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GSTCC Trial – 2x2 Factorial Design
Induction vs. Concurrent / Cetuximab vs. cisplatin and 5-FU
Ghi et al. ASCO 2014](https://image.slidesharecdn.com/ca-170731051502/85/Cancer-de-cabeza-y-cuello-58-320.jpg)
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Cáncer de cabeza y cuello
Estos estudios muestran los beneficios de la quimiorradioterapia concurrente frente a la radioterapia sola en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, incluyendo mejor sobrevida libre de progresión, sobrevida global y control local. Aunque dos ciclos de quimioterapia concurrente con cisplatino parecen ser suficientes, un ciclo solo es inferior. La quimiorradioterapia también permite la preservación de órganos funcionales como la laringe.
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Cáncer de cabeza y cuello
- 1. QuimioRadioterapia en Cáncer Cabezay Cuello Dr. Daniel Agüero V Residente Oncología Medica Julio 2017
- 2. Introducción • La terapialocal definitiva Cx y RDT es el componente clave del tratamiento inicial del cáncer de cabeza y cuello de células escamosas localmente avanzado pero asociada con altas tasas de recurrencia locorregional y a distancia con morbilidad considerable • Para mejorar las tasas de curación y funcionales, la quimioterapia se ha integrado en varios enfoques, tanto para pacientes resecable y no. • La Terapia Combinada de preservación de órganos funcionales incluyen: - Neoadyuvancia - Quimiorradioterapia concurrente - Quimiorradioterapia secuencial
- 3.
- 4. - Cirugía +RDT: • Elevada Tasa de Recurrencia • SLE a 5 años: 20 a 30% • Recurrencia Local :60%, Ganglionar. • Recurrencia a Distancia: 20% • Por ello, la Quimioterapia, administrada en diferentes secuencias y combinaciones ha demostrado: – Reducción de las Recaídas – Aumento de la Sobrevida – Incremento en la Tasa de Preservación de Órganos • en pacientes con CCC localmente avanzado Resecable
- 5. 2 estudios: EORTC yel RTOG emplean Cisplatino a dosis de: 100 mg/m2 los días 1, 22 y 43 de RDT mostrando beneficios significativos a favor del tratamiento adyuvante combinado.
- 6. N Eng JMed 2004; 350: 1945-1952 EORTC 22931 334 pts, HNSCC stage III/IV XRT Cisplatin + XRT Cisplatin 100mg/m2, D1, D22, D43 XRT 54Gy/27fx, Boost 12Gy/6fx Surgery Surgery Margin Perineural invasion Extracapsular spread Vascular embolism Positive 28% 13% 57% 20% Negative 71% 85% 43% 80% Unknown 1% 2% Oral cavity 26% Oropharynx 30% Hypopharynx 20% Larynx 22% Unknown 1% pT3/T4 + any N pT1/T2 + N2/N3 pT1/T2 + N0/N1 + unfavorable patho
- 7. 5yr PFS 5yrOS LRR Dist Mets CCRT 47% 53% 18% 21% RT 36% 40% 31% 25% p value 0.04 0.02 0.007 0.61 Acute mucosa reaction Mucosa fibrosis Xerostomia Severe leukopenia CCRT 41% 10% 14% 16% RT 21% 5% 20% - p value 0.001 C/T on time without delay 1st 88% 2nd 66% 3rd 49% N Eng J Med 2004; 350: 1945-1952 EORTC 22931
- 8. RTOG 9501 459 pts,HNSCC, high risk of recurrence XRT Cisplatin + XRT Cisplatin 100mg/m2, D1, D22, D43 XRT 60Gy/30fx, Boost 6Gy/3fx Surgery Surgery Positive margin 17% LN>2 or extracapsular extension 83% Oral cavity 27% Oropharynx 42% Hypopharynx 10% Larynx 21% N Eng J Med 2004; 350: 1937-1944
- 9. DFS OS LRR DistMets as 1st event CCRT 40% 52.5% 19% 23% RT 30% 45% 30% 20% p value 0.01 0.19 0.01 0.46 N Eng J Med 2004; 350: 1937-1944 45.9 months follow-up time Acute adverse effect Late adverse effect CCRT 77% 21% RT 34% 17% p value 0.001 0.29 hematological, mucosa, GI tract RTOG 9501
- 10.
- 11. Overall Survival forPatients WITHOUT Positive Margin and/or ECE Bernier, Cooper. Head Neck 2005;27:843
- 12. Bernier, Cooper. HeadNeck 2005;27:843 Overall Survival for Patients WITH Positive Margin and/or ECE 5 yr Follow up Data
- 13. Long term followupof RTOG 9501 Patients with Positive Margin and/or ECE Cooper et al. IJROBP 2012 10 yr Follow up Data
- 14. El análisis conjuntode estos estudios resultó en beneficios en Sobrevida con QTRT en Localmente Avanzado Estadios III y IV que hayan sido sometidos a tratamiento Quirúrgico de Alto Riesgo: Afectación de Márgenes e Invasión Extracapsular Ganglionar
- 15. Quimioradioterapia y Preservaciónde órganos:
- 16. 100 pts, HNSCC stageIII/IV Resecables RT alone CCRT RT: 66-72Gy, conventional, 1.8-2Gy/fx 5yr OS RFS Dist. Mets- free survival OS with primary site preserve Local control without resection RT 48% 51% 75% 34% 45% CCRT 50% 62% 84% 42% 77% p value 0.55 0.04 0.09 0.004 <0.001 Oral cavity 4% Oropharynx 44% Hypopharynx 16% Larynx 36% Aldelstein DJ et al Cancer 2000; 88: 876-883 Cisplatin: 20mg/m2/d 5FU: 1000mg/m2/d Infusion, D1-D4 D22-D25 Primary site resection +/- neck dissection Residual dz or recurrence Survival benefit from better local control
- 17. Dada la granproporción de pacientes con Cáncer de orofaringe en este ensayo la estrategia de tratamiento con QTRT con Intención de Preservar órgano apoya su uso en esta localización
- 18. New England Journalof Medicine 2003; 349: 2091-2098 RTOG 91-11 518 pts, laryngeal SCC III/IV Surgery +/- RT QMTi C/T x 2 Cisplatin 100mg/m2, D1 5FU 1000mg/m2/d x 5d q3w CCRT RT CCRT: RT 7000cGy/35fx Cisplatin 100mg/m2, q3w C/T x 1 Residual disease Poor respond 5yr DFS OS Intact larynx LR control Distant mets A: RT 27% ✗ 56% 70% 56% 22%✗ B: CCRT 36% 54% 88%✓ 78%✓ 12% C: C/TRT 38% 55% 75% 61% 15% p 0.02(C v A) 0.006(B v A) NS 0.005(B v C) 0.001(B v A) 0.004(B v C) 0.001(B v A) 0.03(B v A) RT alone Speech/swallow : similar T2 12% T3 78% T4 10% Supraglottis 69% Glottis 31%
- 19. En pacientes conCáncer de laringe, la Quimioradioterapia con cisplatino es Superior a la Quimioterapia de inducción o Radioterapia sola para la Conservación Laríngea y el Control Locorregional.
- 20. Muertes por CáncerMuertes no causadas por Cáncer
- 21.
- 22. Tomados en suconjunto, todos estos estudios justifican el uso de Quimioterapia de Inducción seguida de RDT en Preservación de órganos, siendo el tratamiento de Elección frente a Radioquimioterapia, especialmente cuando se utiliza esquemas de Inducción con TPF.
- 23.
- 24. Conceptos: Irresecabilidad: - Concepto dependede Muchos Factores. - Aquel tumor que presente una gran extensión local o ganglionar que obligue a realizar una importante mutilación y con una tasa de curación inferior a un 40% con el tratamiento quirúrgico También se considera en Función de la Localización Anatómica: Criterios Irresecabilidad en CCC Localmente Avanzado Cavidad Oral T4 ó T3 con zonas de Displasia Orofaringe T4 ó T Afectación Extensa de Base de Lengua Hipofaringe T4 ó T3 Próximos al Plano Vertebral Laringe Tumores con Extensión Extralarígea Afectación Ganglionar N2 con Adenopatias Fijas a Estructuras Vasculares y Nn . N2 Bilateral Extensa
- 25. - Criterios Anatómicos: -Presencia de invasión vascular, invasión de la fascia prevertebral, invasión mediastínica e invasión de la base del cráneo. - Criterios Técnicos: cuando el equipo quirúrgico prevea la imposibilidad de lograr una exéresis completa del tumor con márgenes adecuados éste deberá considerarse irresecable. - Inoperable: - Englobaría también a aquellos en los que se sospeche una baja tasa de curabilidad quirúrgica, y que las secuelas funcionales y/o estéticas derivadas del tratamiento quirúrgico no sean aceptables o exista una contraindicación médica para la cirugía. CCC Localmente Avanzado Conceptos:
- 26. - 24 nuevosensayos. - La mayoría QTRT. - El riesgo de muerte fue de 0,88 (p < 0,0001) - Beneficio absoluto para la quimioterapia de 4,5% a los 5 años, 2009
- 27. - Hay significaciónestadística (p < 0,0001) entre el tiempo de la quimioterapia (de inducción o concomitante) y el tratamiento. - Por lo tanto, el beneficio de la Quimiorradioterapia Concomitante es MAYOR que el de la quimioterapia de inducción aunque cabe resaltar que ninguno de los esquemas de quimioterapia de inducción contenía taxanos HR:0.81 HR:0.96 HR:1.06
- 28. - La reducciónde mortalidad con QT-RT concomitante a 5 años es del 8% (HR: 0.81; p <0.0001). - Si se restringe el análisis a los pacientes tratados con CDDP y radioterapia el beneficio absoluto se eleva al 11%. - Este beneficio es independiente de las localizaciones tumorales, estadios III o IV y tipo de RDT
- 29.
- 30. ¿Cuál es laDosis en QMRT?
- 31.
- 32.
- 33. Los contra deIntergroup 0126: - Falta de cumplimiento QMTRDT - Aumento de toxicidad tanto aguda como tardía. - Casos de muertes tempranas asociadas a este régimen - Uso de fraccionamiento alterado con una duración más corta de la RT - Además: Protocolo es difícil de administrar en la práctica. Por otra parte, no está claro si el beneficio de supervivencia se limita sólo a los pacientes que son capaces de recibir los 3 ciclos de QT o si está igualmente extendido a todos los pacientes tratados, independiente de la dosis de cisplatino real recibida.
- 34. Concurrent Chemoradiotherapy RTOG 0129:A Phase III Trial Comparing Acerbated Therapy to Standard Radiotherapy R A N D O M IZ E P: 100 mg/m2 XRT XRT P: 100 mg/m2 Trial Completed Accrual in 6/05 Ang et al, 2010. 743 Patients Randomized 3 2
- 35. RTOG 0129: OutcomeEnd Points Primary Endpoint Ang et al, 2010. SIMILAR ENTRE 2 y 3 CICLOS
- 36. RTOG 0129: SecondaryAnalyses Multivariate Analysis With Therapy Variables Parameters HR (95% CI) OS PF Survival LR Relapse Distant Metastasis HPV (ISH- vs. ISH+) 2.7 (1.90–3.92) 2.3 (1.68–3.08) 2.6 (1.72–3.84) 2.0 (1.19–3.49) Smoking (> 10 vs. ≤ 10 PY) 1.8 (1.28–2.65) 2.0 (1.43–2.74) 2.0 (1.34–3.08) 1.6 (0.94–2.85) T-Stage (T4 vs. T2-3) 1.6 (1.23–2.08) 1.3 (1.00–1.62) 1.4 (1.07–1.95) 1.0 (0.60–1.56) N-Stage (N2b-3 vs. N0-2a) 1.6 (1.20–2.02) 1.5 (1.20–1.92) 1.3 (0.98–1.77) 2.2 (1.37–3.46) Zubrod PS (1 vs. 0) 1.6 (1.21–2.03) 1.6 (1.25–1.99) 1.6 (1.20–2.17) 1.4 (0.92–2.19) Cisplatin Cycles (1 vs. 3) 2.1 (1.35–3.32) 1.8 (1.19–2.82) 1.9 (1.07–3.34) 1.5 (0.67–3.41) Cisplatin Cycles (2 vs. 3) 1.2 (0.84–1.59) 1.3 (0.98–1.76) 1.7 (1.20–2.54) 1.0 (0.57–1.66) RT Dose (64-76 Gy, cont.) 1.08 (0.99–1.19) 1.03 (0.94–1.12) 1.02 (0.92–1.14) 1.04 (0.88–1.23) RT Wks (7 vs. 6) 1.4 (0.88–2.15) 0.9 (0.64–1.32) 0.9 (0.55–1.35) 1.3 (0.59–2.62) RT Wks (8–9 vs. 6–7) 2.2 (1.33–3.46) 1.4 (0.94–2.06) 1.5 (0.89–2.34) 1.7 (0.76–3.76) HR = hazard ratio. Ang et al, 2010.
- 37. No se encontrarondiferencias en los Endpoints con un mejor cumplimiento del Tratamiento para los pacientes que reciben 2 dosis de cisplatino. RTOG 0129:
- 38. GORTEC 99-02: ChemoradiotherapyVs. Accelerated Radiotherapy With or Without Chemotherapy R A N D O M IZ E XRT XRT Carboplatin/5-FU XRT Carboplatin/5-FU Bourhis et al, 2012.
- 39. Sin Diferencia entredos ciclos vs Tres Ciclos
- 40. Basándose en estos2 estudios, se puede concluir que 3 ciclos de QT concomitante probablemente no sean necesarios cuando se utiliza RT con fraccionamiento alterado
- 41.
- 42. - Quimiorradioterapia concomitantese asocia con una alta morbilidad durante el tratamiento. - Las toxicidades sistémicas y mucosa ocurren aprox 75% y pueden ser graves. - La toxicidad aguda (especialmente la mucositis, dermatitis, y disfagia) también es responsable del escaso cumplimiento del tratamiento y la interrupción no planificada de la RT que es una causa bien conocida de una reducción en eficacia del tratamiento. - Por estas razones la QTRT debe reservarse para pacientes médicamente aptos.
- 44. Incremento de toxicidadaguda con QRT. Toxicidad Incremento Mucositis grado 3-4 13-30% Radiodermitis grado 3-4 5-10% Emesis grado 3-4 10-15% Neutropenia grado 3-4 30-40% Riesgo de infección 4-15% Pérdida peso > de grado 1 10% Mortalidad tóxica 2% Brizel DM. NEJM 1998; Wendt TG. JCO 1998; Calais G. JNCI 1999 Jeremic B. JCO 2000; Adelstein DJ. JCO 2003; Huguenin P. JCO 2004
- 45. Toxicidad Tardía conQRT. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Cualquier Toxicidad Tardía Disfunción Faringea SNG >2a post RDT Disfunción Laringea Muertes %Pacientes N:203 RTOG 91-11, 97-03, 99-14 Our Sample size, makes this one of the largest studies of late toxicity in the CCRT era. retrospectivo Machtay M. et al, JCO 2008; 26: 3582-3589
- 46.
- 47. Dada la faltade consenso en el Manejo de Pacientes de Edad Avanzada, cada caso debe ser evaluado individualmente prestando cuidadosa atención a los pacientes con Mal ECOG y con Comorbilidad.
- 48.
- 50. Estudio 2503 GrupoEspañol de TTCC
- 51. - No seencontraron diferencias en Sobrevida a favor de la QMTi. - Cabe destacar la pérdida de pacientes en la rama con TPF provocadas por toxicidad que posiblemente afectaron a los resultados al igual que la población incluida en el estudio con un bajo PS y mucha carga tumoral.
- 53. La SLE fuemejor en el brazo de inducción aunque esto no se correlacionó con una ventaja en la SG que fue alta en los grupos pero de magnitud similar. (HR 0.91, 95% CI 0.59-1.41) SG
- 54. Toxicidad G3-4 DECIDEQMTRDT 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Mucositis Dermatitis Leucopenia 19% 17% 45% Sólo leucopenia G 3-4 y las tasas de neutropenia fueron significativamente mayores en el brazo de inducción
- 55.
- 56. SG 3 aSLP 3a Grupo A QMTi 73% 67% Grupo B QMRD 78% 73% HR 1.09, IC 95% 0,59 a 2,03 p = 0,77 HR 1,2, IC del 95%: 0,65 a 2,22; p = 0,55
- 57. Ambos DeCIDE yPARADIGM: - Tasas extremadamente bajas de reclutamiento debido a los ensayos de QTRT realizados en los mismos años. - En el análisis estadístico fueron demasiado ambiciosos, con un mejora en la Sobrevida a 3 años de un 15%. - Además de no encontrar estas diferencias, los resultados en ambas ramas para sobrevida fueron inesperadamente altos, de más de un 70% a los 3 años. Esto pudo ser debido a la alta tasa de pacientes HPV positivos reclutados que como se sabe tiene un mejor pronóstico. Cuando los resultados de estos estudios parecían haber cerrado la cuestión sobre el beneficio de la QMTi un estudio italiano si encontró resultados positivos….
- 58. [TITLE] GSTCC Trial –2x2 Factorial Design Induction vs. Concurrent / Cetuximab vs. cisplatin and 5-FU Ghi et al. ASCO 2014
- 59. Overall Survival median OSmo: 53.7 vs 30.3 HR: 0.72; 95% CI 0.55- 0.96; p=0.025 57.6% 45.7% Presented by: MG Ghi, MD no IC IC Ghi et al. ASCO 2014
- 60. Ghi et al.ASCO 2014
- 61.
- 62. Endpoint 1º:SLE Entre 2009y 2013 se aleatorizaron 370 pacientes, no encontrándose diferencias entre ambas modalidades de tratamiento
- 63. Por el momento,la QTRT sigue siendo el tratamiento estándar en la enfermedad localmente avanzada. Parece que el setting QTI pueda limitarse a pacientes con retraso en el inicio de la RT o en los de mayor riesgo de metástasis a distancia.
- 64. QuimioRadioterapia en Cáncer Cabezay Cuello Dr. Daniel Agüero V Residente Oncología Medica Julio 2017