Frecuencia Ca Cu Panamá Biología IVPH / Rol de las Pruebas Moleculares de detección Evidencia detrás de las Guías de Cribado del Ca Cu Manejo de las LIE

1. MANEJO ACTUAL DE LAS LESIONES
PREMALIGNAS DEL CÉRVIX
Dr. Alfredo Beitia S. MSPOG-MASSCP-MACOG
Presidente de la SPOG
Policlínica Generoso Guardia C.S.S.

2. CONTENIDO TEMÁTICO
 Frecuencia Cáncer del Cérvix
 Biología de la IVPH / Objetivo de varias Pruebas
moleculares de detección
 Evidencia detrás de las Guías para el tamizaje del Ca
Cu
 Manejo de las Lesiones Intraepiteliales del cérvix

5. Tasa de incidencia Ca Cu 2012
32 / 100 000

6. Fuente Documental: Base de Datos del Registro Nacional del Cáncer
del Ministerio de Salud
Fuente Institucional: Departamento de Registros Medicos y
Estadisticas de Salud, MINSA
2007 INVASOR.
2008 INVASOR.
2009 INVASOR.
2010 INVASOR.
2011 INVASOR.
2012/P INVASOR.
0
20
40
60
80
100
120
0 3 17 33 117 118 84 59 60
Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº
10 - 14 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 Y MáS
0 1
5
13
51
79
53
46
50
0 1
7
18
61
77
49
40
44
0 2
7
36
85
102
81
49 52
0 0
8
24
77
72
63
40
51
0 2
6
20
61
83
71
47
52
0 0
5
16
75
67 67
34 34
REGISTRO NACIONAL DEL CÁNCER
DIRECCIÓN NACIONAL DE PLANIFICACIÓN DE SALUD /DEPTO. DE REGISTROS Y
ESTADÍSTICAS DE SALUD CUELLO DEL UTERO POR DIAGNÓSTICO
HISTOPATOLÓGICO CA CU INVASOR 2007 al 2012
LA INCIDENCIA MUJERES < 20
AÑOS NO HA CAMBIDADO EN
LOS ÚLTIMOS 20 AÑOS
PERMANECE BAJA EN ESTE GRUPO
DE EDAD
Fuente Documental: Base de Datos del Registro Nacional del Cáncer
del Ministerio de Salud
Fuente Institucional: Departamento de Registros Medicos y
Estadisticas de Salud, MINSA

9. HPV DNA TEST
HPV E6/E7 mRNA TEST
P16/Ki-67 TEST

10. HPV DNA TEST
HPV E6/E7 mRNA TEST
P16/Ki-67 TEST
COMO UNICA
INSTANTÁNEA
ENTRE RIESGO Y LA
ENFERMEDAD

11. HPV DNA TEST
HPV E6/E7 mRNA TEST
P16/Ki-67 TEST
DNA VPH IDENTIFICA
AQUELLAS CON
RIESGO
BIOMARCADORES
DETECTAN
TRANSFORMACIÓN
CELULAR

12. LÍNEA DEL TIEMPO PARA EL TAMIZAJE DE CACU
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
George Papanicolau
Inicia trabajos en frotis
vaginales
Tasa de mortalidad Ca
Cu en los USA 36.3/100
000
Primera publicación en
frotis cervicovaginal y
Cáncer Ginecológico
1984 Harold Zur
Hausen descubrió IVPH
asociada al Ca Cu
Tasa de mortalidad Ca
Cu en los USA 7.2/100
000
Creación
Sistema
Bethesda
Prueba de VPH AR
aprobada por la FDA
HC2
aprobado FDA
Co test
recomendado
>30 años
FDA aprueba
Gardasil
2009 Retrasan
el screening
hasta los 21
años
Roche Cobas
4800 es
aprobado
por la FDA
Screening Citológico se
expande a intervalos de
3 años
Gardasil 9@
aprobado por FDA
Tamizaje Primario HPV
Recomendado
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016

13. DATOS RELEVANTES DE LA INFECCIÓN POR VPH
ONCOGÉNICOS
 La mayoría de las infecciones por VPH oncogénicos desaparecen a
los 12-24 meses
 Algunos tipos oncogénicos persisten y progresan más que otros
 Las infecciones que prevalecen por más de 2 a 3 años tienen
mayor riesgo de progresión
 Las infecciones persistentes por VPH 16 tienen mayor riesgo de
persistencia y progresión, especialmente 8 a 10 años después del
inicio de la vida sexual

14. SON DESCOCIDOS LOS FACTORES DETERMINANTES INFECCIÓN
PERSISTENCIA VIRAL
EL GENOTIPO DEL VPH PARECE SER UN IMPORTANTE DETERMINANTE DE PERSISTENCIA
O PROGRESIÓN

15. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Iniciar tamizaje a los 21
años de edad
Baja incidencia de Ca Cu
Mayores tasas de VPH + , y bajas tasas
de persistencia
Reducir al mínimo el No. De
Colposcopias
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016

16. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
• < 20 años la incidencia de Ca Cu 0.1 por
100000 mujeres
• Para prevenir 1 caso de Ca Cu, 1 millón de
mujeres jóvenes necesitan ser tamizadas
• Conduciría a Colposcopias, biopsias y
procedimientos excisionales innecesarios
LOS COSTOS Y MORBILIDAD ASOCIADA CON ESTOS
MANEJOS INNECESARIOS SOBREPASAN LOS BENEFICIOS
EN ESTA POBLACIÓN
Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 Updated consensus guidelines for the management of abnormal
cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2013;17:S1-27.

17. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Citologias cada 3 años en las
edades de 21 – 29 años
Estudios modelos han demostrado
similares tasas de detección de Ca
Cu comparado a cada 2 años.
Reduce al mínimo el No. De
Colposcopias

18. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
• Este grupo de edad tiene altas tasas IVPH (46.8-53-8%)
• Tasas de Ca Cu muy bajas en 1.2 -1-4 por 100000 en mujeres de 21 –
24 años / 5.1 por 100000 en mujeres de 25 a 29 años
• En un estudio Escandinavo encontraron que las mujeres ≥ 3 años
desde su última citología negativa
• Al tamizarse encontraron un incremento del riesgo de NIC 3
comparado con mujeres que tenían Intervalos < 3 años con una
incidencia ajustada para la edad de 12.2 Vs 1.5 y un riesgo
relativo de 1.3 (95% intervalo de confianza, 0.6-3.2).
Gram IT,. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:228-32

19. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Repetir la citología al año
(12 meses) con ASCUS/VPH+ o
LIEBG en edades de 21 a 25
años
Bajos riesgos de progresión a
NIC 3+
Reducir al mínimo en No. de
colposcopias
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016
ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383

20. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL MUJERES 21 A
25 AÑOS ANTE RESULTADOS POSITIVOS ASCUS/VPH /LIEBG
 Mujeres > 30 años con LIEBG en la citología tienen un riesgo
acumulado en 5 años para NIC 3 + de 5.2%. Lo cual es
suficiente para necesitar una colposcopia, Sin embargo, en
mujeres < 25 años, el riesgo es substancialmente menor al 3%.
• PREVALENCIA VPH ALTA Y ACLARAMIENTO ALTO EN ESTE GRUPO DE EDAD
• RETRASAR COLPOSCOPIA HASTA QUE SE PRUEBE PERSISTENCIA
• ASEGURARSE DE UN SEGUIMIENTO ESTRICTO EN ESTAS PACIENTES.
Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Longterm predictive values of cytology and human
papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ2008;337:a1754.

21. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Co testing cada 5 años en
mujeres ≥ 30 años
La adición de la prueba de VPH ar
aumenta la sensibilidad.
Resultados negativos indica una
incidencia para NIC 3 baja en los
próximos 5 años
Mayores diagnósticos de
adenocarcinoma y adenocarcinomas in
situ.
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016

22. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
 Incidencia de Ca Cu es alta en edades de 30-39 años en un 24.0 por 100
000 mujeres
 Los programas de tamizaje deben poseer alta sensibilidad para la
detección temprana en este grupo de edad.
 Comparada con las mujeres jóvenes, mujeres ≥30 años aclaran menos
una nueva IVPH y más probabildades de tener persistencia.
 El tamizaje se enfoca en detectar la persistencia IVPH
 Extender el los intervalos de tamizaje a aquellas que tengan IVPH
negativo (bajo riesgo)

23. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
 Varios estudios han demostrado la seguridad y costo efectividad de extender
el intervalo de tamizaje en este grupo a cada 5 años con un co test VPH
negativo.
 Un estudio Europeo de 330 000 mujeres demostró que con resultados de
citología negativos tenían un riesgo de NIC 3+ de 0.17% en 3 años.
 Cuando había VPH negativos con Tamizaje Primario o Co test, la tasa de
NIC 3+ en 5 años fue similar al 0.17 % y 0.16%, respectivamente
 INDICANDO RIESGOS COMPARABLES DE TAMIZAJE CON CITOLOGÍAS
CADA 3 AÑOS.
Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Longterm predictive values of cytology and human
papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ2008;337:a1754.

24. BASE DE DATOS VPH CO TEST KAISER PERMANENTE NORTHERN
CALIFORNIA
Tasa de incidencia a 5 años de NIC 3+ en
mujeres ≥ 30 años con:
Citología Negativa 7.1 / 100 000
HPV co test 3.2 / 100 0000
REDUCCION DE LOS RIESGOS ACEPTABLES CON UN IMPACTO MÍNICO
ACS/ASCCP/ASCP RECOMIENDA CO TEST PARA MUJERES ≥ 30 AÑOS CADA 5 AÑOS
Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al.Cervical cancer risk for women undergoing
concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study inroutine clinical Lancet Oncol 2011;12:663-72.

25. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Tamizaje primario VPH en
mujeres ≥ 25 años
Incrementa la sensibilidad para la
detección de NIC 3+
Reducir al mínimo el No. de
colposcopias
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016

27.  42,209 mujeres ≥ 25 años
 Tres estrategias de tamizaje:
 Citología con ASCUS: prueba VPH-AR
 Tamizaje mixto
 Citología 25 a 29 años
 Citología con VPH-AR ≥ 30 años (Cotesting)
 Tamizaje primario VPH-AR
RESUMEN DEL ESTUDIO CLÍNICO ATHENA
Matriculan
> 47,000 mujeres
Seguimiento
Año 1
Seguimiento
Año 2
Seguimiento
Año 3
Etapa de seguimiento (8,121 mujeres)Etapa base
Wright TC Jr, et al. AJOG 2012; 206:46.e1. ATHENA (Addressing The Need for Advanced HPV Diagnostics)

28. EVALUANDO MUJERES QUE ARROJAN HPV(-)
CIR≥NIC3(%)
El menor riesgo de enfermedad de un hrHPV en la base confirma
la seguridad de un resultado hrHPV negativo a lo largo de 3 años
Presentado a panel de la FDA, 12 de marzo de 2014Presentado a panel de la FDA, 12 de marzo de 2014 CIR (Cumulative Incidence Rates o Riesgo Cumulativo de Incidencia)

29. TEST DE TAMIZAJE PRIMARIO DE VPH DESDE LOS 25 AÑOS
VPH CON 16/18 GENOTIPIFICACIÓN Y CITOLOGÍA DE REFLEJO
Examen de rutina
HPV−
hrHPV
45
31 33
39
35
51
52 56 58
59 66 68
16 18
COLPOSCOPIA
HPV16/18+
Seguimiento
en 12 meses
NILM
≥ ASC-US
COLPOSCOPIA
Citología12 otros hrHPV+
hrHPV, VPH de alto riesgo
Tiene una Sensibilidad para detectar NIC 2+ de 80% pero
Requiere más estudios colposcópicos
El co test tiene sensibilidad similar pero requiere mayor cantidad de pruebas

30.  En ATHENA, aproximadamente 30% de casos con NiC 3 Fueron
encontrados en mujeres entre 25 y 29 años de edad y el 37% de
los casos fueron encontrados en mujeres de 30-39 años
 Más de la mitad de las mujeres entre 25 – 29 años de edad con
NIC 3, tenían citología normal.
Wright TC Jr, Stoler MH, Behrens CM, Apple R, Derion T, Wright TL. The ATHENA human
papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206:46.e1-11.

31. P16 MAS KI-67
 En las células fisiológicamente normales, la
expresión de p16 y Ki-67 se deben excluir una a
la otra
 p16 marcador anti-proliferativo
 Ki-67 marcador proliferativo
 Co-detección de p16 y Ki-67 en la misma célula:
 Sirven como un indicador de
desregularización del ciclo celular
 Correlaciona con la presencia de HPV
induciendo una transformación oncogénica
 Proporciona un criterio objetivo para
identificar aquellas mujeres que son
susceptibles de albergar enfermedad de alto
grado
Ciclo Celular
Ki67
p16
Ki67
+ p16
STOP
GO
31

32. CINTEC® PLUS
 La combinación de p16 MAS
Ki-67 en una misma prueba
 Puede ser utilizado en láminas
de citología convencional o
citología de base líquida
 No hay interpretación
morfológica; células con tinción
positiva para ambas proteínas
exhiben:
Café tinción citoplásmica, indica sobre expresión de
p16
Rojo tinción nuclear, indica expresión de Ki-67 32

33. INTERPRETACIÓN DE CINTEC® PLUS
RESULTADOS DE TINCIÓN
Interpretación
Función Localizadora
Cribado para p16/Ki-67
Células duo teñidas
Una o mas células
duo teñida presente(s)?
SI
NO
CINtec® PLUS
positivo
CINtec® PLUS
negativo
33

34. TEST DE TAMIZAJE PRIMARIO DE VPH DESDE LOS 25 AÑOS
VPH CON 16/18 GENOTIPIFICACIÓN Y CITOLOGÍA DE REFLEJO
Examen de rutina
HPV−
hrHPV
45
31 33
39
35
51
52 56 58
59 66 68
16 18
COLPOSCOPIA
HPV16/18+
Seguimiento
en 12 meses
Negativo
positivo
COLPOSCOPIA
P16/Ki6712 otros hrHPV+
hrHPV, VPH de alto riesgo

35. REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS DIRECTRICES DE CRIBADO CERVICAL
Recomendaciones Razón fundamental
Finalizar el tamizaje a los 65 años de edad
en mujeres de bajo riesgo
Zonas de trasformación pequeñas disminuyen la
tasa de transmisión
Estudios modelos indican que las tasas de
muertes de Ca Cu no se afectan por la
prolongación del screening
Reducir al mínimo el No. De Coloscopias
Tamizaje Post Vacunación VPH
Lees. Cervical screening reviewed. Am J Obstet Gynecol 2016

36. TOMA DE DECISIONES SOBRE TRATAMIENTO ACTIVO O ESPECTANTE
ACOG Practice Bulletin number 99 Management of abnormal cervical citology and histology. Obstet Gynecol 2008;112
• Tratamiento activo con técnicas de
ablación o excisionales
• Debido a Riesgos de progresión
superiores a las NIC 1
NIC 2, NIC 3
• Adolescentes y mujeres jóvenes,
fiables para realizar seguimiento,
con NIC 2 y algunas con NIC 2 o 3
• Embarazadas con LIEAG
Excepciones

37. TOMA DE DECISIONES SOBRE TRATAMIENTO ACTIVO O ESPECTANTE
EJ Mayeaux, Jr. Colposcopia texto y atlas 3° edición ASCCP 2013. pág. 610
• Manejo Conservador
• Alta probabilidad de
remisión espontánea
NIC 1
• Importancia del seguimiento estrecho
• Si este no es posible, puede
considerarse el tratamiento
• Fobias al cáncer
Al Optar por
manejo
Conservador

38. 2013

39. TRATAMIENTO DE NIC 2, 3 DURANTE EL
EMBARAZO
 El tratamiento de la NIC durante el
embarazo se asocia a riesgos
inaceptables,
 Hemorragias excesivas, parto
prematuro y muerte fetal
 Riesgo de progresión de NIC 2,3 a Ca Cu
durante el embarazo es mínimo, y la
frecuencia de remisión espontánea tras el
parto es relativamente alta (69%).
Fader AN et al. Cervical Dysplasia in pregnancy: a multi-
institutional

40. Aceptable
• Repetir la
colposcopia y
la citología en
embarazadas
con NIC 2, 3 A
Se Recomienda
• Repetir la colposcopia biopsia sólo cuando el aspecto de la lesión empeore o la
citología sugiera la presencia de Ca Cu invasor. BII
Aceptable
• Retrasar la evaluación hasta al menos 6 semanas post parto. BII
• Intervenciones escisionales se limitan a mujeres con sospecha de Ca Cu invasor. BII
Adaptado Wright TC. For ASCCP 2006 Consensus Guidelines for the
Management of women with NIC or AIS. Am J Obstet Gynecol 2007;19
No es aceptable proceder a un tratamiento salvo que se identifique un
Carcinoma Invasivo. EII