Variantes heredadas del receptor de melanocortina 1, MC 1R en pacientes con melanoma esta asociada con una mejor supervivencia en mujeres

1. “
Inherited MC1R variants in patients with
melanoma are associated with better
survival in women
Lira F, Podlipnik S, Potrony M, Tell-Martí G, Calbet-Llopart N, Barreiro A, et al.
Br J Dermatol. 2020 Jan;182(1):138-146

2. INTRODUCCIÓN
Melanoma
Neoplasia maligna más agresiva de la piel
Responsable del 75% de las muertes por CA de piel
2
The American Joint
Committee of Cancer
Claro valor pronóstico
Diferencias individuales en
la supervivencia

3. Factor pronóstico favorable e independiente
en el MMC en casi todas las etapas tumorales,
incluidos los tumores invasivos delgados y los
melanomas avanzados
Peores características pronósticas
Tienen más probabilidades de tener
melanomas gruesos o ulcerados, y melanoma
localizado en el tronco.
INTRODUCCIÓN
Melanoma
3

4. INTRODUCCIÓN
▷ MC1R
Gen altamente polimórfico en la población
blanca
Uno de los genes reguladores más importantes
en la pigmentación de la piel y el cabello
humano
4
Variantes
heredadas
Fenotipo del color rojo del cabello (RHC)
' r ' Baja asociación
' R ' Altamente asociadas

5. OBJETIVO
▷ Evaluar la relación del estado de la línea
germinal del MC1R y la supervivencia, y
determinar su asociación con el sexo.
5

6. MATERIALES Y MÉTODOS
6
Estudio de
cohorte
Prospectivo
Seguimiento de
1341 pacientes
con MM
enero 2016 –
abril 2018
Los pacientes dieron su escrito consentimiento informado de acuerdo con
la Declaración de Helsinki, y el fue aprobado por el Comité de Ética en
Investigación

7. MATERIALES Y MÉTODOS
▷ Cribado molecular MC1R
7
Caracteres clínicos y fenotípicos
fueron colectado de la base de
datos de la unidad de melanoma
Criterios de inclusión:
Dx. Histopatólogico de melanoma
invasivo primario, si, múltiples
MM, se tomo el del Brelow mas
profundo

8. MATERIALES Y MÉTODOS
8
• Variables ordinales
La prueba de
tendencia χ 2 ‐ test
de Pearson
• Comparar variables categóricas, ordinales y
continuas, respectivamente.
Prueba de suma de rango
de Kruskal-Wallis
• Calcular los resultados de supervivencia
Las curvas de Kaplan-
Meier
• Comparación de curvas
Prueba de log-rank
• Evaluar la influencia del estado de la línea
germinal MC1R en SG y MSS según el sexo,
y para estimar la razón de riesgo (HR) para
cada uno de los resultados de
supervivencia
Análisis de regresión
logística de Cox
univariados y
multivariados
P se consideró
estadísticamente
significativos si
P ≤ 0 · 025

9. “
RESULTADOS
9

10. RESULTADOS
10
Pacientes con melanoma
invasivo
n: 3999
Excluidos del estudio:
n: 2549 sin genotipo MC1R
n: 74 Diagnóstico antes de
1996
n: 35 sin datos de seguimiento
Participantes incluidos en el estudio n: 1341
Hombres n: 644 Mujeres n: 697
MC1R tipo
salvaje
n: 210
MC1R tipo
salvaje
n: 215
Variantes heredadas de
MC1R
n: 434
Variantes heredadas
de MC1R
n: 482
Fig. 1 Diagrama de flujo de la cohorte de estudio

11. 11
Mujeres ( n = 697) Hombres ( n = 644) Total ( n = 1.341) Valor P
Media ± SD de edad de inicio (y) 52 .22 ± 18 · 12 56 .68 ± 16 · 58 54 · 37 ± 17 · 53 <0 · 001
Color de ojos <0 · 001
Marrón 355 (56 .5) 335 (58 .6) 690 (57 · 5)
Verde 160 (25,5) 81 (14 · 2) 241 (20 · 1)
Azul 98 (15,6) 138 (24 · 1) 236 (19,7)
Negro 13 (2 · 1) 11 (1 · 9) 24 (2 · 0)
Otro 2 (0 · 3) 7 (1 · 2) 9 (0 · 8)
Desconocido 69 72 141
Color de pelo <0 · 001
Marrón 419 (66 .9) 328 (57,5) 747 (62 · 5)
Negro 29 (4,6) 64 (11 · 2) 93 (7 · 8)
Rubia 138 (22 · 0) 150 (26,3) 288 (24 · 1)
Rojo 40 (6,4) 28 (4 · 9) 68 (5,7)
Desconocido 71 74 145
Etnicidad 0 · 620
Blanco 629 (99 · 5) 574 (99,3) 1203 (99 · 4)
latín 1 (0 · 2) 2 (0 · 3) 3 (0 · 2)
asiático 0 (0 · 0) 1 (0 · 2) 1 (0 · 1)
Negro 0 (0 · 0) 0 (0 · 0) 0 (0 · 0)
Otro 2 (0 · 3) 1 (0 · 2) 3 (0 · 2)
Desconocido sesenta y cinco 66 131
Tabla 1. Características demográficas, clínicas y genéticas de los pacientes incluidos al inicio

12. 12
Mujeres ( n = 697) Hombres ( n = 644) Total ( n = 1.341) Valor P
Media ± SD de edad de inicio (y) 52 · 22 ± 18 · 12 56 · 68 ± 16 · 58 54 · 37 ± 17 · 53 <0 · 001
Fototipo 0 · 760
I 42 (6,6) 40 (6,8) 82 (6 · 7)
II 328 (51,3) 301 (51,5) 629 (51,4)
III 228 (35 · 7) 210 (35,9) 438 (35 · 8)
IV 40 (6,3) 33 (5,6) 73 (6 · 0)
V 1 (0 · 2) 1 (0 · 2) 2 (0 · 2)
Desconocido 58 59 117
Recuento de Naevus 0 · 919
0-50 307 (54 · 0) 282 (53,6) 589 (53 · 8)
51–100 149 (26 · 2) 143 (27 · 2) 292 (26 · 7)
≥ 101 113 (19,9) 101 (19 · 2) 214 (19,5)
Desconocido 128 118 246
Número de melanomas 0 · 036
Solitario 549 (78 · 8) 476 (73,9) 1025 (76 · 4)
Múltiple 148 (21 · 2) 168 (26 · 1) 316 (23 · 6)
Estado MC1R 0 · 488
Tipo salvaje 215 (30 · 8) 210 (32,6) 425 (31,7)
Variantes 482 (69 · 2) 434 (67 · 4) 916 (68,3)
Tabla 1. Características demográficas, clínicas y genéticas de los pacientes incluidos al inicio

13. 13
Mujeres ( n = 697) Hombres ( n = 644) Total ( n = 1.341) Valor P
Media ± SD de edad de inicio (y) 52 · 22 ± 18 · 12 56 · 68 ± 16 · 58 54 · 37 ± 17 · 53 <0 · 001
Genotipo MC1R 0 · 245
RR 34 (4,9) 31 (4 · 8) 65 (4 · 8)
Rr 80 (11,5) 51 (7,9) 131 (9,8)
Rw 116 (16,6) 121 (18 · 8) 237 (17,7)
rr 58 (8 · 3) 44 (6 · 8) 102 (7,6)
rw 194 (27 · 8) 187 (29 · 0) 381 (28 · 4)
ww 215 (30 · 8) 210 (32,6) 425 (31,7)
Tabla 1. Características demográficas, clínicas y genéticas de los pacientes incluidos al inicio

14. 14
Mujeres ( n = 697) Hombres ( n = 644) Total ( n = 1.341) Valor P
Índice de Breslow medio ± SD 2 .10 ± 3.27 2 .47 ± 2 .81 2 · 28 ± 3 · 06 <0 · 001
Ulceración <0 · 001
Ausente 508 (80 · 6) 437 (72 · 2) 945 (76 · 5)
Presente 122 (19,4) 168 (27 · 8) 290 (23 · 5)
Desaparecido 67 39 106
Índice mitótico medio ± DE 2 · 18 ± 3 · 95 2 · 53 ± 4 · 59 2 · 35 ± 4 · 28 0 · 122
Desaparecido 133 106 239
Ubicación <0 · 001
Tronco 248 (38 · 2) 330 (54 .1) 578 (45,9)
Miembros inferiores 184 (28,3) 78 (12 · 8) 262 (20 · 8)
Cabeza y cuello 69 (10 · 6) 95 (15,6) 164 (13 · 0)
Miembros superiores 78 (12 · 0) 54 (8,9) 132 (10,5)
Acral 50 (7 · 7) 48 (7,9) 98 (7 · 8)
Mucosa 18 (2 · 8) 5 (0 · 8) 23 (1 · 8)
Otro 3 (0 · 5) 0 (0 · 0) 3 (0 · 2)
Desaparecido 47 34 81
Subtipo histológico 0 · 003
Extensión superficial 459 (66 · 8) 397 (62,5) 856 (64 · 8)
Nodular 99 (14,4) 105 (16,5) 204 (15 · 4)
Lentiginoso acral 33 (4 · 8) 45 (7 · 1) 78 (5,9)
Maligno lentiginoso 27 (3,9) 46 (7 · 2) 73 (5 · 5)
Otro 69 (10 · 0) 42 (6,6) 111 (8,4)
Desaparecido 10 9 9 19
Tabla 2. Características clinicopatológicas de los tumores incluidos.

15. 15
Fig. 2 Supervivencia general por sexo
Probabilidad
de
supervivencia
Numero en riesgo
Tiempo (años)
RESULTADOS
15

16. RESULTADOS
16
Figura 3. Supervivencia global según el estado de MC 1R según el sexo.
Probabilidad
de
supervivencia
Tiempo (años)

17. RESULTADOS
17
Figura 3. Supervivencia general según el estado de MC 1R según el sexo.
Probabilidad
de
supervivencia
Tiempo (años)
Probabilidad
de
supervivencia
Tiempo (años)

18. 18
SG MSS
Univariable [HR (IC
95%, valor P )]
Multivariable [HR
(IC 95%, valor P )] a
Univariable [HR (IC
95%, valor P )]
Multivariable
[HR (IC 95%,
valor P)] b
Variantes heredadas
de MC1R (sí)
0 .57 (0.39–0.83, 0.003) 0 · 57 (0 · 38–0 · 85,
0 · 006)
0 · 53 (0 · 34–0 · 85, 0 ·
008)
0 · 49 (0 · 29–0 ·
81, 0 · 005)
Edad (continua) 1 · 06 (1 · 05–1 · 08, <0 ·
001)
1 · 06 (1 · 05–1 · 08,
<0 · 001)
1 · 04 (1 · 03–1 · 06, <0 ·
001)
1 · 04 (1 · 02–1 ·
05, <0 · 001)
Índice de Breslow
(continuo)
1 · 06 (1 · 04–1 · 08, <0 ·
001)
1 · 04 (1 · 01–1 · 06,
0 · 006)
1 · 06 (1 · 04–1 · 08, <0 ·
001)
1 · 03 (1 · 00–1 ·
07, 0 · 027)
Ulceración (presente) 3 · 71 (2 · 48–5 · 56, <0 ·
001)
1 · 96 (1 · 27–3 · 01,
0 · 002)
4 · 83 (2 · 92–8 · 00, <0 ·
001)
3 · 02 (1 · 76–5 ·
18, <0 · 001)
Índice mitótico (continuo) 1 · 09 (1 · 06–1 · 13, <0 ·
001)
- 1 · 12 (1 · 08–1 · 16, <0 ·
001)
-
Recuento total de Nevus
(<50)
- - - -
51–100 0 · 52 (0 · 29–0 · 92, 0 ·
026)
- 0 · 73 (0 · 38–1 · 39, 0 ·
335)
-
≥ 101 0 · 41 (0 · 21–0 · 81, 0 ·
010)
- 0 · 47 (0 · 21–1 · 07, 0 ·
072)
-
Tabla 3. Análisis de regresión de Cox univariado y multivariado de la
supervivencia general (SG) y la supervivencia específica del melanoma
(MSS) en mujeres
HR, razón de riesgo; IC, intervalo de confianza. Un análisis multivariable basado en 630 mujeres y 101
eventos (índice C = 0 · 784); b Análisis multivariable basado en 630 mujeres y 63 eventos (índice C = 0 · 777)

19. 19
Tabla 4. Análisis de regresión de Cox univariado y multivariado de supervivencia
general (SG) y supervivencia específica de melanoma (MSS) en hombres
HR, razón de riesgo; IC, intervalo de confianza. Un análisis multivariable basado en 605 hombres y 165 eventos
(índice C = 0 · 758). b Análisis multivariable basado en 605 hombres y 103 eventos (índice C = 0 · 758)
SG MSS
Univariable [HR (IC
95%, valor P )]
Multivariable [HR (IC
95%, valor P )] a
Univariable [HR (IC
95%, valor P )]
Multivariable [HR (IC
95%, valor P)] b
Variantes heredadas
de MC1R (sí)
1 · 17 (0 · 84–1 · 63, 0 ·
347)
1 · 26 (0 · 89–1 · 79, 0 ·
185)
0 · 98 (0 · 65–1 · 47,
0 · 917)
1 · 09 (0 · 71–1 · 67, 0
· 685)
Edad (continua) 1 · 05 (1 · 04–1 · 06, <0 ·
001)
1 · 04 (1 · 03–1 · 05, <0
· 001)
1 · 02 (1 · 01–1 · 03,
0 · 001)
1 · 02 (1 · 00–1 · 03, 0
· 011)
Índice de Breslow
(continuo)
1 · 18 (1 · 14–1 · 22, <0 ·
001)
1 · 15 (1 · 10–1 · 20, <0
· 001)
1 · 21 (1 · 17–1 · 25,
<0 · 001)
1 · 17 (1 · 12–1 · 23,
<0 · 001)
Ulceración (presente) 2 · 75 (2 · 02–3 · 75, <0 ·
001)
1 · 41 (0 · 97–2 · 06, 0 ·
074)
3 · 55 (2 · 40–5 · 25,
<0 · 001)
1 · 80 (1 · 13–2 · 88, 0
· 013)
Índice mitótico
(continuo)
1 · 06 (1 · 03–1 · 08, <0 ·
001)
- 1 · 08 (1 · 05–1 · 11,
<0 · 001)
-
Recuento total de
Naevus (<50)
- - - -
51–100 0 · 47 (0 · 28–0 · 77, 0 ·
003)
- 0 · 49 (0 · 26–0 · 93,
0 · 030)
-
≥ 101 0 · 65 (0 · 40–1 · 06, 0 ·
086)
- 0 · 59 (0 · 30–1 · 15,
0 · 119)
-

20. DISCUSIÓN
▷ La importancia de la diferencia de sexo en el
pronóstico del melanoma es bien conocida.
▷ Se ha atribuido una mayor supervivencia
especifica a melanoma en las mujeres a
factores de estilo de vida y biológicos.
20

21. DISCUSIÓN
21
• Presencia de cualquier
variante MC1R heredada
se asoció con una mayor
MSS ajustándose por edad
y sexo
• (HR 0.82, IC 95% 0.66–
1.02; P = 0.08)
BioGenoMEL
• Solo alcanzó significancia
estadística con la adición
de los datos
• (HR 0.77, IC 95% 0.64–
0.93; P = 0.005).
Cohorte de
Leeds • Presencia de variantes de
MC1R está asociada con
una mayor MSS (pero no
SG) en individuos con un
primer melanoma
primario incidente
Taylor y col.
No se estratificaron por sexo y, en consecuencia, no se evaluó este
supuesto efecto protector en las mujeres.

22. DISCUSIÓN
22
Identificó que
las variantes h
eredadas
de MC1R está
n asociadas
con una mayor
supervivencia
en mujeres
No
observaron
características
tumorales
patológicas
más graves en
mujeres
con variantes
de MC1R
La presencia
de variantes MC1R
heredadas puede ser
un factor de
protección
independiente en la
supervivencia de
mujeres con
melanoma.
Estrés oxidativo
Especies
oxidativas
reactivas (ROS)

23. DISCUSIÓN
Estos hallazgos resaltan el hecho de que MC1R es una proteína pleiotrópica
involucrada en la regulación de diferentes procesos biológicos y muestran
que algunos de estos efectos de MC1R dependen del sexo. 23
• Las variantes heredadas de MC1R contribuyen de manera
diferente al fenotipo de pigmentación en hombres y mujeres
• El riesgo de desarrollar melanoma asociado
con variantes heredadas de MC1R es mucho mayor en
mujeres que en hombres.
• Varios estudios han identificado un efecto diferencial de
sexo de MC1R en la respuesta analgésica
• Específicamente, las mujeres con dos variantes heredadas
MC1R muestran una mayor analgesia que los hombres

24. CONCLUSIÓN
24
Los resultados muestran que la presencia
de variantes MC1R heredadas están asociadas con una mayor
supervivencia general en mujeres con melanoma
Las características intrínsecas dependientes del sexo pueden
modificar el papel de genes específicos en el pronóstico del
melanoma.
Estudios prospectivos futuros deberían tener en cuenta, diferencias de
sexo en la supervivencia y así ayudar a explicar cómo
las variantes MC1R heredada, desempeñan su papel en la supervivencia