Selpercatinib demostró ser superior a cabozantinib y vandetanib como tratamiento de primera línea para el cáncer medular de tiroides avanzado con mutación RET en el ensayo de fase III LIBRETTO-531. Selpercatinib mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión y el tiempo hasta el fallo del tratamiento y tuvo una tasa de respuesta objetiva más alta con un perfil de seguridad favorable en comparación con los tratamientos estándar. Los resultados sugieren que selpercatinib debería ser el nuevo está

2. LIBRETTO-531: Introducción
 El cáncer medular de tiroides es una neoplasia poco común derivado de células C
parafoliculares neuroendocrinas.
 Las mutaciones RET están presentes en la mayoría de los casos hereditarios de NEM tipo
2A y 2B, y en el 25%-50% de los casos esporádicos.
 Los inhibidores multiquinasa cabozantinib y vandetanib son el estadar de tratamiento para
el MTC avanzado, pero tienen limitaciones, incluida la toxicidad, el manejo del tratamiento
y la resistencia.
1. Locati. Oral Oncol. 2020;108:104766. 2. Romei. J Med Genet. 2016;53:729. 3. Ciampi. iScience. 2019;20:324. 4. NCCN. Clinical practice
guidelines in oncology: thyroid carcinoma. v.4.2023. nccn.org. 5. Brose. Cancer Treat Rev. 2018;66:64. 6. Wirth. NEJM. 2020;383:825.
7. Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. 8. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].

3. LIBRETTO-531: Introducción
 Selpercatinib, un inhibidor selectivo y potente de la quinasa RET, sugirió una actividad
antitumoral duradera en pacientes con CMT con mutación RET avanzada o metastásica en
el ensayo de fase I/II LIBRETTO-0016.
 Este análisis provisional del ensayo de fase III LIBRETTO-531 compara selpercatinib con la
elección del médico de cabozantinib ó vandetanib como tratamiento de primera línea para
el MTC avanzado con mutación en RET.
1. Locati. Oral Oncol. 2020;108:104766. 2. Romei. J Med Genet. 2016;53:729. 3. Ciampi. iScience. 2019;20:324. 4. NCCN. Clinical practice
guidelines in oncology: thyroid carcinoma. v.4.2023. nccn.org. 5. Brose. Cancer Treat Rev. 2018;66:64. 6. Wirth. NEJM. 2020;383:825.
7. Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. 8. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].

4. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: Study Design
 Randomized, multicenter, open-label, phase III clinical trial (data cutoff: May 22, 2023)
 Primary endpoint: PFS by BICR
 Key secondary endpoints: TFFS and ORR by BICR and investigator, PFS by investigator; OS; safety
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
Adults with confirmed
unresectable, locally advanced,
or metastatic RET-mutant MTC
not previously treated with
kinase inhibitors; radiographic
progressive disease ≤14 mo; and
ECOG PS 0-2
(N = 291)
Selpercatinib 160 mg PO BID
(n = 193)
Physician’s choice:
Cabozantinib 140 mg PO or
Vandetanib 300 mg QD
(n = 98)
Stratified by mutation status (M918T vs other) and
physician’s choice in control arm
Selpercatinib
(n = 24)
Optional crossover at PD
2:1
*TFFS tested only after statistical significance for PFS is achieved, adjusted for multiplicity, and assessed against 2-sided significance (0.05).

5. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: Baseline Characteristics
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
Characteristic
Selpercatinib
(n = 193)
Cabozantinib or
Vandetanib
(n = 98)
Age
 Median age, yr (range)
 <18 yr, n (%)
 18 to <65 yr, n (%)
 ≥65 yr, n (%)
56.0 (12-79)
1 (0.5)
143 (74.1)
49 (25.4)
53.5 (18-84)
0 (0.0)
72 (73.5)
26 (26.5)
Male, n (%) 115 (59.6) 68 (69.4)
Race, n (%)
 White
 Asian
 Black
116 (60.1)
43 (22.3)
5 (2.6)
52 (53.1)
24 (24.5)
2 (2.0)
Characteristic
Selpercatinib
(n = 193)
Cabozantinib or
Vandetanib
(n = 98)
ECOG PS score, n (%)
 0
 1
 2
122 (63.2)
70 (36.3)
0 (0)
55 (56.1)
39 (39.8)
3 (3.1)
RET mutation, n (%)
 M918T
 Other
121 (62.7)
72 (37.3)
61 (62.2)
37 (37.8)
Median time from
diagnosis to enrollment,
mo (Q1-Q3)
42.7
(15.2-98.9)
61.6
(20.2-141.0)

6. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: PFS by BICR
 Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, se cumplió el OP con una P bilateral
<0.0033. SLP evaluada por el investigador arrojó un beneficio similar: HR: 0.19 (95% CI:
0.11-0.32; P <0.0001).
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
Selpercatinib
mPFS: NE (95% CI: NE-NE)
Cabozantinib or Vandetanib
mPFS: 16.8 mo (95% CI: 12.2-25.1)
HR: 0.28 (95% CI: 0.16-0.48; P <.001)
Mo
PFS
(%)
Patients at Risk, n
Selpercatinib
Cabo or Van
193
98
127
55
84
29
45
13
20
7
7
1
0
0
0 6 12 18 24 30 36
0
20
40
60
80
100

7. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: PFS Subgroup Analysis
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
Selpercatinib
Cabozantinib or
Vandetanib
Favors
Selperactinib
Favors Cabozantinib
or Vandetanib
Subgroup n Events n Events HR (95% CI)
Overall 193 26 98 33 0.29 (0.17-0.49)
Age, yr
 <65
 ≥65
144
49
19
7
72
26
23
10
0.33 (0.18-0.60)
0.23 (0.08-0.61)
Sex
 Female
 Male
78
115
10
16
30
68
11
22
0.26 (0.11-0.61)
0.32 (0.17-0.61)
Race
 Asian
 Non-Asian
 Missing
43
121
29
6
18
2
24
54
20
7
22
4
0.40 (0.13-1.19)
0.24 (0.13-0.46)
0.34 (0.06-1.8)
RET mutation
 M918T
 Other
121
72
18
8
61
37
18
15
0.40 (0.21-0.77)
0.18 (0.08-0.42)
Intent to treat
 Cabozantinib
 Vandetanib
129
64
15
11
71
27
24
9
0.22 (0.11-0.41)
0.48 (0.20-1.16)
0.03 1 2

8. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: TFFS by BICR
 Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, selpercatinib se asoció con una mejoría significativa de la
TFFS.
 La TFFS evaluada por el investigador se asocio con un beneficio similar: HR: 0.157 (95% CI: 0.095-0.259; P
<0.0001) Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
Selpercatinib
mTFFS: NE (95% CI: NE-NE)
Cabozantinib or Vandetanib
mTFFS: 13.9 mo (95% CI: 11.3-25.1)
HR: 0.25 (95% CI: 0.15-0.42; P <0.001)
Patients at Risk, n
Selpercatinib
Cabo or Van
193
98
127
51
84
28
45
12
20
7
7
1
0
0
TFFS
(%)
Mo
0 6 12 18 24 30 36
0
20
40
60
80
100

9. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: ORR by BICR
Parameter
Selpercatinib
(n = 193)
Cabozantinib or Vandetanib
(n = 98)
ORR, % (95% CI) 69.4 (62.4-75.8) 38.8 (29.1-49.2)
Best overall response, n (%)
 CR
 PR
 SD
 PD
 Not evaluable
23 (11.9)
111 (57.5)
39 (20.2)
4 (2.1)
16 (8.3)
4 (4.1)
34 (34.7)
48 (49.0)
1 (1.0)
11 (11.2)
Median DoR, mo (95% CI) NE (NE-NE) 16.6 (10.4-NE)
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].

10. Slide credit: clinicaloptions.com
 Después de una mediana de seguimiento de 15 meses, el 94.8 % de los pts. del gpo. de selpercatinib y el 85.7
% de los pts. del gpo. control estaban vivos; Se presentarón 18 muertes (8 en selpercatinib, 10 en cabozantinib
ó vandetanib).
LIBRETTO-531: OS
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
HR: 0.37 (95% CI: 0.15-0.95; P = .0312)
Selpercatinib
Cabozantinib or Vandetanib
OS
(%)
Mo
Patients at Risk, n
Selpercatinib
Cabo or Van
193
98
158
77
120
58
77
39
40
20
11
5
0
0
0 6 12 18 24 30 36
0
20
40
60
80
100

11. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: Safety
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].
Parameter, n
(%)
Selpercatinib
(n = 193)
Cabozantinib
or Vandetanib
(n = 97)
Grade ≥3 TEAEs 102 (52.8) 74 (76.3)
AE-related dose
reductions
75 (38.9)
57 (79.2)
cabozantinib
18 (72.0)
vandetanib
Permanent
discontinuation
9 (4.7) 26 (26.8)
AE-related
death*
4 (2.1) 2 (2.1)
Hypertension
Dry mouth
ALT increase
Diarrhea
AST increase
Headache
Fatigue
Rash
Decreased appetite
Asthenia
Hypocalcemia
Nausea
Vomiting
Mucosal inflammation
Weight decreased
Palmer–planter erythrodysesthesia syndrome
Proteinuria
Selpercatinib (n = 193) Cabozantinib or Vandetanib (n = 97)
Any grade TEAE occurring in ≥20% in either arm
*All deemed not related to treatment.
Grade <3 Grade ≥3 Grade <3 Grade ≥3
1%
3%
5%
1%
4%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
1%
3%
2%
1%
2%
2%
5%
2%
5%
4%
7%
5%
2%
4%
19% 24%
31%
10% 16%
23%
19%
22%
15%
14%
11%
10%
9%
9%
8%
7%
5%
24% 18%
9%
32%
53%
36%
21%
16%
19%
23%
21%
19%
27%
19%
12% 13%
24%
33% 9%
24%
8%

12. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: Conclusiones
 Selpercatinib demostró una eficacia superior frente a cabozantinib ó vandetanib en
el tratamiento de primera línea del MTC con mutación RET.
 Mejoría significativa en PFS (HR: 0.28) y TFFS (HR: 0.25), así como una mayor ORR.
 Selpercatinib demostró un perfil de seguridad favorable en comparación con
cabozantinib ó vandetanib, con EA consistentes con informes anteriores.
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].

13. Slide credit: clinicaloptions.com
LIBRETTO-531: Conclusiones
 Los resultados refuerzan la importancia de las pruebas oportunas de
biomarcadores para aquellos con MTC metastásico y muestran la importancia de la
selectividad de RET.
 Selpercatinib debería ser el estándar de tratamiento en el entorno de primera línea
para el MTC avanzado con mutación RET.
Hadoux. ESMO 2023. Abstr LBA3. Hadoux. NEJM. 2023;[Epub].

14. clinicaloptions.com
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