El documento resume información sobre Staphylococcus aureus resistente o con sensibilidad reducida a la vancomicina (VISA, hVISA). Se discuten factores pronósticos en bacteriemia por S. aureus, el diagnóstico de hVISA y VISA, y los tratamientos combinados con vancomicina y betalactámicos. Se analizan estudios sobre la relación entre la CMI de vancomicina y los resultados clínicos, y la eficacia de combinaciones antibióticas frente a VISA y hVISA.

1. Araceli Menéndez Saldaña
R3 Medicina Interna
H. Universitario La Paz

2. ACTUALIZACIÓN – S. aureus (SA)
• Bacteriemia por SA: factores
pronósticos
• hVISA y VISA
• Tratamientos combinados
• PROA.SA

3. ¿Tiene la CMI a vancomicina valor pronóstico (mortalidad) en
bacteriemia por SA?
AntimicrobAgentsChemother. 2013 Nov;57(11):5536-42.
Estudio prospectivo: Bacteriemias SARM
CMI>2 (high)
CMI≤1 (low)
Focos bajo riesgo (†<10%): asociado a catéter, genitourinario, ORL
Focos riesgo intermedio (†10-20%): piel y ppbb, osteoarticular, desconocido
Focos alto riesgo (†>20%): SNC, intravascular, intraabdominal, respiratorio
Estudio microbiológico:
-Detección cepa y CMI: MicroScan (ver siguiente artículo)
- grupo agr y SCCmec: PCR
-Función agr: test δ- hemólisis

4. AntimicrobAgentsChemother. 2013 Nov;57(11):5536-42.

5. No diferencias en características genotípicas de SARM
-SCCmec II en 84% CMI>2 y 68% en CMI<1
-Subgrupo agr II en 77% CMI >2 y 67% CMI<1
-Disfunción agr: 23% en CMI>2 y 35% en CMI<1
NO SE OBSERVARON DIFERENCIAS
SIGNIFICATIVAS EN FUNCIÓN DE LA
CMI EN CUANTO A LOS RESULTADOS
CLÍNICOS O MICROBIOLÓGICOS
AntimicrobAgentsChemother. 2013 Nov;57(11):5536-42.

6. ¿Tiene la CMI a vancomicina el mismo valor pronóstico (mortalidad)
con todos los métodos de determinación de susceptibilidad?
J Antimicrob Chemother. 2013: Aug 29
•Estudio retrospectivo (cepas congeladas)
•393 pacientes bacteriemia SARM: concordancia en CMI entre distintos test
• 310 pacientes con bacteriemia SARM tratados con Vanco: predicción de mortalidad
Dilución agar
E-test
VITEK-2
MicroScan
Phoenix
Essentialagreement:diferencia en CMI ±1log2 dilución
Categoricalagreement: CMI baja (<2) vs alta (≥2)
Verymajor error: CMI >2 por dilución en agar y <2 en otra técnica

7. J Antimicrob Chemother. 2013: Aug 29

8. Verymajor error:
- Phoenix: 11.5%
-E-test: 9.9%
- VITEK-2: 4.8%
-MicroScan: 5.1%
J Antimicrob Chemother. 2013: Aug 29

9. 70%
30%
Un valor de CMI >2 sólo se relacionó de forma independiente con la mortalidad si era
medido por dilución en agar (OR:2.3) o E-test (OR 3.1)…EL MÉTODO PARECE IMPORTAR
J Antimicrob Chemother. 2013: Aug 29

10. Bacteriemia persistente por SA: análisis
Bacteriemia SA
Persistente >7 dias: casos
Resuelta < 3 dias: controles
Bacteriemia intermedia (3-7 dias): excluidos
Datos clínicos: edad y sexo, comorbilidades, gravedad, origen y foco, tratamiento…
Datos microbiológicos:
* CMI MicroScan + E-test (vanco)
* SAMR: Detección mecA
* hVISA: mPAP
* PCR: genes virulencia, SCCmec y agr
* Función agr: δ hemolisina
* cepas: MSLT

11. BACTERIEMIAS: 483
76 persistentes (15.7%)  SAMR 65 (85.5%)
212 resueltas (43.5)  SAMR 102 (48%)

12. •Los retrasos en la retirada del materia protésico o foco erradicable, o en inicio de
tratamiento antibiótico eficaz fueron mayores en el grupo de bacteriemia
persistente en análisis univariante
• No se ha observado relación entre los valores de la CMI a Vancomicina y aumento
de riesgo de bacteriemia, aunque sí se ha visto mayor frecuencia de bacteriemia
persistente en pacientes con CMI >1 que no alcanzan niveles de vancomicina >
15mg/L
•No se ha observado relación entre presencia de cepas hVISA entre el grupo de
SAMR y bacteriemia persistente
• No se ha detectado
asociación entre los
distintos genes
determinantes de factores
de virulencia y bacteriemia
persistente

13. • No se han detectado diferencias en mortalidad cruda en pacientes con
bacteriemia persistente y bacteriemia resuelta, aunque sí una mayor
mortalidad atribuible a S. aureusen pacientes con bacteriemia persistente

14. Mortalidad precoz en bacteriemia por SA
J AntimicrobChemother. 2013 Jun;68(6):1423-30.
Estudio prospectivo multicéntrico
Mortalidad precoz: <48h tardía: >48h
Mort precoz  no mortalidad precoz
Mort precoz  supervivencia
Mort tardía  supervivencia
Características huésped: edad, comorbilidad (Charlson), Px vital (McCabe), severidad
(Pitt), origen y foco
Tratamiento adecuado: aminoglucósidos inadecuado (independientemente de CMI)
Determinaciones CMI: microdilución, +E-test en Vanco
Características microbiológicas: PCR (polimorfismos agr y expresion PVL), PFGE (MLST
y SCCmec)

15. 579 bacteriemias  31% mortalidad
precoz: 8.5%
tardía 22.5%
Relación
mortalidad
precoz-resto
J AntimicrobChemother. 2013 Jun;68(6):1423-30.

16. M. PRECOZ
MULTIVARIATE
ADJUSTED OR
M.TARDÍA
MULTIVARIATED
ADJUSTED OR
Edad>70
2.77 (1.11-6.89)
Edad>70
3.32 (1.92-5.53)
McCabe:
rápidamente fatal
10.38 (3-13-34.4)
McCabe: rápidamente
fatal
8.55 (4.08-17.91)
Pitt>3
13.36 (4.46-39.9)
Pitt>3
6.07 (3.33-11.07)
Endocarditis
4.12 (1.48-11.45)
T. Respiratorio bajo
2.46 (1.04-5.79)
Foco desconocido
3.07 (1.46-6.45)
Foco desconocido
5.16 (1.67-15.9)
Tto AB inicial
inadecuado
3.88 (55-9.73)
No se ha observado relación
estadísticamente significativa entre la
mortalidad y la CMI a vanco o las
características microbiológicas de SARM
J AntimicrobChemother. 2013 Jun;68(6):1423-30.

17. Aparición de resistencia a Daptomicina en el curso de tratamiento
de bacteriemia SARM
J AntimicrobChemother. 2013 Oct 30.
579 pacientes con bacteriemia por SAMR:
DAPTO empírica: 44 (8%)
 DAPTO definitiva: 124 (24%)  asociada a otros antibióticos en 10%
Dosis daptomicina
-6mg/kg: 65%
-> 6mg/kg: 35%
-Bacteriemia persistente (>7 días) en pacientes tratados con daptomicina: 22/124 (18%)
- Aumento de CMI a Dapto: 39%
-Fracaso microbiológico (persistencia HCs +): 41%
- Mortalidad a los 30días: 32%

18. J AntimicrobChemother. 2013 Oct 30.

19. ACTUALIZACIÓN – S. aureus (SA)
• Bacteriemia por SA: factores
pronósticos
• hVISA y VISA
• Tratamientos combinados
• PROA.SA

20. STAPHYLOCOCCUS AUREUS CON SENSIBILIDAD
REDUCIDA/RESISTENCIA A LA VANCOMICINA
• VISA/GISA:CMI 4-8 mg/L
Resistencia homogénea
Aislado por primera vez en 1997: cepa μ50
Mecanismo de resistencia: engrosamiento de la pared celular
 dipéptidos D-Ala-D-Ala capaces de fijar Vancomicina
Adquisición secuencial de mutaciones en sistemas regulatorios:
disfunción de agr (accessory gen regulator) RNA III?
- Mutaciones descritas: vrasR, graRS, walRK, clpP…

21. STAPHYLOCOCCUS AUREUS CON SENSIBILIDAD
REDUCIDA/RESISTENCIA A LA VANCOMICINA
• hVISA (heteroVISA): CMI ≤2-4mg/dl!!!
Resistencia heterogénea: solo 1 de cada 105-6 UFC/ml expresa
resistencia
Selección de subgrupo resistente tras exposición a Vancomicina
Cepa μ3
Presentan engrosamiento de la pared celular
Difícil diagnóstico: modifiedpopulationanalysisprofile (mPAP),
comparando AUC con patrón de referencia (μ3)

22. STAPHYLOCOCCUS AUREUS CON SENSIBILIDAD
REDUCIDA/RESISTENCIA A LA VANCOMICINA
• VRSA:CMI≥16ml/L
Aislado por primera vez en 2002
Resistencia codificada en un plásmido procedente de
Enterococcus resistentes a vancomicina: gen vanA (solo se
expresa en presencia de Vancomicina)
Cambio en dipéptido terminal D-Ala-D-Ala  D-Ala-D-Lac,
incapacidad para unir vancomicina
Bajo nivel de diseminación
Siempre que CMI ≥ 2mg/ml  TEST DE CONFIRMACIÓN
(E-test, dilución en agar, microdilución)

23. Pronóstico de bacteriemia SA hVISA
AntimicrobAgentsChemother2013 Jun 24.
Ensayo retrospectivo, multicéntrico
Relación 1:1 entre VSSA y hVISA. Pacientes emparejados por edad y foco de infección
CMI Vanco: E-test y microdilución en caldo
- Detección hVISA: macro E-test  vancomycinmPAP confirmatorio
Foco
•EI: 39.3%
•Relaccateter: 24.6%
•Osteoarticular: 14.8%
•Partes blandas: 9.8%
•Neumonía: 8.2%
•Desconocido: 3.3%

24. AntimicrobAgentsChemother2013 Jun 24.

25. •> Probabilidad de fracaso
•No diferencias estadísticasen la
mortalidada 30d (¿poder?):
24.6% hVISA vs 11.5% VSSA
(p: 0.07)
•No relación de fracaso de
tto con bajos niveles de
vancomicina
(AUC/CMI<400), ni con
tipo de SCCmec o agr
AntimicrobAgentsChemother2013 Jun 24.

26. Más información microbiológica y molecular sobre VISA
y VRSA
CID 2012:55 (15 August)
33 VISA
13 VRSA
Sensibilidad in vitro a distintos antibióticos
análisis molecular ¿relación con USA300-400 comunitario?
Sensibilidad in vitro:
-Microdilución en caldo salvo Telavancina (E-test)
-Análisis molecular:
PCR: grupo SCCmec, gen PVL..
Pulsed-field gel electrophoresyis: cepa bacteriana

27. CID 2012:55 (15 August)

28. • No relaciónde VISA/VRSA con USA300
o USA400 (SARM comunitario)
•VISA:
12% MSSA, 63% SCCmec-II
•VRSA
No MSSA, 69% SCCmec-II
•No PVL ni ACME
CID 2012:55 (15 August)

29. Diagnóstico microbiológico de hVISA
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(5):1742

30. Expresión gen δ
hemolisina en
comparación
con VSSA
(NRS149)
hVISA
VISA
La ausencia de δ-hemólisis en agar sangre 5% (oveja) sobre base
Columbia implementada con Vancomicina (6mg/l) podría resultar
útil como screening en caso de sospecha de hVISA/VISA, con S: 93%
y E: 100%
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(5):1742

31. ACTUALIZACIÓN – S. aureus (SA)
• Bacteriemia por SA: factores
pronósticos
• hVISA y VISA
• Tratamientos combinados
• PROA.SA

32. Combinación de Vancomcina y b-lactámicos en (h)VISA
AntimicrobAgentsChemother. 2013 May;57(5):2376-9
Selección de 61 VISA y 96 hVISA
CMI: microdilución en caldo x2
A >CMI Vanco, > CMI Dapto
No relación entre tipo agr, tipo mec,
expresión LPV y CMIs para vanco y dapto
“see-saweffect”
Selección 5 VISA y 5 hVISA para realizar curvas de muerte frente a ceftarolina y
oxacilina
Marcaje de “atrapamiento” de vancomicina marcada en pared bacteriana
(vancomicina-bodipy) en una cepa de VISA

33. OX+VAN
OX+VAN
CPT+VAN
-Sinergia OX+VAN: 1/5 hVISA
3/5 VISA
CPT+VAN
-Sinergia CPT+VAN: 4/5 hVISA bactericida en 2/5
5/5 VISA  bactericida en 3/5
•La combinación de ceftarolina + vancomicina es más activa que la combinación
oxacilina + vanco frente a hVISA y VISA
Vancomycin-bodipy:
Reducción del grosor de la
pared bacteriana tras exposición
a ceftarolina y nafcilina

34. Combinación de Daptomicina y b-lactámicos en (MRSA)
J AntimicrobChemother 2013 Oct;57(10):5005-12
• Estudio in vitro sobre el efecto de la combinación de dapto+concentraciones variables
de β- lactámicos en la CMI a dapto en SARM
5 pares de S. aureus aislados de 5 pacientes
1 sensible a dapto
1 resistente a dapto
• Se enfrentan a concentraciones libres máximas, mínimas y medias de 10 β-lactámicos
• Curvas de muerte para valoración del la mejoría del efecto de la daptomicina en
concentraciones subóptimas (0.5 CMI) al añadir concentraciones medias libres (calculo
de concentración entre 2 dosis) en diferentes betalactámicos
•Curvas de muerte para valorar las diferencias en administrar Nafcilina o meropenem en
infusión contínua junto con Dapto a concentraciones subóptimas frente a SA resistente a
dapto

35. S
R
S
R
S
R
S
R
S
R
AMP: ampicilina
NAF: nafcilina
TZP: piperacilina-tazobactam
CFZ: cefazolina
FEP: cefepime
MEM: meropenem
CRO: ceftriaxona
CTX: cefotaxima
CEC: cefaclor
FOX: cefoxitina
Disminución de CMI de daptomicina con todos los betalactámicos
Heterogeneidad de efecto
J AntimicrobChemother 2013 Oct;57(10):5005-12

36. S
R
S
R
S
CMI DAPTO sin betalactámico (basal) :
-D592: 0.5 (S)
- D712: 2 (R)
J AntimicrobChemother 2013 Oct;57(10):5005-12
R

37. Actividad de Dapto en combinación con βlactámicos
frente a las 5 cepas resistentes a daptomicina
Selectividad de β-lactámicos frente a PBPs
-PBP1: meropenem
-PBP2: ceftriaxona y cefotaxima
-PBP3: cefaclor
-PBP4: cefoxitina
- No selectivos: piperacilina-tazobactam,
cefepime, ampicilina, nafcilina y cefazolina
DAP
DAP
control
control
TZP
TZP+DAP
MEM
MEM+DAP
J AntimicrobChemother 2013 Oct;57(10):5005-12

38. Control
Infusión contínua
Cmax
Control
Cmin
Cmin
Efecto de infusión
contínua:
-En el caso de Nafcilina,
obtenemos actividad
bactericida similar a la
de la concentración
máxima
-En Meropenem el
efecto bactericida es
más lento y de menos
pronunciado que con
concentraciones
máximas
Infusión contínua
Cmax
J AntimicrobChemother 2013 Oct;57(10):5005-12

39. ¿Combinación dirigida de Vanco y b-lactámico en bacteriemia SARM?
• Estudio retrospectivo
Pacientes bacteriemia SARM CMI vanco>2
Grupo VANCO
Grupo COMBO
•Grupo COMBO: Vancomicina + β-lactámico (cualquier tipo) >24h
Datos clínicos: edad y sexo, comorbilidades, gravedad, origen y foco,
tratamiento, tiempo de estancia hospitalaria…
Datos microbiológicos:
-CMI: E-test, detección de tipo agr mediante PCR, estudio de función de agr
mediante test de hemolisina y detección de cepa mediante MSLT
Objetivo primario: aclaramiento de bacteriemia

40. GRUPO VANCO: 30 pacientes. Tiempo medio de tto: 30d
GRUPO COMBO: 50 pacientes
68% piperacilina-tazobactam, 8% cefepime, 6% ceftriaxona…
Tiempo medio de tratamiento: B-lactamico 6 días, vanco 24 dias
No diferencias significativas en características demográficas, comorbilidades,
factores de riesgo de infeccion por SARM o foco
Endocarditis: 22% COMBO VS 36% VANCO
Osteomielitis: 22% COMBO vs 13% VANCO
Piel y ppbb: 10% COMBO vs 3.3% VANCO
Otros: 40% COMBO vs 43% VANCO
Niveles medios vancomicina: 20 mg/l combo Vs 17.5 mg/l VANCO
Admisión en UCI: 42% COMBO vs 20% VANCO
Características microbiológicas similares en ambos grupos

41. “All-cause mortality”: 16%
Mortalidad atribuible a MRSA: 10%
-COMBO: 8%
-VANCO: 13.3%

42. ¿Combinación empírica de Vanco y b-lactámico en bacteriemia SA?
• La elevada prevalencia de SARM en algunos medios (50% S. aureus en
infecciones de piel y partes blandas, 50% S. aureus aislados en medio
hospitalario en EEUU), nos lleva a plantear el uso de vancomicina
empírica en casos de sospecha de infección por S. aureus
• Pero en caso de bacteriemia por SAMS el riesgo de fracaso terapéutico
(mortalidad, recurrencia ) es 2-3 veces mayor con Vancomicina que con
nafcilina o cefazolina
• El tratamiento empírico con Vancomicina y posterior desescalada a
betalactámico también ha mostrado mayor mortalidad/bacteriemia
persistente en casos de bacteriemia por SAMS

44. Tratamiento empírico combinando betalactámicos+ vancomicina??
-Más efectos adversos
- Más gasto
-¿inducción de resistencias?
Alternativas: Daptomicina y linezolid no han demostrado superioridad al
tratamiento empírico con Vancomicina y posterior desescalada a
betalactámico.
SITUACIONES EN LAS QUE EL TRATAMIENTO EMPÍRICO COMBINADO
PODRÍA SER RECOMENDABLE:
- Sepsis severa
- Bacteriemia complicada (endocarditis, infección a distancia)
- Presencia de material protésico, dispositivos intravasculares o foco no
drenable

45. ACTUALIZACIÓN – S. aureus (SA)
• Bacteriemia por SA: factores
pronósticos
• hVISA y VISA
• Tratamientos combinados
• PROA.SA

46. Clinical Infectious Diseases 2013;57(9):1225–33
Estudio multicéntrico (12 centros)
-Medidas preintervención: comunicación rápida de resultados de Gram,
“programa de bacteriemias” en 6 centros (evaluación de bacteriemia por SA
por equipo de Enf. infecciosas), sin medición de adherencia
-Medidas intervención: sesiones educativas, cartas informativas a los jefes de
servicio, recomendaciones específicas al menos cada 3 días, distribución de
formularios estructurados, evaluación de la adherencia

49. Muchas gracias
por su atención