Este documento describe la inactivación del cromosoma X, también conocida como compensación de dosis génica. Explica que en las hembras humanas solo uno de los dos cromosomas X está activo, mientras que el otro se condensa e inactiva. Este proceso ocurre de forma aleatoria y permanente en cada célula durante el desarrollo embrionario temprano y es responsable de la igualdad en la expresión génica entre machos y hembras. También señala que el gen XIST es el responsable de iniciar este proceso de inactivación

1. Inactivación del cromosoma X:
Compensación de dosis génica
Variabilidad fenotípica de los heterocigotos,
Mosaicismo
Aspectos moleculares de la Lionización
Corpúsculo de Barr.

2. En humanos
XX: mujer
XY hombre
X: rasgos fenotipicos y sexuales
Y: rasgos sexuales

3. Corpúsculo de Barr (1949)
•
Núcleo femenino
•
Los núcleos femeninos
tienen un corpúsculo
cromatínico denso, los
núcleos masculinos no
•
Barr
Barr y col. observan la
existencia de una
dismorfia en los núcleos
interfásicos de mamífero
en función del sexo
El tamaño del corpúsculo
es entre 0,7 – 1 micras.
Adosado a la envoltura
nuclear. Heterocromatina
•
El nº de cuerpos de Barr =
(nº de cromosomas X -1)

4. Corpúsculo de Barr
1
2

5. Hipótesis de Lyon (1962)
Inactivación del cromosoma X
•
En las células somáticas de las hembras de
mamífero sólo uno de los cromosomas X es
activo, el otro (o más en caso de polisomías
del X) permanece condensado e inactivo
•
La inactivación ocurre al principio de la vida
embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la
fecundación)
•
La inactivación se produce al azar, en cada
célula, el cromosoma inactivado puede ser el
paterno o el materno = Hembras mosaico
•
Una vez producida la inactivación de forma
aleatoria, la decisión es permanente
Mary Lyon

6. Cuando hay una alteración estructural
del cromosoma X
Hay una tendencia a inactivar el alterado
Este hecho permite que las
alteraciones estructurales del
X sean más compatibles con la
vida que las de otros
cromosomas

7. Consecuencias de la inactivación
del cromosoma X
• Compensación de la dosis génica
• Mosaicismo
• Gran variabilidad fenotípica de las
mujeres heterocigotas

8. Compensación de la dosis génica
• La Inactivación del cromosoma X
implica que su ADN no se transcribe
• Este hecho explica que células
masculinas y femeninas (unas con 1
copia de los genes del cromosoma X
y otras con 2) expresen una cantidad
semejante de los productos génicos
ligados al X

9. Mosaicismo
• Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante
la existencia de alelos causantes de enfermedad en
alguno de sus cromosomas X
• Las hembras son hemicigotos funcionales con dos
poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal
y en la otra el alelo mutante XA Xa
XA Xa
• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales
obligados, para el alelo bueno o para el malo:
XAY
XaY

10. Notoriedad del mosaicismo
Displasia ectodérmica anhidrótica:
Déficit en el desarrollo de las
glándulas sudoríparas de la piel
Piel que carece de
glándulas sudoríparas
normales (inactivado el
cromosoma X con el
gen normal).
Piel normal (inactivado
el cromosoma X que
lleva el gen mutante)

11. Aspectos moleculares de la
inactivación del X
• Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )
• Brazo largo cerca del centrómero Xq 13
• 80 Kb y 8 exones
• El gen se transcribe en ARN pero no se traduce
• La molécula de ARN se acumula conforme se
va
produciendo en las proximidades del gen, y produce
un cambio de conformación en la cromatina
•
Este cambio se extiende a todo el cromosoma a
modo de cremallera, a partir de un “centro de
inactivación del X”

12. Centro de Inactivación del X
ARN de XIST

13. Proceso de inactivación
1. Reconocimiento y recuento del número de X.
2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que
lo silencia  X activo
3. Extensión de la señal de inactivación a lo
largo del o de los X
4. Refuerzo del efecto mediante:
•
Metilación de histonas (compactación
heterocromatina)
•
•
Deacetilación de histonas
Metilación de islas CpG

14. !! Algunos genes del X son
resistentes a la inactivación !!
El cromosoma X inactivado
se reactiva en el proceso de
formación de las células
germinales de la hembra

15. MECANISMO DE LIONIZACIÓN
*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO
TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO
Tres etapas sucesivas:
a) PRELIONIZACIÓN
- Desde la fecundación hasta el día 14
· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.
· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma
Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.
b) LIONIZACIÓN: Día 14
- Se borra la impronta genética en el macizo celular
- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp
- Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST
Resultado: Inhibición del gen-> funciona X
Expresión del gen-> los demás X se inactivan.
c) POSTLIONIZACIÓN
- Transmisión clonal a la descendencia.