio de diseño Revisión de los riesgos con la información de inspecciones/audits y CAPAs

23. ¿ qué es el conocimiento? Datos = colección de observaciones y/o medidas sobre un sistema Información = datos organizados Conocimiento = información que se puede procesar para tomar decisiones

24. Gestión del conocimiento

25. Objetivos del KM Crea conocimiento a partir de nuevas maneras de hacer Nuevos desarrollos Nuevas tecnologías Identifica y captura el nuevo conocimiento Sitúa el conocimiento en un contexto “usable” Almacena el conocimiento en un repositorio Criterios de fiabilidad y relevancia Permite que el conocimiento esté disponible siempre y para todos los interesados.

26. Process intelligence Fuentes de datos en desarrollo: Bibliográficas o conocimiento previo Informes de desarrollo CQAs materiales y API Estabilidad DoEs de proceso Actividades de transferencia de tecnología Estudios de validación

27. Process intelligence Los 2 ejes del ciclo de vida: Etapas del proceso Etapas del desarrollo Se trata de integrar el conocimiento que se va generando en cada fase, preservarlo y traspasarlo a la siguiente.

28. Process intelligence Risk analysis Lean Six Sigma Diseño de experimentos Análisis y control avanzado de procesos MVDA Plataformas de software integradas para realizar todas las fases que requiere un desarrollo basado en el diseño, la transferencia a producción y el mantenimiento y la mejora continua. Quality by Design: Tools and Platforms for Whole Process Analysis Throughout Process/Product Lifecycle J. Machado et al. 4TUNE Engineering Ltd Ponencia presentada IFPAC 2011

29. Tu calidad es nuestro compromiso innovación – experiencia – conocimiento – capacidad organizativa Vía Augusta 59, Edificio Mercuri | E-08006 Barcelona Tel. +34 932 377 555 | Fax +34 932 174 919 Soluciones innovadoras para la industria farmacéutica Gracias por su atención