Este documento discute el tamizaje del cáncer cervicouterino y nuevos enfoques para su detección. Describe la epidemiología y carcinogénesis del cáncer cervicouterino, las estrategias actuales para su detección y prevención, y las guías de consenso actuales para el tamizaje. Explica que las pruebas combinadas de ADN de VPH y citología son más sensibles para detectar lesiones precancerosas que la citología sola.

1. Tamizaje del Cáncer Cervicouterino:
Nuevos Enfoques
Dr. Alfredo Beitia S.
Ginecólogo Obstetra MSPOG – MASCCP - FACOG
Caja de Seguro Social
Panamá, Panamá

2. Declaración
• No tengo conflictos de intereses

3. Objetivos
• Epidemiología y Carcinogénesis
• Describir las estrategias actuales para la detección o
prevención del cáncer de cuello uterino.
• Discutir las guías actuales de Consenso para el tamizaje
de cáncer cervicouterino:
• ACS / ASCCP / ASCP
• ACOG
• Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU.

6. First
Second
Fourth
Tasa de Incidencia y Mortalidad de Ca Cu x 100 000

7. CÁNCER CERVICAL: HISTORIA NATURAL
Kahn J. NEJM, Julio 16, 2009
COFACTORES DE
PROGRESIÓN
VPH AR
MULTIPARIDAD
ACO
INMUNOSUPRESIÓN
DESNUTRICIÓN

8. TAMIZAJE

9. Objetivo del Tamizaje del Cáncer
Cervicouterino
• Prevención de la morbilidad y la
mortalidad por cáncer.
• Esta prevención es funcional a través de
la identificación y destrucción de los
verdaderos precursores del cáncer.

10. El objetivo del tamizaje no es “Encontrar lesiones”
• No podemos identificar que lesiones progresarán.
• Se debe hacer énfasis en la identificación de los verdaderos
precusores del cáncer:
• Infección Persistente del VPH
• NIC 3 (sin márgen de error)
• NIC 2 and NIC 2,3 persistente en mujeres que no son adolescentes
• La Infección transitoria por el VPH, LIEBG, y NIC 1 no son
precusores del cáncer cervicouterino.

11. Limitaciones del Tamizaje
• Es poco realista y hasta perjudicial intentar prevenir
todos los cánceres cervicouterinos.
• El cáncer en mujeres jóvenes puede no ser detectado en el
tamizaje.
• Para lograr la prevención total, se requeriría un tamizaje a
intervalos frecuentes y altamente sensitivo, con tratamientos
de lesiones innecesarios, y transitorias en su mayoría.
• El daño puede superar al beneficio.

12. Contribución anual al fallo de la detección de cáncer de
cuello de útero escamoso en EE. UU.
% #
Nunca tamizadas 50% 6280
>5 años de haberse tamizado 10% 1260
Pap Falso Negativo 30% 3770
Errores en el seguimiento 10% 1260
Total 100% 12,560
Sawaya Obstet Gynecol 1999
¿Por qué falla la Detección?

13. ¿Qué tan útil es la prueba de
Papanicolaou?
Meta-análisis: NIC 2,3 comprobada por biopsia
Nanda K et al. Ann Intern Med 2000;132:810-9
Sens. Espe.
Fahey 49% 62%
Follen-Mitchell 67% 77%
Nanda 51% 97%

14. Premisa para el uso clínico del VPH
• La mayoría de las infecciones por VPH son transitorias
• Especialmente en mujeres jóvenes.
• Los cambios precancerosos (LIEAG) son el resultado
de infecciones persistentes por VPH.
• La ausencia de VPH es altamente predictiva de que
no existe NIC.

15. Incidencia acumulada de infección por VPH
desde el momento del coito
Winer RL et al. Am J Epidemiol 2003;157(3): 218-226
• 553 estudiantes universitarios con
sede en Seattle
• Pruebas cada 4 meses por 5 años.
• Un 19.7% adicional fueron VPH (+)
al momento de la inscripción y
anteriormente eran sexualmente
activos.

16. La Probabilidad de Aclaramiento de una Infección
por VPH
Ho GYF et al, NEJM 1998; 328: 423-428
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 1 to 6 6 to 12 12 to 18
PorcentajeVPHAclarado
Meses desde la Prueba Positiva
Schiffman, Castle et al. (2007) Lancet

17. 18
45
31
33
35 39 51
52 56 58
59 66 68
DE LOS 14 GENOTIPOS VPH DE ALTO RIESGO, SÓLO 2 GENOTIPOS
(HPV16 Y HPV18) CAUSA ALREDEDOR DEL 70% DE TODOS LOS CÁNCERES CERVICOUTERINOS.
Genotipos % Distribución de cáncer cervicouterino*1
57%
16%
7%
4%
3%
<13%
* Includes multiple and single infections
16
1 MunozN,etal.IntJCancer2004; 111:278-285 /
deSan Jose. Humanpapillomavirusgenotype atributionininvasive cervicalcancer:retrospectiveInternationalSurvey andHPV TimeTrend Syudy Group.LancetOncol2010:11;1048

18. 0
5
10
15
20
25
30
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
Hi risk HPV
Cancer
Age
30
25
15
10
5
0
Prevalencia de VPH y cáncer cervicouterino: incidencia por edad 1,2
1. Sellors et al. CMAJ.
2000;163:503.
2. Ries et al. Surveillance,
Epidemiology and End
Results (SEER) Cancer
Stats NCI, 1973-1997. 2000.

19. Fuente Documental: Base de Datos del Registro Nacional del
Cáncer del Ministerio de Salud
Fuente Institucional: Departamento de Registros Medicos y
Estadisticas de Salud, MINSA
2007 INVASOR.
2009 INVASOR.
2011 INVASOR.
0
20
40
60
80
100
120
0 3 17 33 117 118 84 59 60
Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº Nº
10 - 14 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 Y MáS
0 1
5
13
51
79
53
46
50
0 1
7
18
61
77
49
40
44
0 2
7
36
85
102
81
49 52
0 0
8
24
77
72
63
40
51
0 2
6
20
61
83
71
47
52
0 0
5
16
75
67 67
34 34
DIRECCIÓN NACIONAL DE PLANIFICACIÓN DE SALUD /DEPTO. DE
REGISTROS Y ESTADÍSTICAS DE SALUD CUELLO DEL UTERO POR
DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO CA CU INVASOR 2007 al 2012LA INCIDENCIA MUJERES <
20 AÑOS NO HA CAMBIDADO EN
LOS ÚLTIMOS 20 AÑOS
INCIDENCIA BAJA EN ESTE GRUPO DE
EDAD
0.7 /100 000 mujeres
Fuente Documental: Base de Datos del Registro Nacional del
Cáncer del Ministerio de Salud Panamá
Fuente Institucional: Departamento de Registros Medicos y
Estadisticas de Salud, MINSA
INCIDENCIA
CA CU
26 / 100 000

20. Eficacia de la detección con ADN del VPH
frente a la citología
• 4075 mujeres del Estado de Washington
• Sensibilidad y Especificidad para el diagnóstico de NIC 3
• Resultados de citología LIEBG o ASC-US X2
• Prueba de VPH-AR por HC2
Sens Esp Refer VPN
Pap 57.2% 89.9% 11.6% 98.4%
HR-HPV 90.8% 72.6% 29.4% 99.6%
Kulasingam et.al. JAMA 2002;288:1749-57

21. El estudio Portland Kaiser
• 20.810 mujeres fueron seguidas por hasta 122 meses
• Arriba de 45 meses (3.5 años), incidencia de CIN 3+ = 4.54% si el HPV+ or Pap > ASC-
US.
• Si ambos son neg, incidence = 0.16%
Eficacia del Pap (> ASC), VPH AR, and Pap + HPV ) para predecir CIN3+ dentro 45 meses.
Sensibilidad VPP VPN
Pap + HPV 86.4% 4.54 99.84
Pap sólo 49.2% 9.63 99.47
HPV 75.4% 4.40 99.76
Sherman et.al. JNCI 2003;95:46-52
Pruebas combinadas de VPH y Pap

22. Khan MJ et al. JNCI 2005;97:1072-9
Incidencia acumulada de CIN 3+ después un sólo VPH +
seguido durante 10 años entre mujeres > 30 años
VPH 16
VPH 18
VPH-AR aparte de16/18
VPH negativo
17.2%
13.6%
3.0%
0.8%

23. Muestras
Genotipificación VPH
AR efectivas
VPH 16 Positivo VPH 18 Positivo Panel VPH AR
Positivo
25 467 710 (2.78%) 448 (1.76%) 3 753 (14%)
Prevalencia VPH AR estimada en 18 %
Fuente: Laboratorio de Genotipificación Molecular de la Policlinica Dr. J.J. Vallarino Z. C.S.S.

24. Pruebas de VPH
aprobadas por FDA

25. Pruebas de VPH aprobadas por FDA
Bajo Riesgo
6, 11, 42, 43, 44
Para el manejo clínico
relacionado con el tamizaje del
cáncer
Alto Riesgo
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68
La primera prueba aprobada por la FDA fue: Hybrid Capture 2 ® (HC2),
utilizando un método de hibridación en solución. Se aprobaron dos
paneles, incluido un panel de Alto Riesgo (HR) con 13 tipos.

26. Pruebas de VPH aprobadas por FDA
La segunda prueba aprobada por la FDA fue: Cervista® HPV AR,
utilizando un proceso de amplificación de ADN enzimático isotérmico.
La prueba detecta 14 tipos VPH de Alto Riesgo
Alto - Riesgo
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

27. Pruebas aprovadas por la FDA
3) Cervista® VPH prueba específica para tipos16/18
(Aprobada por FDA en 2009)
4) Cobas® 4800 prueba VPH (Aprobada por FDA 2011)-Roche
• Basada en PCR (reacción en cadena de la polimerasa)
• 14 tipos de VPH - AR
• Genotipificación para VPH 16 and 18 integrado en el esayo
• Al mismo tiempo detecta los 12 tipos restantes como un grupo (pool AR)

28. Canal
1
45
31 33
3935
51
52 56
58 59
66 68
12 genotipos de VPH de alto riesgo
como resultado agrupado (POOL))
Canal
2
16
Detecta VPH 16
18
Canal
3
Detecta VPH 18
Detecta β-globina
(control de idoneidad
de muestra interna)
Canal
4
•Wright TC Jr, et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:46.e1–46.e11.
cobas® HPV Test package insert, 2011.
®

29. Pruebas de VPH aprobadas por FDA
5) Aptima® (aprobado por la FDA para realizar pruebas en el sistema
Hologic 2013). Detecta la expresión de ARNm de E6 / E7 de 14 tipos de
VPH de AR.
• Sobreexpresión de HPV E6 / E7: condición necesaria para el inicio y la
progresión de la neoplasia cervical.
• Justificación: E6 y E7 inactivan las proteínas supresoras p53 y pRb
• ¿El ARNm del VPH es un verdadero biomarcador para NIC 3?
• El 94% y el 100% de las mujeres con CIN 3 y cáncer tenían + actividad
de mRNA de E6 / E7.
(Castle et al. Clin CA 2007;13)

30. ¿Cuál es la justificación para la
detección combinada con prueba
de VPH más Papanicolaou?
+

31. Prueba de Pap y Prueba VPH
• La detección del ADN del VPH tiene un 20-45% más
de sensibilidad de la prueba para detectar CIN 3+,
que los métodos basados en citología.
• NIC 2+ encontrado por las pruebas de VPH y
que no fueron detectados por la citología, son
clínicamente importante.
Castle et al. Obstet Gynecol 2011;117:650-6
Ronco et al. Lancet Oncol 2010;11:249-57
Mayrand et al. NEJM 2007;357:1579-88
Cuzick et al. Int J Cancer 2006;119:1095-101

32. Impacto de las Pruebas Combinadas
• El riesgo de 5 años de NIC 3+ después de una prueba
combinada negativa fue comparable a un riesgo de
3 años de NIC 3+ después de una prueba de
Papanicolaou negativa.
• La prueba combinada (co test) evalúa correctamente
el riesgo de cáncer incluso cuando el riesgo de CIN
2+ es bajo.

33. El VPH negativo identifica un grupo
de muy bajo riesgo, ya sea que la
citología sea negativa o no
Estudio Kaiser
N=331,818 mujeres
edad > 30 años
estudio prospectivo de pruebas
combinadas (co test)
Validación de Prueba
Combinada e intervalo de
tamizaje
Katki HA, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 663

34. Riesgo de NIC 2+ en VPH (+) y citología (-)
VPH 35-55% de persistencia en 6 meses
Riesgo para CIN 2+ en 6 meses:
• Clavel - France: 4.2%
• Cuzick - England: 2.8%
• Wright - South Africa: 7.8%
Clavel C et al. Br J Cancer 2001;84:1616–1623
Cuzick J et al. BMJ 2003;362:1871-76
Wright TC et al. JAMA 2000;283:81-6

35. © Copyright, 2013, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. All rights reserved.
MANEJO DE MUJERES ≥ 30 AÑOS, CON CITOLOGÍA NEGATIVA, PERO GENOTIPOS VPH POSITIVO
Colposcopia
Citología Negativa
y
VPH Negativo
≥ ASC
or
VPH Positivo
Repetir Cotesting
@ 3 años
VPH 16 or 18 Positivo
Repetir Cotesting
@ 1 año
VPH 16 and 18 Negative
Repetir Cotesting
@ 1 año
Aceptable
Genotipo VPH DNA
Aceptable
Manejo según
recomendaciones
ASCCP
Manejo según
recomendaciones
ASCCP

36. Guías de Consenso del 2012

37. Guías de Consenso del 2012:
¿Cuándo comenzar el tamizaje?
• Mujeres jóvenes menores de 21 años: NO TAMIZAR
• Sociedad Americana del Cáncer
• Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical
• Sociedad Americana de Patología Clínica
• Red Nacional Integral de Cáncer
• El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos
• Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU.
1. Saslow et al. ACS/ASCCP/ASCP. CA Cancer J Clin 2012; 62: 147-72 and AJCP
2012; 137: 516 – 542.
2. Moyer VA, et al. USPSTF. Ann Int Med 2012; 156: 880-91
3. ACOG Practice Bulletin #131, November 2012
4. NCCN Cervical Cancer Screening Guideline v. 2-2012. www.NCCN.org

38. Justificación del inicio de la detección a la edad de 21 años
Incidencia del cáncer de cuello uterino por grupo de edad
USCS *, 1998-2002
Age Rate per 100,000
0-19 0.1
20-29 4.5
30-39 13.9
40-49 16.5
50-64 15.4
65+ 14.6
All ages 9.4
Saraiya M et al. Obstet Gynecol 2007;109:360-70
* United States Cancer Statistics incluye datos del Programa Nacional de Registros de
Cáncer de los CDC y del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales
del NCI.

39. Do not
screen
Mujeres mayores de 65 años:
• Después de suficientes resultados previos de cribado negativos.
• Las mujeres con antecedentes de NIC2, NIC3 o AIS deben continuar
la detección rutinaria basada en la edad, al menos 20 años.
• La detección no debe reanudarse por ningún motivo, incluso si una
mujer informa tener una nueva pareja sexual.
Guías de Consenso del 2012:
¿Cuándo suspender el tamizaje?
1. Saslow et al. ACS/ASCCP/ASCP. CA Cancer J Clin 2012; 62: 147-72 and AJCP 2012; 137: 516 – 542.
2. Moyer VA, et al. USPSTF. Ann Int Med 2012; 156: 880-91
3. ACOG Practice Bulletin #131, November 2012
4. NCCN Cervical Cancer Screening Guideline v. 2-2012. www.NCCN.org

40. Suspender del Tamizaje > 65 años
• La detección previa negativa adecuada se define por ACOG
ASCCP y ACS como:
• 3 resultados citológicos negativos consecutivos
o
• 2 Pruebas combinadas negativas consecutivas realizadas dentro
de los 10 años anteriores a la finalización de la detección
con la prueba más reciente en 5 años.
• *USPSTF no define tamizaje adecuado.

41. El Tamizaje no es necesario.
• Se aplica a mujeres sin cuello uterino y sin antecedentes de CIN2,
CIN3, AIS o cáncer en los últimos 20 años.
• No se requiere evidencia de un examen previo negativo adecuado
(todos excepto el USPSTF).
• La evaluación no debe reanudarse por ningún motivo, incluso si
una mujer informa tener una nueva pareja sexual.
Guías de Consenso del 2012:
Mujeres con Histerectomía previa
1. Saslow et al. ACS/ASCCP/ASCP. CA Cancer J Clin 2012; 62: 147-72 and AJCP 2012; 137: 516 – 542.
2. Moyer VA, et al. USPSTF. Ann Int Med 2012; 156: 880-91
3. ACOG Practice Bulletin #131, November 2012
4. NCCN Cervical Cancer Screening Guideline v. 2-2012. www.NCCN.org

42. Razones del por qué detener el tamizaje
después de una Histerectomía
• Tasa de Cáncer Vaginal 7/millón/año.
• 663 Paps de cúpula vaginal se necesitan para encontrar un NIVA.
• 2066 mujeres seguidas después de una Histerectomía en
89 meses.
• 3% tuvieron NIVA, 0 tuvieron cáncer.
• Riesgos de anormalidades de Pap después de Hist = 1%
• Comparable con el riesgo de cáncer de mama en hombres para el
que no se recomienda la detección.
Pearce KF et al. NEJM 1996;335:1559-62
Piscitelli JT et al. AmJOG 1995;173:424-30

43. Las prácticas recomendadas de detección no
deberían cambiar en función de la vacunación
contra el VPH
Guías de Consenso 2012:
Mujeres vacunadas previamente contra el VPH
1. Saslow et al. ACS/ASCCP/ASCP. CA Cancer J Clin 2012; 62: 147-72 and AJCP 2012; 137: 516 – 542.
2. Moyer VA, et al. USPSTF. Ann Int Med 2012; 156: 880-91
3. ACOG Practice Bulletin #131, November 2012
4. NCCN Cervical Cancer Screening Guideline v. 2-2012. www.NCCN.org
No abordado

44. Edad 21-29 años. Sólo con prueba de citología cada 3 años.
• Tanto los frotis convencionales como los líquidos son aceptables.
• El Co-test NO se debe realizar para mujeres menores de 30 años.
• Recomendaciones NO diseñadas para mujeres con VIH,
inmunocompromiso o exposición intrauterina al DES.
Guías de Consenso 2012:
Frecuencia del tamizaje
1. Saslow et al. ACS/ASCCP/ASCP. CA Cancer J Clin 2012; 62: 147-72 and AJCP 2012; 137: 516 – 542.
2. Moyer VA, et al. USPSTF. Ann Int Med 2012; 156: 880-91
3. ACOG Practice Bulletin #131, November 2012
4. NCCN Cervical Cancer Screening Guideline v. 2-2012. www.NCCN.org

45. Edad 30-65 años. Sólo con prueba de citología cada 3 años o
prueba combinada (citología y Prueba para los tipos VPH-AR) cada 5 años.
• Co-Test “preferido” y Citología “acceptable” por todos, excepto
USPSTF.
• Recomendaciones NO diseñadas para mujeres con VIH,
inmunocompromiso o exposición intrauterina al DES
Guías de Consenso 2012:
Frecuencia del tamizaje
1. Saslow et al. ACS/ASCCP/ASCP. CA Cancer J Clin 2012; 62: 147-72 and AJCP 2012; 137: 516 – 542.
2. Moyer VA, et al. USPSTF. Ann Int Med 2012; 156: 880-91
3. ACOG Practice Bulletin #131, November 2012
4. NCCN Cervical Cancer Screening Guideline v. 2-2012. www.NCCN.org

46. https://play.google.com/store/apps/details?id=org.asccp.mobile&hl=es_419
ASCCP Mobile

47. Prueba VPH aprobada por la FDA
• Prueba cobas® 4800 HPV
• FDA aprobó 2011 como prueba de triage.
• Aprobado por la FDA como prueba primaria de detección
4/2014 * -Roche
• Basado en PCR
• 14 tipos de VPH de HR
• Genotipificación para HPV 16 y 18 integrado en el ensayo
• Al mismo tiempo detecta los 12 genotipos restantes como un
grupo

48. Estudio ATHENA
- Tres años de seguimiento. Más del 50% CIN3 + encontrado . El doble de procedimientos de
colposcopia necesarios.
- Conclusión de los autores: el tamizaje primario del VPH "puede considerarse una alternativa" al
cribado tradicional
Edad/Tamizaje Sensibilidad Especificidad VPP VPN
≥ 25 – 29 años
VPH 76.1 93.5 12.9 99.7
Citología 47.8 97.1 17.0 99.3
Híbrido 61.7 94.6 12.6 99.5
≥ 30 años
VPH 72.3 94.9 12.1 99.7
Citología 48.0 97.7 16.7 99.5
Híbrido 69.3 94.7 11.4 99.7
Wright TC, et al, Primary cervical
cancer screening with human
papillomavirus: End of study results
from the ATHENA study using HPV
as the first-line. Gynecol Oncol (2014)
Detección NIC 3
30% entre 25 y 29 años
37% ≥ 30 años

49. Tamizaje Primario VPH Algoritmo - 2015
Colposcopia
Colposcopia
Citología
31 33 35 39
45 51 52 56
58 59 66 68
16 18
Cobas Prueba DNA
VPH AR
Otros VPH AR
Presentes
Seguimiento de
rutina
Seguimiento 12 meses
C
Inicio del tamizaje a los 25 años
Intervalo de 3 años
Huh WK, et al, Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim
clinical guidance, Gynecol Oncol (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.12.022

50. Inconvenientes del tamizaje basado en VPH
• En la detección primaria basada en el VPH existe dos veces mayor
probabilidad de pacientes examinados, que requieren de una colposcopia
• Menor Especificidad.
• Posibilidad de distorsionar los informes posteriores de citología refleja.
• Todavía no se ha demostrado una prueba de equivalencia de resultado y
costo-efectividad a largo plazo en comparación con las guías de consenso.
• Los intervalos de cribado óptimos y los protocolos de seguimiento aún no
se han determinado.

51. Tamizaje Primario VPH: ¿El Futuro?
• ¿Qué se necesita para una amplia aceptación?
• Cuando hay suficientes datos disponibles para justificar el uso de esta
prueba como reemplazo de otras metodologías de evaluación. p.ej.
comparaciones de resultados y costos.
• Cuando hay suficientes datos disponibles para validar este método en
más de una plataforma. p.ej. competencia para reducir costos.
• Cuando hay suficientes datos disponibles para desarrollar las mejores
pautas de triage y manejo para varios resultados.
• ¡Aún no estamos allí!

52. Conclusión
• El mayor beneficio en la reducción de la incidencia y la
mortalidad del cáncer de cuello uterino, se lograría al
aumentar las tasas de detección entre las mujeres que
no han sido evaluadas o que no han sido examinadas
regularmente. . .
• ACS, 2002

53. Recomendaciones: Advertencias
• Los médicos, pacientes, administradores, Comité de ética y los
tribunales nunca deben ver las recomendaciones como una
imposición.
• Los usuarios de las guías pueden concluir razonablemente que las
pautas podrían equivocarse en algunas pacientes.
• Se ha demostrado que el tamizaje en exceso, podría causar
perjuicio a los pacientes y aumentan los costos.